Модуль iх. Биохимии отдельных органов и тканей: соединительной, мышечной, нервной
104. Основные структурные компоненты межклеточного матрикса: коллагеновые белки , их типы, строение, синтез (роль аскорбиновой кислоты). Нарушения синтеза коллагеновых белков у человека. Катаболизм белков межклеточного матрикса. Металлопротеиназы.
Характерным компонентом структуры соединительной ткани являются коллагеновые волокна. Они построены в основном из своеобразного белкаи – коллагена. Коллаген составляет 25–33% от общего количества белка организма взрослого человека, или 6% от массы тела. Коллагеновые волокна состоят из фибрилл - вытянутых в длину белковых молекул, названных тропоколлагеном. Тропоколлаген – основная структурная единица коллагена (рис. 21.2). Необходимо четко разграничивать понятия «коллагеновые волокна» и «коллаген». Первое понятие по существу является морфологическим и не может быть сведено к биохимическим представлениям о коллагене как о белке. Коллагеновое волокно представляет собой гетерогенное образование и содержит, кроме белка коллагена, другие химические компоненты. Молекула тропоколла-гена – это белок коллаген. Одной из отличительных черт данного белка является то, что 1/3 всех его аминокислотных остатков составляет глицин, 1/3 – пролин и 4-гидроксипролин, около 1% – гидроксилизин; некоторые молекулярные формы коллагена содержат также 3-гидроксипролин, хотя и в весьма ограниченном количестве:
Коллеген синтезируется клетками из свободных аминокислотных остатков. Аминокислотные остатки, специфичные для молекулы коллагена, гидроксипролин и гидроксилизин не образуются из соответствующих свободных аминокислот. Эти аминокислотные остатки появляются после включения пролина и лизина в полипептидную цепь с участием ферментов пролилгидроксилазы или лизилгидроксилазы и кофактора – аскорбиновой кислоты.
Синтез коллагена.
1 этап. На рибосомах. Синтез препроколлагена
2 этап. С помощью сигнального пептида «пре» транспорт молекулы в канальцы.
эндоплазматической сети. Здесь отщепляется «пре» - образуется проколлвген.
3 этап. Аминокислотные остатки лизина и пропина в составе молекулы коллагена
Подвергаются окислению под действием ферментов пролингидроксилазы и
лизилгидроксилазы (эти окислительные ферменты относятся к подклассу
монооксигеназ). При недостатке витамина С – наблюдается цинга – заболевание
вызванное синтезом дефектного коллагена с пониженной механической
прочностью, что вызывает, в частности, разрыхрение сосудистой стенки и др.
неблагоприятные явления.
4 этап. Посттрансляционная модификация – гликозилирование проколлагена под
действием фермента гликозилтрансферазы. Этот фермент переносит глюкозу или
галактозу на гидроксильные группы оксилизина.
5 этап. Идет формировние тройной спирали – тропоколлагена (растворимый коллаген). В
составе последовательности АК цистеин, который образует дисульфидные связи
между цепями. Процесс спирализации
6 этап. Секретируется тропоколлаген во внекл. среду, где амино- и карбоксипротеиназы
отщепляют (про) – последоват.
7 этап. Ковалентное «сшивание» молекулы тропоколлагена по принципу «конец-в-конец»
с образованием нерастворимого коллагена. Фермент лизилоксидаза. Окисление и
дезаминирование радикала лизина с образованием альдегидной группы м/у
радикалми лизина – альдегидная связь. После многократного «сшивания»
фибрилл коллаген становится прочным, нерастежимым волокном
8 этап. Ассоциация молекул нерастворимого коллагена по принципу «бок-в-бок».
Ассоциация фибрилл происходит таким образом, что каждая последующая
цепочка сдвинута по ¼ своей длинны относительно предыдущей цепи.
105. Протеогликаны. Особенности строения и функций. Протеогликаны большие и малые, богатые лейцином, ассоциированные с клетками. Распад протеогликанов.
Протеогликаны — гликопротеины с высокой степенью гликозилирования, углеводные остатки которых представляют собой длинные неразветвленные полисахаридные цепи — гликозаминогликаны, образованные чередующимися остатками гексозамина и уроновой кислоты (глюкуроновой, идуроновой или галактуроновой) либо галактозы. Гликозаминогликановые цепи гликопротеинов зачастую сульфированы.
Протеогликаны являются одним из основных компонентов внеклеточного матрикса соединительной ткани.
