Введение

Генетика изучает процессы преемственности жизни на молекулярном, клеточном, организменном и популяционном уровнях.

Генетика человека изучает законы наследствен­ности и изменчивости у человека в норме и при патологиях, физические и психические врожденные признаки, а также некоторые аспекты поведения: соотношения «генотипического» и «средового» в формировании индивидуального фенотипического разнообразия психологических и психофизиологи­ческих характеристик.

Достижения современной генетики человека базируются на законах и закономерностях клас­сической генетики, которые имеют универсальное значение и в полной мере применимы к человеку. Успехи теоретической генетики находят практичес­кое применение в диагностике, профилактике и лечении ряда наследственных патологий, изучаются генетические основы человека и проблемы его со­хранности в будущих поколениях. Каждый современный человек должен быть знаком с законами наследственности как необходимым фактором ра­зумного планирования семьи, обеспечивающим здо­ровье будущего поколения, формирующим инди­видуальность личности и особенности ее поведе­ния в социуме.

При написании данного пособия авторы не претендовали на исчерпывающее изложение ма­териала по всем основным разделам генетики, а попытались представить материал по основам ге­нетики человека, отражающий современный уро­вень знания о роли наследственности и измен­чивости человека. Учебное пособие содержит сле­дующие разделы: о материальных основах наслед­ственности (гл. 2—5), законы формальной генетики (гл. 7—10), проблемы изменчивости (гл. 11—12), не­которые аспекты современных методов исследова­ния генетики человека, а также проблемы иммуногенетики, онкозаболеваний, медико-генетические аспекты и др.

Мы благодарим наших коллег доцентов ка­федры генетики РГУ, к.б.н. Н.И.Беличенко и к.б.н. И.И.Бессчетного, а также доцента кафедры об­щей биологии РГПУ, к.б.н. Й.А.Климову за труд, проделанный ими при ознакомлении с содержа­нием тех разделов, по которым они являются спе­циалистами, за полезные замечания и советы.

Глава 1 вводная

1.1. Общие положения

Генетика изучает наследственность и измен­чивость организмов в диалектическом единстве, т.к. наследственность консервативна по своей при­роде, а изменчивость порождает не только много­образие живой природы в целом, но и обеспечи­вает внутривидовое разнообразие. Генетика — фундаментальная наука, изучающая процессы преемственности жизни на молекулярном, клеточ­ном, организменном и популяционом уровнях.

Наследственность — способность организмов обеспечивать материальную (свойства и призна­ки) и функциональную преемственность, а также определенную схему индивидуального развития (онтогенеза).

Изменчивость — способность организма ут­рачивать имеющиеся признаки или приобретать новые.

Генотип — совокупность всех наследственных задатков (генов) организма.

Фенотип — совокупность внешних признаков организма на данном этапе онтогенеза, обуслов­ленных генотипом и формирующихся под влияни­ем внешней среды.

Весь генетический материал представлен мо­лекулами ДНК (дезоксирибонуклеиновой кисло­той), образующих с белками сложный комплекс — хроматин, хорошо видимые структуры которо­го — хромосомы наблюдаются в период деления клетки.

Каждый многоклеточный организм, размножа­ющийся половым путем, развивается из одной един­ственной клетки — зиготы, образованной в резуль­тате слияния яйцеклетки и сперматозоида. В зиго­те набор хромосом диплоидный (двойной — 2п), где каждая из пары гомологичных (одинаковых) хромосом привнесена гаметами, имеющими оди­нарный, или гаплоидный, набор (п) хромосом. Каждый вид организмов, в том числе и человек, имеет свой постоянный набор по количеству и мор­фологии хромосом — кариотип. Так, кариотип дро­зофилы 2п = 8; кошки 2п = 38; собаки 2п = 70; коровы 2п = 60; мыши 2п = 38; обезьяны 2п = 48; человека 2п = 46.

В кариотипе различают аутосомы — хромосо­мы, одинаковые у всех представителей данного вида независимо от пола, и пару половых хромо­сом: у женщин — XX, а у мужчин — XY.

Ген — локус (участок) молекулы ДНК, обеспе­чивающий синтез определенной белковой моле­кулы или полипептидной нити, детерминирующей определенный признак, свойство или функцию.

