89. Гипер- и гипопродукция гормонов (разобрать на примерах гормонов щитовидной железы, надпочечников). Модуль VIII. Биохимия крови и мочи
90. Общий белок и белковый спектр плазмы крови. Альбумины и глобулины их функции, гипо - и гиперпротеинемия, диспротеинемии, парапротеинемии.
Общий белок — это органический полимер, состоящий из аминокислот. Различные белки участвуют во всех биохимических реакциях нашего организма в качестве катализаторов, транспортируют различные вещества и лекарственные препараты, участвуют в иммунной защите и т.д.
Суммарная концентрация белков, находящихся в сыворотке крови, определяется понятием «общий белок».
Общий белок — важнейший компонент белкового обмена в организме. Под понятием «общий белок» понимают суммарную концентрацию альбумина и глобулинов, находящихся в сыворотке крови. В организме общий белок выполняет следующие функции: участвует в свертывании крови, поддерживает постоянство рН крови, осуществляет транспортную функцию (перенос жиров, билирубина, стероидных гормонов в ткани и органы), участвует в иммунных реакциях и многие другие функции.
Определение белка в сыворотке крови используется для диагностики заболеваний печени, почек, онкологических заболеваний, при нарушении питания и обширных ожогах.
Белковый спектр — характеристика белкового состава плазмы крови и количественного соотношения отдельных белковых фракций; определение Б. с. помогает диагностировать отдельные виды гипо- и гиперпротеинемий, а также заболевания, не сопровождающиеся изменением общего содержания белка в плазме крови.
За своей структурой белки крови неоднородны и делятся на ряд фракций, количество которых зависит от способа разделения. Так, методом электрофореза, в плазме крови выделяют 5 фракций белков: альбумины и глобулины — альфа-1, альфа-2, бета и гамма. Зависимо от метода разделения их количество может достигать десятков, но в медицинской практике наибольшее значение имеют именно 5 белковых фракций.
Количество общего белка в крови составляет 60-85 г/л, из них альбуминов 40-50 г/л, а на глобулины припадает 20-35 г/л.
Альбумины, альфа- и частично бета-глобулины образуются в печени, а гамма и частично бета-глобулины в лимфоидной системе. Глобулины сыворотки крови содержат углеводные и липидные компоненты. Они выполняют очень разнообразные функции. Некоторые из них транспортируют минеральные вещества (медь, железо), гормоны, жирные кислоты, витамины, другие являются антипротеазами, принимают участие в остановке кровотечения, осуществляют иммунную защиту.
Для клиники важное значение имеет соотношение содержания альбуминов к глобулинам, которое называется белковым или альбуминглобулиновым коэффициентом. В норме он равен 1,5-2,0. Уменьшение его может происходить или за счет уменьшения содержания альбуминов, или при увеличении глобулинов. Первое наступает при потере белка почками (гломерулонефрит, пиелонефрит, почечная недостаточность). Второе — при выработке антител в ответ на инфекцию (корь, вирусный гепатит, краснуха, паротит).
Увеличение общего содержания белков плазмы (выше 85 г/л) называют гиперпротеинемией, уменьшение (ниже 65 г/л) — гипопротеинемией, а изменения альбумин-глобулинового коэффициента и соотношения между отдельными белковыми фракциями — диспротеинемией.
Гиперпротеинемия возникает при потере организмом воды (неукротимая рвота, диарея, обширные ожоги) и вследствие диспротеинемии за счет резкого увеличения продукции парапротеинов — патологических белков из класса γ-глобулинов (см. Парапротеинемические гемобластозы). Содержание белка в плазме может достигать 100 г/л и более.