Протеогликаны состоят из сердцевинных белков (лат. core protein) с молекулярной массой от 10 до 600 кДа, с которыми ковалентно связаны несколько гликозаминогликановых цепей (до 80 гликозидных звеньев массой до 50 — 60 кДа); число связанных с белком полисахаридных цепей варьирует от одной (декорин фибробластов) до ста и выше (аггрекан хрящевой ткани). Такое строение обуславливает высокую молекулярную массу протеогликанов (у аггрекана до 5 МДа), при этом на белковую часть приходится ~5-10 % и на углеводную ~90-95 % массы.
Сердцевинные белки протеогликанов, как и другие белки, синтезируются рибосомами шероховатого эндоплазматического ретикулума и транспортируются в аппарат Гольджи, где происходит их гликозилирование. На первой стадии происходит «наращивание» на сериновом остатке сердцевинного белка «связующего тетрасахарида» (англ. proteoglycan linkage tetrasaccharide) «ксилоза-галактоза-галактоза-глюкуроновая кислота»(ß1-4Xyl ß1-3Gal ß1-3Gal GlcA), после чего соответствующими гликозилтрансферазами осуществяется наращивание специфичной для данного протеогликана гликозиламиногликановой цепи.
Протеогликаны - высокомолекулярные соединения, состоящие из белка (5-10%) и гликозаминогликанов (90-95%). Они образуют основное вещество межклеточного матрикса соединительной ткани и могут составлять до 30% сухой массы ткани.
Белки в протеогликанах представлены одной полипептидной цепью разной молекулярной массы. Полисахаридные компоненты у разных протеогликанов разные. Протеогликаны отличаются от большой группы белков, которые называют гликопротеинами. Эти белки тоже содержат олигосахаридные цепи разной длины, ковалентно
Рис. 15-13. Разрушение лёгочных альвеол эластазой нейтрофилов.
703
присоединённые к полипептидной основе. Углеводный компонент гликопротеинов гораздо меньше по массе, чем у протеогликанов, и составляет не более 40% от общей массы. Гликопротеины выполняют в организме человека разные функции и присутствуют во всех классах белков - ферментах, гормонах, транспортных, структурных белках и др. Представители гликопротеинов - коллаген и эластин, иммуноглобулины, ангиотензиноген, трансферрин, церулоплазмин, внутренний фактор Касла, тиреотропный гормон.
Гликозаминогликаны и протеогликаны, являясь обязательными компонентами межклеточного матрикса, играют важную роль в межклеточных взаимодействиях, формировании и поддержании формы клеток и органов, образовании каркаса при формировании тканей.
Благодаря особенностям своей структуры и физико-химическим свойствам, протеогликаны и гликозаминогликаны могут выполнять в организме человека следующие функции:
они являются структурными компонентами межклеточного матрикса;
протеогликаны и гликозаминогликаны специфически взаимодействуют с коллагеном, эластином, фибронектином, ламинином и другими белками межклеточного матрикса;
все протеогликаны и гликозаминогликаны, являясь полианионами, могут присоединять, кроме воды, большие количества катионов (Na+, K+, Са2+) и таким образом участвовать в формировании тургора различных тканей;
протеогликаны и гликозаминогликаны играют роль молекулярного сита в межклеточном матриксе, они препятствуют распространению патогенных микроорганизмов;
гиалуроновая кислота и протеогликаны выполняют рессорную функцию в суставных хрящах;
гепарансульфатсодержащие протеогликаны способствуют созданию фильтрационного барьера в почках;
кератансульфаты и дерматансульфаты обеспечивают прозрачность роговицы;
гепарин - антикоагулянт;
гепарансульфаты - компоненты плазматических мембран клеток, где они могут функционировать как рецепторы и участвовать в клеточной адгезии и межклеточных взаимодействиях. Они также выступают компонентами синаптических и других пузырьков.
106. Неколлагеновые белки межклеточного матрикса Эластин, синтез и распад. Изменение в структуре эластина при патологических процессах.
Учебник «биохимия» Николаев страницы 439-440
Эластин — основной белок эластичных волокон, которые в больших количествах содержатся в межклеточном веществе таких тканей, как кожа, стенки кровеносных сосудов, связки, лёгкие. Эти ткани обладают очень важными свойствами: они могут растягиваться в несколько раз по сравнению с исходной длиной, сохраняя при этом высокую прочность на разрыв, и возвращаться в первичное состояние после снятия нагрузки. Резиноподобные свойства названных тканей обеспечиваются особенностями состава и строения эластина — гликопротеина.