Разные состояния одного и того же гена — ал­лели. Аллели занимают идентичные участки (ло-кусы) в гомологичных хромосомах. При половом размножении каждый организм, развивающийся из зиготы, получает половину генов (признаков) от матери (через яйцеклетку), а другую половину от отца (через сперматозоид). Исключение составля­ют гены непарных половых хромосом у мужчин. В результате мейоза в зрелую зародышевую клетку всегда попадает только один аллель каждой пары, таким образом, каждый ребенок всегда получает только по одному аллелю из каждой пары алле­лей родителей. Они могут быть либо в одинаковом состоянии, и тогда мы такой организм называем гомозиготным относительно данной аллельной пары (АА или аа), либо в различном состоянии, и тогда организм называется гетерозиготным (Аа) (рис. 1.1). Признаки могут иметь контрастные про­явления, и тогда их называют альтернативными (например, мочка уха может быть сросшаяся или свободная и т.д.).

Рис. 1.1 Локализация пары аллелей в гомологичных хро­мосомах: 1 — гомозигота доминантная —АА; 2 — гомозиго­та рецессивная —аа; 3 — гетерозигота —Аа.

Аллели могут быть сильными — доминантные аллели, т.е. проявляются всегда, и слабыми, про­являются не всегда, — рецессивные. В связи с этим мы в дальнейшем будем говорить о генотипах осо­бей как о гомозиготах доминантных или ре­цессивных и гетерозиготах, когда в генотипе есть доминантный и рецессивный задатки. Так, аллель J*, обуславливающий синтез агглютиногена А, до­минантен над рецессивным аллельным геном J⁰, который распознается лишь в гомозиготном состо­янии; ген резус-положительности (Rh) доминантен

над геном резус-отрицательности (rh) и т.д. Часто ни один из двух различных аллельных генов не является ни доминантным, ни рецессивным, при этом выявляются фенотипические эффекты обоих генов одновременно. Это относится к аллельным генам групп крови J^A и J^B, генам вариантов аль­бумина, серповидно-клеточного гемоглобина и нор­мального гемоглобина (НЬ) и т.д. В этих случаях мы говорим о кодоминантном эффекте, т.к. оба ал-леля одновременно доминантны, т.е. проявляются фенотипически в гетерозиготном состоянии.

1.2. История исследований генетики человека

На рубеже 18—19 веков были сделаны первые попытки верно оценить наследование ряда патоло­гий у людей. Мопертюи в 1750 году описал, что полидактилия может передаваться по аутосомно-доминантному типу любым из родителей. При­чем сделанные выводы предвосхитили идеи Грегора Менделя. Адаме в «Трактате о предполагаемых наследственных свойствах болезней» (1814) сде­лал следующие заключения о наличии «семейных» (рецессивных) и «наследуемых» (доминантных) факторов у человека: отметил проявления семей­ных заболеваний у близких родственников и др., руководствуясь которыми можно было прогнозиро­вать проявление некоторых болезней у потомков.

В начале 19-го века были выявлены некоторые закономерности наследования гемофилии при ис­следовании ряда родословных, в которых встреча­лись лица, страдающие этой болезнью. Об опас­ности этой болезни при обряде обрезания у новорожденных указывалось еще в Талмуде: «Женщи­ны в таких семьях передают эту склонность от от­цов к своим детям, даже когда они замужем за мужчинами из других семей, не подверженных кро­вотечениям...» (Нассе, 1820).

В 1865 г. Ф.Гальтон предположил, что способ­ности человека зависят от наследственных факто ров. В 1889 г. он предложил изучать влияние ка­честв, которые могут улучшить здоровье человека. В дальнейшем его идеи способствовали развитию евгеники. Он разработал генеалогический и близ­нецовый методы (1876) исследований человека.

Описание наследования дальтонизма (сцеп­ленное с полом, рецессивное наследование) приве­дено офтальмологом Горнером (Швейцария, 1876).

О.Гертвиг в 1875 г. описал процесс оплодотво­рения. А.Вейсман указал, что носителями наслед­ственных свойств являются ядра клеток, лежащих в основе процессов роста и размножения клеток у человека. В 1882 г. В.Флеминг на животных провел детальное изучение митоза, выделив в нем 4 фазы, а в 1883 г. Э.Ван Бенеден показал, что в половых клетках число хромосом в два раза меньше, чем в соматических. При оплодотворении число хромо­сом увеличивается вдвое. Термин «хромосомы» был предложен В.Вальдеером в 1888 г. для обозначе­ния постоянных элементов ядра клетки.