Гипопротеинемия чаще всего обусловлена уменьшением количества альбуминов. Различают наследственную (врожденную), или первичную, и приобретенные, или вторичные, гипопротеинемии. Врожденная гипопротеинемия наблюдается в основном в варианте анальбуминемии, характеризующейся резким снижением или отсутствием альбуминов в крови. Вторичные гипопротеинемии возникают вследствие повышенных потерь белка при высокой протеинурии (см. Нефротический синдром), энтеропатии (например, при кишечной лимфангиэктазии, опухолях тонкой кишки, болезни Уиппла), ожогах, массивном асците; в результате дефицита белка в рационе питания (например, при алиментарной дистрофии), а также в связи с повышенным распадом белков, нарушением их синтеза или усвоения (при интоксикации, лихорадке, гепатите, циррозе печени, панкреатите, поражении желудочно-кишечного тракта с синдромом нарушенного всасывания). Значительное снижение альбуминов в плазме крови сопровождается и снижением онкотического давления плазмы, что способствует развитию отеков (Отёки).
Диспротеинемии также подразделяют на наследственные и приобретенные. Наследственные диспротеинемии обычно связаны с первичной гипоальбуминемией (или анальбуминемией) или обусловлены селективным снижением отдельных фракций глобулина. Возможны наследственная агаммаглобулинемия (проявляется нарушениями иммунитета), недостаточность α1-антитрипсина (может проявляться патологией органов дыхания, в т.ч. развитием эмфиземы легких (Эмфизема лёгких)), α1-липопротеида, гаптоглобина, а также церуллоплазмина, связывающего более 90% меди в плазме (см. Гепатоцеребральная дистрофия). Приобретенные диспротеинемии возникают вследствие различных заболеваний. Повышенное содержание в крови α2-глобулина характерно для острых и обострения хронических воспалительных процессов. Гипербетаглобулинемия отмечается при заболеваниях печени, застойной желтухе, β-миеломе. Гипогаммаглобулинемия характерна для иммунодефицитных состояний, которые могут проявляться и недостаточностью только одного из типов иммуноглобулинов. Гипергаммаглобулинемия (гаммалатия) возникает при аутоиммунных процессах, хронических инфекционных и паразитарных заболеваниях, болезнях печени, крови. Одновременно может увеличиваться концентрация сывороточных иммуноглобулинов всех классов (поликлональные гипергаммаглобулинемии), но может преобладать повышенное содержание какого-либо одного класса. Например, при ревматоидном артрите преобладает фракция IgM (ревматоидный фактор), при остром гепатите — фракция IgG. Моноклональные гаммапатии характеризуются увеличением в крови концентрации какого-либо одного класса, отдельных тяжелых или легких цепей одного из классов иммуноглобулинов (плазмоцитома, злокачественная лимфома, хронический лимфолейкоз).
Парапротеинемия - появление в крови структурно аномальных и функционально неполноценных белковых тел из группы иммуноглобулинов при миеломной и некоторых других болезнях.
91.Общие закономерности действия каскадных протеолитических систем крови, их взаимосвязь в осуществлении защитных функций: свертывающая система, протеиназы и антипротеиназы (альфа -1 антитрипсин, антиплазмин, альфа-2-макроглобулин)
Плазма крови содержит несколько протеолитических систем. В составе этих систем - протеиназы, участвующие в защитных и регуляторных реакциях организма. В отличие от тканевых, плазменные протеиназы пространственно не разделены. Поэтому они могут свободно взаимодействовать между собой.
Активация плазменных протеиназ относится к группе процессов, объединенных под общим названием "гетерогенный катализ", и протекает эффективно при связывании с чужеродными поверхностями.
К основным протеолитическим системам крови относятся, кининовая и ренин-ангиотензиновая.
Система свертывания крови и фибринолиза.
Система комплемента, как одна из составных частей иммунной защиты организма.
Кининовая система.
Ренин-ангиотензиновая система.
Эти системы обеспечивают различные функции, но в работе их соблюдются общие принципы.
Это - многокомпонентные мультиферментные системы, в которых продукт предыдущей реакции служит ферментом для следующей реакции.
Большинство компонентов этих систем является протеолитическими ферментами. Они в виде проферментов циркулируют в крови и активируются только в определенных условиях.
Эти системы обладают свойством усиливать первично слабый сигнал. Они работают по принципу каскадности, т. е. их работа приводит к быстрому нарастающему увеличению количества активных форм ферментов.
Системы саморегулируются по принципу положительной и отрицательной обратной связи.