В межклеточном пространcтве молекулы эластина образуют волокна и слои, в которых отдельные пептидные цепи связаны множеством жестких поперечных сшивок в разветвленную сеть. Структуры, образующиеся при этом, называются десмозинами (десмозин или изодесмозин). Кроме десмозинов, в образовании поперечных сшивок может участвовать лизиннорлейцин.
Наличие ковалентных сшивок между пептидными цепочками с неупорядоченной, случайной конформацией позволяет всей сети волокон эластина растягиваться и сжиматься в разных направлениях, придавая соответствующим тканям свойство эластичности.
Следует отметить, что эластин синтезируется как растворимый мономер, который называется «тропоэластин». После образования поперечных сшивок эластин приобретает свою конечную внеклеточную форму, которая характеризуется нерастворимостью, высокой стабильностью и очень низкой скоростью обмена.
При снижении образования десмозинов (или их отсутствии) поперечные сшивки образуются в недостаточном количестве или не образуются вообще. Вследствие этого у эластичных тканей снижается предел прочности на разрыв и появляются такие нарушения, как истонченность, вялость, растяжимость, т.е утрачиваются их резиноподобные свойства. Клинически такие нарушения могут проявляться кардиоваскулярными изменениями (аневризмы и разрывы аорты, дефекты клапанов сердца), частыми пневмониями и эмфиземой легких.
Причины нарушения структуры эластина
Снижение активности лизилоксидазы, вызванное дефицитом меди или пиродоксина.
Дефицит лизилоксидазы при наследственных заболевания.
синдром Менкеса — нарушение всасывания меди.
Катаболизм эластина происходит при участии эластазы нейтрофилов. Это очень активная протеаза, которая выделяется во внеклеточное пространство нейтрофилами и разрушает элатин и другие структурные белки. Особое значение это имеет в легких. Поскольку легочная ткань не регенерирует, разрушение эластина в альвеолярных стенках ведет к потере эластичных свойств, разрушению альвеол и развитию эмфиземы легких (растяжение легких воздухом или образовавшимся в тканях газом).
107. Гликозаминогликаны, типы, строение, функции, роль в организации межклеточного матрикса. Распад гликозаминогликанов. Мукополисахаридозы.
Учебник «биохимия» березов страницы 521 – 526
Мукополисахаридозы. Катаболизм глкозамингликанов (мукополисахаридов) происходит в основном в лизосомах при участии набора специфических гликозидаз, каждая из которых гидролизует определенные гликозидные связи. Мукополисахаридозы – это форма гликозидов, связанная с наследственным дефектом какого-либо из ферментов. Это тяжелые заболевания, проявляющиеся резким нарушением развития ребенка и уменьшением продолжительности жизни.
|
Название болезни |
Продукт накопления |
Дефектный фермент |
|
Болезнь Гурлер |
Дерматансульфат, гепарансульфат |
α-L-идуронидаза |
|
Болезнь Слая |
хондроитинсульфаты |
β-глюкуронидаза |
|
Болезнь Гюнтера |
дерматансульфат |
идуронатсульфатаза |
108. Белки миофибрилл, молекулярная структура: миозин, актин, тропомиозин, тропонин. Биохимические механизмы мышечного сокращения и расслабления.
Миозин — фибриллярный белок, один из главных компонентов сократительных волокон мышц — миофибрилл. Составляет 40—60 % общего количества мышечных белков. При соединении миозина с другим белком миофибрилл (актином) образуется актомиозин — основной структурный элемент сократительной системы мышц. Другое важное свойство миозина — способность расщеплять аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ) (В. А. Энгельгардт и М. Н. Любимова, 1939). Благодаря АТФ-азной активности миозина, химическая энергия макроэргических связей АТФ превращается в механическую энергию мышечного сокращения. Молекулярная масса миозина около 500 000. При действии протеолитических ферментов миозин распадается на фрагменты — тяжёлый меромиозин и лёгкий меромиозин (молекулярная масса около 350 000 и около 150 000). С помощью меченного тяжёлого меромиозиона при цитологических исследованиях выявляется местоположение актиновых микрофиламентов в клетке.
Миозины — семейство белков, являющихся моторами цитоскелета системы микрофиламентов. Миозины состоят из тяжёлых цепей (H) и лёгких (L) в разном количестве в зависимости от типа миозина. H-цепь имеет 2 участка — «головку» и «хвостик». Головка тяжёлой цепи миозина имеет сайт связывания с актином и сайт связывания АТФ. По количеству «головок» миозины делятся на «традиционные» (convention myosin) — 2 головки, и нетрадиционные (unconvention myosin) — одна «головка». Традиционные миозины могут связываться между собой в протофибриллы, а нетрадиционные — не могут.