Законы наследования моно-, ди- и полигенных признаков, установленные Г.Менделем в 1865 г., определили развитие генетики как науки на весь последующий период.

Официальной датой рождения генетики при­нято считать весну 1900 г., когда независимо друг от друга Г.де Фриз (Голландия), Корренс (Германия), Чермак (Австрия) переоткрыли законы Мен­деля, что дало толчок к развитию генетических исследований.

1901 — 1903 гг. Г.де Фризом была создана му­тационная теория, постулаты которой справедли­вы и сегодня: мутации возникают внезапно, устой­чивы, могут быть прямыми и обратными, возника­ют повторно, бывают полезными и вредными. Од­нако он считал, что мутации без участия естест­венного отбора могут приводить к возникновению нового вида.

Английский врач Гэррод в 1902 г. при анали­зе семейных данных по алкаптонурии впервые ис­пользовал подходы Г.Менделя и отметил, что эта болезнь обмена веществ наследственная и расщеп­ляется в потомстве как рецессивный признак. Гэр­род показал справедливость законов наследования Менделя для человека. В 1908 г. он сформулиро­вал известное положение «О врожденных дефек­тах обмена».

В 1903 г. американский антрополог Фараби при изучении родословной нескольких поколений впервые установил аутосомно-доминантный тип наследования брахидактилии (короткопалости). Основной целью исследования этого периода было выяснение того, какие болезни человека переда­ются по наследству согласно законам Менделя.

В начале века К.Ландштейнер (1900) описал систему групп крови AB0. В 1908 г. независимо друг от друга математик Харди (Кембридж) и врач Вайнберг (Штутгарт) показали, почему от поко­ления к поколению частота встречаемости доми­нантных генов не меняется. Они вывели закон от­носительной частоты встречаемости доминантных и рецессивных аллелей в свободно скрещиваю­щихся популяциях, который заложил основу популяционной генетики.

В 1924 г. Бернштейн установил, что группы крови АВО контролируются тремя аллелями од­ного гена. Концепция наследственного полимор­физма была сформулирована Фордом в 1940 г.

В 1910 г. Т.Морганом и его сотрудниками была показана роль хромосом в наследственности и ус­тановлены законы сцепленного наследования, ко­торые вместе с законами независимого наследо­вания Г.Менделя составляют фундамент класси­ческой генетики.

Работы А.С.Серебровского по антропогенетике (1922—1929) способствовали становлению ме­дико-генетического института, который был соз­дан в 20-х годах под руководством профессора С.Г.Левита.

В 1924 году Г.А.Левитский применил термин «кариотип» для обозначения ядерных особеннос­тей организма. Термин «идиограмма» (типичный для вида состав ядра) был предложен С.Г.Навашиным, но распространения не получил. Лишь после уточнения Левитским в 1931 г. идиограмма стала предполагать графическое изображение совокупности признаков хромосом (диаграммно-схематическое изображение).

Часть работ по генетике человека публикова­лась тогда в популярном журнале «Annals of Euge­nics». После окончания второй мировой войны он стал называться «The Jornual о/ Human Genetics». С тех пор развитие генетики человека шло в дру­гих направлениях:

О изучение наследования патологий;

изучение факторов возникновения и распро­странения таких болезней, как диабет, злокачес­твенные опухоли, шизофрения.

На основании родословных (А.С.Пушкина, С.Рахманинова, Л.Н.Толстого, А.М.Горького, П.И.Чайковского) изучали наследование одарен­ности известные генетики Н.К.Кольцов и Ю.А.Фи-липченко. Филипченко опубликовал цикл работ по наследственности человека и евгенике. В 1921 г. Ю.А.Филипченко организовал бюро по евгенике при Российской Академии наук, впоследствии реорга­низованное в лабораторию генетики, ставшую в 1933 г. институтом генетики, который возглавил Н.И.Вавилов.

Клинико-генеалогический метод получил даль­нейшее развитие в работах С.Н.Давиденкова, ко­торый анализировал различные клинические фор­мы (полиморфизм) и особенности течения болез­ней нервной системы.

В 1925 г. выходит в свет книга «Наследствен­ные болезни нервной системы», положившая на­чало почти тридцатилетней тематике исследова­ний известного клинициста-генетика С.Н.Давиден­кова. По существу, он первый отчетливо сформу­лировал принцип генетической гетерогенности на­следственных болезней. «Единая» миопатия рас­палась на семь форм. Давиденков высказал идею о необходимости создания каталогов генов для классификации наследственных патологий.