Схематически теория Шмидта–Моравица может быть представлена в следующем виде:
Протромбин переходит в активный фермент тромбин под влиянием тромбокиназы, содержащейся в тромбоцитах и освобождающейся из них при разрушении кровяных пластинок, и ионов кальция (I фаза). Затем под влиянием образовавшегося тромбина фибриноген превращается в фибрин (II фаза). Сравнительно простая по своей сути теория Шмидта–Моравица в дальнейшем необычайно усложнилась, обросла новыми сведениями, «превратив» свертывание крови в сложнейший ферментативный процесс.
для протеиназ плазмы крови циркуляция их в форме проферментов позволяет поддерживать постоянную готовность к быстрому активированию, приводящему к «включению» соответствующей функции (например, функции свертывания крови).
В последние десятилетия выявлены белки, способные подавлять действие протео- литических ферментов в организме. Их назвали эндогенными ингибиторами протеиназ (менее удачное обозначение - антипротеиназы). Особенно много таких защитников вне клеток, - прежде всего, в крови. Каждый из них может блокировать разные протеиназы, но, как правило, в рамках лишь одной из 4 главных групп этих ферментов. Поэтому различают эндогенные ингибиторы сериновых, тиоловых, аспар- татных протеиназ и металлопротеиназ. Для плазмы крови типичны ингибиторы сериновых протеиназ (серпины), на долю которых приходится ~ 2% от общего содержания белков в ней. Примерно 70% их совокупного антипротеолити- ческого потенциала принадлежит щ-антитрип- скну (о^-АТ), который наибольшее предпочтение отдает эластазе (из-за чего предлагалось называть его антиэластазой или агпротеиназным ингибитором; изначальное обозначение, тем не менее, устояло). К числу других относятся антитромбин III и а2-антиплазмин, играющие важную роль в регуляции свертывания крови и фибринолиза. Угнетающий эффект серпинов обусловлен их свойствами «плохого субстрата»: протеиназа успешно расщепляет подходящую пептидную связь в таком ингибиторе, но не может освободиться от ацильного продукта реакции, который остается ковалентно фиксированным на активном центре и блокирует его.
ингибитор - а2~макроглобулин (а2-МГ). Этот гетеротетрамерный гликопротеин плазмы (~ 700 кДа) способен инактивировать очень многие протеиназы, причем, всех 4 групп. Такая всеядность обеспечивается строением особой зоны (39 АО), которую назвали «приманочной» из-за наличия в ней набора пептидных связей, отвечающего «вкусам» самых разных эндопептидаз. Расщепление любой из них влечет за собой конформационную перестройку этого ингибитора, благодаря которой атакующая протеиназа «проваливается» в особую нишу («ловушку») на поверхности а2-МГ. В ней фермент фиксируется еще и ковалентно, ибо поблизости есть так называемая тиоп-эфирная петля. Она представляет собой последовательность ...-цис-гли-глу-глн-..., в которой за счет радикалов цистеина и глутамина возникла тио- эфирная связь —S-C(O)-. Эта «напряженная» связь очень нестабильна, а потому легко гидролизуется. Но чаще она расщепляется с освобождением группы —SH и вовлечением карбонильной группы в более устойчивое соединение с гидроксильной или аминогруппой како- го-либо вещества. Протеиназа, захваченная а2- макроглобулином, обычно и оказывается таким веществом. Каталитический центр фермента остается при этом свободным, но способен гидролизовать лишь небольшие пептиды, т.к. крупным белковым молекулам доступ к нему затруднен краями «ловушки».
Попадание протеиназы в «ловушку» вызывает дальнейшие конформационные подвижки в молекуле а2-МГ. В результате открывается замаскированный ранее участок, способный взаимодействовать со специфическим рецептором на поверхности макрофагов и некоторых других клеток. В итоге весь комплекс ингибитора с протеиназой поглощается клеткой, где и подвергается тотальному протеолизу до аминокислот. Следовательно, а2-МГ является не просто универсальным ингибитором протеолитичееких ферментов, но уникален еще и тем, что выполняет роль своеобразного «чистильщика» крови от всяких протеиназ, — как собственного организма, так и попавших извне. На интенсивность этой функции указывает кратковременность его существования: То,5 составляет от 3 до 7 мин.