На электронных микрофотографиях молекулы миозина имеют вид палочек (1600´25) с двумя глобулярными образованиями на одном из концов. Полагают, что 2 полипептидные цепи, образующие миозина, скручены в спираль. Белки, аналогичные миозину, обнаружены в жгутиках, ресничках и других двигательных структурах у многих простейших и бактерий, сперматозоидов животных и некоторых растений.
Актин — белок, полимеризованная форма которого образует микрофиламенты — один из основных компонентов цитоскелета эукариотических клеток. Вместе с белком миозином образует основные сократительные элементы мышц — актомиозиновые комплексы саркомеров.
G-актин. Показаны связанные с ним молекула АДФ и двухвалентный катион
F-актин; модель актинового микрофиламента, показаны 13 субъединиц
Водорастворимый глобулярный белок (М 42 000), состоящий из 376 аминокислотных остатков (G-актин). С каждой молекулой G-актина связана одна молекула АТФ. При добавлении Mg2+ и некоторых других ионов актин быстро полимеризуется (с образованием неорганического фосфата), образуя двунитчатую спиральную структуру — F-актин, содержащий АДФ. Тонкие филаменты мышцы образованы такими двунитчатыми структурами, внутри которых молекулы актина связаны между собой нековалентными связями.
Тропонин — регуляторный глобулярный белок, состоящий из трех субъединиц, который участвует в процессе мышечного сокращения. Содержится в скелетных мышцах и сердечной мышце, но не содержится в гладкой мускулатуре.
В ряде медицинских тестов тропонин используется как диагностический маркер различных сердечных заболеваний.
Тропомиозин и тропонин в отсутствие ионов кальция блокируют связывание миозина с актином
При связывании ионов кальция конформация тропонин0тропомиозинового комплекса изменяется, что позволяет миозину связываться с актином
Тропонин присоединен к белку тропомиозину и расположен в желобке между актиновыми нитями в мышечном волокне. В расслабленной мышце тропомиозин блокирует место присоединения миозиновой головки к актину, предотвращая таким образом мышечное сокращение. Когда на мышечную клетку подается потенциал действия, стимулируя её сокращение, кальциевые каналы открываются в саркоплазматический ретикулум (sarcoplasmic reticulum) и выпускают ионы кальция в саркоплазму. Часть этого кальция присоединяется к тропонину, вызывая его структурное изменение, в результате которого тропомиозин сдвигается таким образом, что миозиновая головка может присоединиться к актиновой нити и вызвать мышечное сокращение.
Тропонин содержится в скелетных мышцах и сердечной мышце, но некоторые элементы тропонина могут отличаться в разных типах мышечной ткани. Главное из этих отличий в том, что тропонин C в составе тропонина в скелетных мышцах имеет четыре места присоединения ионов кальция, тогда как у тропонина сердечной мышцы таких мест три.
109. Особенности энергетического обмен в мышцах, пути ресинтеза АТФ. Креатинфосфат. Биохимические изменения при мышечных дистрофиях и деинервации мышц. Креатинурия.
Учебник «биологическая химия» березов страница 511-513
Учебник «биологическая химия» никоолаев страницы 527-529
Креатинурия. Это нарушение метаболизма креатина и его усиленное выделение с мочой. Принято считать, что креатинурия у больных миопатией является результатом нарушения в скелетной мускулатуре процессов фиксации (удержания) креатина и его фосфорилировании.
Норма: печень (глицин, аргинин, метионин) => креатин => мышца (креатин
фосфокреатин) => креатинин => моча.
Дистрофия: печень (глицин, аргинин, метионин) => креатин =>
1 – мышца ( креатин креатинфосфат) => креатинин => моча
2 - моча
110. Химический состав нервной ткани. Особенности энергетического метаболизма нервной ткани.
Основным его компонентом является вода, причем в сером веществе её больше, чем в белом. Сухой остаток представлен белками, липидами и минеральными веществами. Среди них в белом веществе мозга особенно много липидов - 17%. Доля белков в сером и белом веществе мозга приблизительно одинакова, она составляет, соответственно, 8 и 9%.