В конце 20-х начале 30-х годов в нашей стране начался кризис генетики, которая была объявлена «лженаукой». Отечественные ученые-генетики не смогли продолжать в течение многих лет научные исследования практически по всем направлениям генетики и в смежных с ней биологических дисциплинах. Трагические последствия августовской сес­сии ВАСХНИЛ 1948 г. нанесли огромный вред те­оретическим и практическим достижениям генети­ки в нашей стране, утвердив антинаучные идеи Т.Д.Лысенко. Был нанесен непоправимый вред под­готовке биологов и медиков. Лишь только с 50-х годов в нашей стране началось восстановление ге­нетических направлений исследования.

1941 год — обнаружена несовместимость кро­ви по резус-фактору у матери и плода. В этот пе­риод была заложена основа биохимической гене­тики Бидлом и Тейтемом.

Молекулярная биология как самостоятельная наука сформировалась к 1953 году, когда трое ученых Френсис Крик, Джеймс Уотсон и Морис Уилкинс описали модель строения ДНК.

Эллисон (1954) получил доказательство о роли инфекционных болезней в формировании генофон­да человека, установив связь между малярией и частотой гена серповидноклеточности среди насе­ления Западной Африки. -

До 1956 года считалось, что диплоидный на­бор человека имеет 48 хромосом, но Тио и Леван установили, что в клетках человека содержится 46 хромосом.

В.М.Ингрэм в 1957 году показал, что отличия между нормальным гемоглобином и серповиднок-леточным у человека определяется только заме­ной глутамина на валин в шестом положении — цепи гемоглобина человека.

В 1959 году Л ежен установил причину возник­новения синдрома Дауна, связанного с трисомией по 21 хромосоме. Джекобе и Стронг, а также Форд с сотрудниками обнаружили моносомию и трисомию по Х-хромосоме (ХО и XXY) при синдроме Тернера и Клайнфельтера, соответственно. В том же году была установлена роль Y-хромосомы в определении пола у человека.

В 1960 году Мурхед с сотрудниками разрабо­тал метод культивирования лимфоцитов перифе­рической крови с целью получения метафазных хро­мосом человека. Патау и Эдварде описали две аутосомные трисомии, позже идентифицированные, как 13 и 18. Ноуэлл и Хангерфорд показали роль хромосомных мутаций при развитии злокачествен­ного заболевания у человека. Они описали «фила­дельфийскую хромосому» при злокачественном миелолейкозе. Методы дифференциального окраши­вания хромосом, позволившие идентифицировать все хромосомы человека, были разработаны к 1970 году.

В 1961 году была высказана гипотеза Лайон об инактивации одной из Х-хромосом в кариотипе женщин.

Обширные исследования в области изучения полиморфизма наследственных болезней человека выполнены Мак-Кьюсиком. Им был составлен под­робный каталог генов в 1966 году, который впос­ледствии неоднократно переиздавался с дополне­ниями.

А.Баев (1967) расшифровал последователь­ность нуклеидов т-РНК (t-RNA). Л.Зилбером (1968) была предложена вирусно-генетическая те­ория возникновения рака.

1972 год — формируется новое направление в молекулярной биологии — генетическая инжене­рия. В этом году в лаборатории Берга (США) была получена рекомбинантная ДНК. На базе иссле­дований этого направления возникла «индустрия ДНК». С помощью генной инженерии сконструированы искусственные гены инсулина, соматотропина, интерферона.

В середине 70-х годов были открыты транспозоны советским ученым Г.Георгиевым с помощью методов молекулярной генетики, гипотеза о сущест­вовании которых была ранее предложена Б.Мак-клинток.

Важнейшим достижением последнего време­ни является определение числа генов у человека и составление генетических карт хромосом, а также выяснение причин мутирования генов.

1.3. Дополнение: лауреаты Нобелевской премии в области генетики

Завещание Альфреда Нобеля

Я, нижеподписавшийся, Альфред Бернхард Нобель, обдумав и решив, настоящим объявляю мое завещание по поводу имущества, нажитого мною к моменту смерти.