Миелиновая оболочка - производное плазматической мембраны глиальных клеток (олигодендроглиальных). В расчете на сухую массу содержание липидов в миелине 70-80%, белков - 20-30%. Вода составляет 40% от массы свежей ткани. То есть по сравнению с другими плазматическими мембранами в миелине содержание липидов в ~ 2 раза выше.
Липидов, специфичных для миелина, как таковых, не существует. Но миелин заметно отличается от других мембран по количественному содержанию липидов. Следует отметить высокое содержание цереброзида и пониженное количество ганглиозидов и фосфолипидов. Для миелиновой мембраны типично значительное содержание цереброзидов, причем увеличение их количества во время развития эмбриона коррелирует с процессом миелинизации. И наоборот, содержание цереброзидов оказывается явно меньше, если в процессе миелинизации происходят патологические нарушения Миелин периферических нервов имеет подобное строение, но содержит меньше лецитина и больше сфингомиелинов. Период полураспада липидов колеблется от 5 недель (фосфатидилинозитол) до 2-4 месяцев (фосфатидилхолин, фосфатидилсерин) или до года (фосфатидилэтаноламин, холестерол, цереброзиды, сульфатиды, сфингомиелин)
Клетки нервной ткани характеризуются постоянно высоким потреблением АТФ, затрачиваемой на процессы биосинтеза белков и липидов мембран, на процессы поддержания мембранного потенциала. Скорость кровотока в мозге зависит от уровня кислорода и углекислоты в крови. Снижение кровотока или снижение кислорода в тканях (гипоксия или аноксия) приводит к повреждению клеток нервной ткани. Основным потребителем кислорода является процесс окисления углеводов (95% всего используемого кислорода). В мозге за 1 минуту образуется 4.1021 молекул АТФ.
Остальная часть кислорода используется альтернативными путями, одним из которых может быть образование активных форм кислорода. Высокое потребление кислорода в нервной ткани, несомненно, сопровождается повышенным образованием таких форм, а это может вызывать опасность повреждения клеток нервной ткани. Этому же способствуют и еще ряд условий. Прежде всего, это особенности химического состава нервной ткани, отмеченные выше. Нервная ткань характеризуется высоким содержанием липидов, богатых ненасыщенными жирными кислотами. Известно, что ненасыщенные связи в этих молекулах легко подвергаются воздействию активных форм кислорода с образованием перекисных соединений. В цереброспинальной жидкости мало церулоплазмина и трансферрина - белков, способных связывать металлы (медь и железо соответственно). Эти металлы в несвязанном состоянии могут способствовать образованию наиболее токсической формы кислорода - гидроксильного радикала. Более того, нервная ткань богата негеминовыми формами железа, способствующими образованию этих радикалов. Сюда следует добавить, также, возможности появления железа из гемоглобина при небольших геморрагиях в нервной ткани, что усиливает образование токсических форм кислорода.
111. Биохимия возникновения и проведения нервного импульса. Роль ферментов, медиаторов, АТФ, мембранных белков, кальция, калия и натрия.
Аденозинтрифосфат (АТФ) – биологически активное вещество, образующееся в организме; играет важную роль в обмене веществ и обеспечивает энергией различные процессы (биосинтез, мышечные сокращения и др.).
Медиатор (mediator – посредник) – биологически активное вещество, образуемое клетками или нервными окончаниями; осуществляет межклеточные контакты (проведение нервных импульсов) или воздействует на ткани и органы.
Калий: 1) Играет ведущую роль в возникновении и проведении нервного импульса - при клеточном покое калий находится в клетке, при возбуждении выходит из нее.
2)Необходим для синтеза белков (на 1г белка - 20 мг ионов калия), АТФ, гликогена.
3) Участвует в образовании медиатора - ацетилхолина
4) Увеличение секреции альдостерона
5) Калию свойственна способность разрыхлять клеточные оболочки, делая их проницаемыми для прохождения солей.
Натрий: Основной катион (+) внеклеточного отдела. Играет главную роль в поддержании осмотического давления - 90%.
1) участвует в возникновении и поддержании электрохимического потенциала на плазматических мембранах клеток;
2) регулирует состояние водно-солевого обмена;
3) участвует в регуляции работы ферментов;
4) компонент K+ - Na+ насоса.
5) Проведение нервного импульса
6) увеличение секреции натрийуретических гормонов
7) увеличение секреции АДГ (антидиуретический гормон), что ведет к увеличению внеклеточного объема жидкости
8) увеличение секреции альдостерона
калий и натрий были открыты вместе и оба важны для нормального роста и состояния организма. Они являются антагонистами на клеточном уровне, т.е. повышение содержания натрия приводит к уменьшению калия в клетке.
Кальций: Функции: внеклеточный катион, внутриклеточный катион - внутри саркоплазматического ретикулума.
1) Функционирует как составная часть опорных тканей или мембран. Обеспечивает целостность мембран (влияет на проницаемость), т. к. способствует плотной упаковке мембранных белков. Ионы кальция уплотняют клеточные оболочки, уменьшают их проницаемость - в противоположность ионам натрия и калия, увеличивающих проницаемость.
2) участвует в проведении нервного импульса
3) участвует в инициации мышечного сокращения: Образование комплекса актин+миозин (сокращение) возможно только в присутствии ионов кальция внутри миоцита. В мышечных клетках на мембране саркоплазматического ретикулума (СПР) находится "кальциевый насос (канал)", через который регулируется вход и выход кальция в СПР и тем самым концентрация его внутри клетки. Работа "кальциевого насоса" регулируется концентрацией двух внутриклеточных нуклеотидов, действующих антогонистически:
- Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), который усиливает вход кальция в СПР из клетки, это приводит к уменьшению образования комплекса актин+миозин ферментом кальмодулином и расслаблению мышцы.
- Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), который ослабляет вход кальция в СПР из клетки, это приводит к увеличению образования комплекса актин+миозин ферментом кальмодулином и сокращению мышцы (бронхоспазм).
Рассмотрим химические основы возникновения и поддержания биоэлектрических потенциалов (потенциала покоя и потенциала действия). Большинство исследователей придерживаются мнения, что явления электрической поляризации клетки обусловлены неравномерным распределением ионов К+ и Na+по обе стороны клеточной мембраны. Мембрана обладает избирательной проницаемостью: большей для ионов К+ и значительно меньшей для ионов Na+. Кроме того, в нервных клетках существует механизм, который поддерживает внутриклеточное содержание натрия на низком уровне вопреки градиенту концентрации. Этот механизм получил название натриевого насоса.
При определенных условиях резко повышается проницаемость мембраны для ионов Na+.
В состоянии покоя внутренняя сторона клеточной мембраны заряжена электроотрицательно по отношению к наружной поверхности. Объясняется это тем, что количество ионов Na+, выкачиваемых из клетки с помощью натриевого насоса, не вполне точно уравновешивается поступлением в клетку ионов К+. В связи с этим часть катионов натрия удерживается внутренним слоем противоионов (анионов) на наружной поверхности клеточной мембраны. Таким образом, на мембранах, ограничивающих нервные клетки, поддерживается разность электрических потенциалов (трансмембранная разность электрических потенциалов); эти мембраны электрически возбудимы.
При возбуждении, вызванном тем или иным агентом, селективно изменяется проницаемость мембраны нервной клетки (аксона): увеличивается избирательно для ионов Na+(примерно в 500 раз) и остается без изменения для ионов К+. В результате ионы Na+устремляются внутрь клетки. Компенсирующий поток ионов К+, направляющийся из клетки, несколько запаздывает. Это приводит к возникновению отрицательного заряда на наружной поверхности клеточной мембраны. Внутренняя поверхность мембраны приобретает положительный заряд; происходит перезарядка клеточной мембраны (в частности, мембраны аксона, т.е. нервного волокна), и возникает потенциал действия, или спайк. Продолжительность спайка не превышает 1 мс. Он имеет восходящую фазу, пик и нисходящую фазу. Нисходящая фаза (падение потенциала) связана с нарастающим преобладанием выхода ионов К+ над поступлением ионов Na+– мембранный потенциал возвращается к норме. После проведения импульса в клетке восстанавливается состояние покоя. В этот период ионы Na+, вошедшие в нейрон при возбуждении, заменяются на ионы К+. Этот переход происходит против градиента концентрации, так как ионов Na+во внешней среде, окружающей нейроны, намного больше, чем в клетке после момента ее возбуждения. Переход ионов Na+против градиента концентрации, как отмечалось, осуществляется с помощью натриевого насоса, для работы которого необходима энергия АТФ. В конце концов все это приводит к восстановлению исходной концентрации катионов калия и натрия внутри клетки (аксона), и нерв готов для получения следующего импульса возбуждения. Заметим, что миелиновые мембраны, образуемые шванновскими клетками, окутывают нервные волокна и служат электрическим изолятором. Этот изоляционный слой покрывает большинство нервных волокон и сильно ускоряет распространение электрической волны (сигнала); при этом ионы входят в клетку и выходят из нее только в тех местах, где изолятор отсутствует. Как уже отмечалось, миелиновая мембрана состоит из фос-фолипидов, в частности из сфингомиелина, холестерина, а также белков и гликосфинголипидов. Некоторые заболевания, например рассеянный склероз, характеризуются демиелинизацией и нарушением проведения нервного импульса. Другим не менее важным процессом для нервной ткани является передача нервного импульса от одной нервной клетки к другой или воздействие на клетки эффекторного органа.