Все остающееся после меня реализуемое иму­щество необходимо распределить следующим об­разом: капитал мои душеприказчики должны пе­ревести в ценные бумаги, создав фонд, проценты с которого будут выдаваться в виде премии тем, кто в течение предшествующего года принес наи­большую пользу человечеству. Указанные процен­ты следует разделить на пять равных частей, которые предназначаются: первая часть тому, кто сделал наиболее важное открытие или изо­бретение в области физики, вторая —■ тому, кто совершил крупное открытие или усовершенствование в области химии, третья — тому, кто добился выдающихся успехов в области фи­зиологии и медицины, четвертая — создавшему наиболее значительное литературное произведе­ние, отражающее человеческие идеалы, пятое — тому, кто внесет весомый вклад в сплочение на­родов, уничтожение рабства, снижение численнос­ти существующих армий и содействие мирной договоренности. Премии в области физики и хи­мии должны присуждаться Шведской королевс­кой академией наук, по физиологии и медицине — Королевским Кароллинским институтом в Сток­гольме, по литературе — Шведской академией в Стокгольме, премия мира — комитетом из пяти человек, избираемым Норвежским стортингом. Мое особое желание заключается в том, чтобы премию получали наиболее достойные, независи­мо от того, скандинавы, они или нет.

Сие завещание является последним и оконча­тельным, оно имеет законную силу и отменяет все мои предыдущие завещания, если таковые обнаружатся после моей смерти.

Наконец, последнее мое обязательное требо­вание состоит в том, чтобы после моей кончины компетентный врач однозначно установил факт смерти, и лишь после этого мое тело следует предать сожжению.

Париж, 27 ноября 1895 г. Альфред Бернхард Нобель.

Нобелевские премии были присуждены следу­ющим исследователям за выдающиеся достижения и открытия фундаментальных законов генетики:

Основы генетики человека

1933 г. — Томасу Ханту Моргану за открытие функций хромосом как носителей наследственности.

1946 г. — Герману Дж. Меллеру за открытие возникновения мутаций под воздействием рентге­новских лучей.

1957 г. — Александеру Тодду за работы по нуклеотидам и нуклеотидным коферментам.

1958 г. — Джорджу Бидлу и Эдуарду Тейтему за открытие способности генов регулировать определенные химические процессы, и другую пол­овину — Джошуа Ледербергу за открытия, каса­ющиеся генетической рекомбинации у бактерий и структуры их генетического аппарата.

1959 г. — Северо Очоа и Артуру Корнбергу за исследование механизма биологического син­теза рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислот.

1962 г. — Фрэнсису Крику, Джеймсу Уотсону и Морису Уилкинсу за установление молекуляр­ной структуры нуклеиновых кислот и ее роли в передаче информации в живой, материи.

1965 г. — Андре Мишелю Львову, Франсуа Жакобу и Жаку Люсьену Мано за открытие гене­тической регуляции синтеза ферментов и вирусов.

1968 г. — Роберту Холли, Хару Гобинду Кора­не и Маршаллу Ниренбергу за расшифровку ге­нетического кода и его функции в синтезе белков.

1969 г. — Максу Дельбрюку, Альфреду Хер-ши и Сальвадору Лурие за открытие цикла репро­дукции вирусов и развитие генетики бактерий и вирусов.

1975 г. — Ренато Дульбекко за исследование механизма действия онкогенных вирусов, Хоуар-ду Мартину Гемину и Дейвиду Балтимору за от­крытие обратной транскриптазы.

1978 г. — Даниэлю Натансу, Гамильтону Смиту и Вернеру Арберу за открытие ферментов рес­трикции и работу по использованию этих фермен­тов в молекулярной генетике.

1980 г. — Баруху Бенацеррафу, Жану Доссе и Джорджу Снеллу за их открытие генетически детерминированных структур поверхностей клеток, регулирующих иммунологические реакции.

1980 г. — Полу Бергу за фундаментальные исследования в области биохимии нуклеиновых кис­лот, в частности рекомбинантной ДНК, и вторую половину — Уолтеру Гилберту и Фредэрику Сенгеру за признание успехов, достигнутых в области генной инженерии и молекулярной генетики.

1983 г. — Барбаре Макклинток за открытие подвижных элементов генома.

1985 г. — Майклу Стюарту Брауну и Джозе­фу Леонарду Голдстейну за раскрытие механиз­ма регуляции холестеринового обмена.

1989 г. — Дж. Майклу Бишопу и Гарольду Э.Вармусу за открытие природы онкогенов.

1989 г. — Сиднею Альтману и Томасу Чеку за открытие каталитической функции РНК и приме­нение этой функции в биотехнологии.