112. Медиаторы: ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гамма-аминомаслянная кислота, аминокислоты, пептиды; образование и инактивация. Нарушения обмена биогенных аминов при психических заболеваниях.
Ацетилхолин
представляет
собой сложный
эфир
уксусной
кислоты
и холина.
Он синтезируется в нервной
клетке
из холина
и активной формы ацетата
– ацетилкоэнзима А при помощи специального
фермента
холин-ацетилтрансферазы (холинацетилазы):
В общих чертах картину участия ацетилхолина в осуществлении передачи нервного импульса возбуждения можно представить следующим образом. В синаптических нервных окончаниях имеются пузырьки (везикулы) диаметром 30–80 нм, которые содержат нейромедиаторы. Эти пузырьки покрыты оболочкой, которая образована белком клатрином (мол. масса 180000). В холинергических синапсах каждый пузырек диаметром 80 нм содержит ~ 40000 молекул ацетилхолина. При возбуждении высвобождение медиатора происходит «квантами», т.е. путем полного опорожнения каждого отдельного пузырька. В нормальных условиях под влиянием сильного импульса выделяется примерно 100–200 квантов медиатора – количество, достаточное для инициирования потенциала действия в постсинаптическом нейроне. Происходит это, по-видимому, следующим образом. Деполяризация мембраны синаптических окончаний вызывает быстрый ток ионов Са2+ в клетку. Временное увеличение внутриклеточной концентрации ионов Са2+ стимулирует слияние мембраны синаптических пузырьков с плазматической мембраной и таким образом запускает процесс высвобождения их содержимого. Для выброса содержимого одного пузырька требуется примерно 4 иона Са2+. Выделенный в синаптическую щель ацетилхолин вступает во взаимодействие с белком-хеморецептором, входящим в состав постсинаптической мембраны. В результате изменяется проницаемость мембраны – резко увеличивается ее пропускная способность для ионов Na+. Взаимодействие между рецептором и медиатором запускает ряд реакций, заставляющих постсинаптическую нервную клетку или эффекторную клетку выполнять свою специфическую функцию. После выделения медиатора должна наступить фаза его быстрой инактивации, или удаления, чтобы подготовить синапс к восприятию нового импульса.
В холинергических синапсах это происходит двумя путями. Первый путь заключается в том, что ацетилхолин подвергается ферментативному гидролизу. Второй путь – это энергозависимый активный транспорт ацетилхо-лина в нейрон, где он накапливается для последующего повторного использования.
Гидролитический распад ацетилхолина на уксусную кислоту и холин катализируется ферментом, который получил название «ацетилхолинэсте-раза»:
В большинстве отделов головного мозга гидролиз ацетилхолина осуществляется ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза, которая гид-ролизует ацетилхолин быстрее, чем иные эфиры холина). В нервной ткани существуют и другие эстеразы, которые способны гидролизовать ацетил-холин, но значительно медленнее, чем, например, бутирилхолин. Эти эстеразы называются холинэстеразой (или псевдохолинэстеразой). К числу холинергических систем относятся моторные нейроны, образующие нервно-мышечные соединения, все преганглионарные нейроны автономной нервной системы и постганглионарные нейроны парасимпатической нервной системы.
Катехоламины являются медиаторами (норадреналин, дофамин).
Синтез катехоламинов: в мозговом веществе надпочечников и в нервной ткани тирозин служит предшественником катехоламинов, важнейшими из которых являются дофамин, норадреналин. Дофамин и норадреналин выполняют функции медиаторов в синаптической передачи нервного импульса.
Инактивация катехоламинов происходит в основном двумя путями. Первый путь – метилирование по гидроксильной группе в третьем положении; донором метильной группы служит S-аденозилметионин (фермент катехол-О-метилтрансфераза) второй путь связан с дезаминированием катехоламинов при действии моноаминоксидазы: в результате дезаминирования катехоламин превращается в катехолимин, который спонтанно гидролизуется с образованием альдегида и аммиака. Таким образом, моноаминоксидаза катализирует дегидрированик амина, причем акцептором водорода служит кислород; пероксид водорода затем разрушается каталазой.
СЕРОТОНИН. В наиб. кол-ве С. содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника (находятся в сплетениях и ганглиях симпатич. нервной системы) и тромбоцитах.
С. влияет на ф-ции разл. органов и тканей путем взаимод. со специфич. серотонинергич. рецепторами. Играет важную роль в деятельности центр. и периферич. нервной системы в качестве медиатора (передатчика) нервных импульсов.
С нарушениями обмена и действия С. связывают ряд психич. расстройств, а также действие галлюциногенов (напр., лизергиновой кислоты диэтиламида).
В организме человека и животных С. синтезируется во мн. тканях из триптофана путем его гидроксилирования (фермент триптофангидроксилаза) с образованием 5-гидрокси-триптофана, к-рый затем под действием декарбоксилазы ароматич. L-аминокислот превращается в С.
Осн. путь катаболизма С.-окислит. дезаминирование (фермент моноаминоксидаза). Образующийся при этом 5-гидрокси-3-индолилацетальдегид окисляется под влиянием альдегиддегидрогеназы в 5-гидрокси-3-индолилуксусную к-ту, к-рая биологически неактивна и выводится из организма с мочой.
гамма-аминомаслянная кислота. ГАМК является одним из основных медиаторов торможения.
Гамма-аминомасляная кислота синтезируется только в нервной системе из глутаминовой кислоты при посредстве глутаматдекарбоксилазы. Она встречается в ЦНС повсеместно, в самых разных концентрациях.Существуют данные о том, что эта кислота участвует в пресинаптическом торможении в качестве медиатора в аксо-аксонных синапсах.
Представляя естественный механизм защиты, ГАМК ограничивает возбуждающий стимул как пресинаптически - через ГАМКB-рецепторы , функционально связанные с потенциал-зависимыми кальциевыми каналами пресинаптических мембран, так и постсинаптически через ГАМКA-рецепторы (ГАМК-барбитурат-бензодиазепинрецепторный комплекс), функционально связанные с потенциал-зависимыми хлорными каналами.
Активация постсинаптических ГАМКA-рецепторов приводит к гиперполяризации клеточных мембран и торможению возбуждающего импульса, вызванного деполяризацией. Все три субъединицы ГАМКA-рецептора (альфа, бета и гамма) связывают ГАМК, хотя наиболее высокая аффинность связывания отмечается с альфа-субъединицей ). Барбитураты взаимодействуют с альфа- и бета-субъединицами; бензодиазепины только с гамма-субъединицей.
Аминокислоты. Кислые аминокислоты (глицин, γ-аминомасляная кислота) являются тормозными медиаторами в синапсах ЦНС и действуют на тормозные рецепторы (см. раздел 4.8). Нейтральные аминокислоты (α -глутамат, α -аспартат) передают возбуждающие влияния и действуют на соответствующие возбуждающие рецепторы. Предполагают, что глутамат может быть медиатором афферентов в спинном мозге. Рецепторы глутаминовой и аспарагиновой аминокислот имеются на клетках спинного мозга, мозжечка, таламуса, гиппокампа, коры большого мозга. Полагают, что глутамат - самый распространенный медиатор ЦНС.
Полипептиды. В синапсах ЦНС они также выполняют медиаторную функцию. В частности, субстанция Р является медиатором нейронов, передающих сигналы боли. Особенно много этого полипептида в дорсальных корешках спинного мозга. Это послужило основанием к предположению, что субстанция Р может быть медиатором чувствительных нервных клеток в области их переключения на вставочные нейроны. Субстанция Р в больших количествах содержится в гипоталамической области. Различают два вида рецепторов субстанции Р: рецепторы типа SР-Р, расположенные на нейронах мозговой перегородки, и рецепторы типа SР-Е, расположенные на нейронах коры большого мозга.
Биогенные амины являются БАВ, выполняют функцию нейромедиаторов (серотонин, дофамин, ГАМК), гормонов (норадреналин, адреналин), регуляторных факторов местного действия (гистамин).
В печени превращение гистидина катализирует фермент гистидаза. Наследственный дефект гистидаза вызывает накопление гистидина и развития гистидинемии, которая проявляется задержкой умственного и физического развития детей.
Недостаточность дофамина в черной субстанции мозга приводит к болезни Паркинсона.
При шизофрении наблюдается гиперсекреция дофамина в височной доле мозга.