КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ТОКСИКОЛОГИИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СИТУАЦИЙ И МЕДИЦИНСКОЙ ЗАЩИТЕ ОТ РАДИАЦИОННЫХ И ХИМИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ

Как метод детоксикации он основан на применении осмотических диуретиков (маннитол, манинил) или салуретиков (лазикс).

Форсированный диурез — один из основных и наиболее распространенных методов консервативного лечения, применяемых при острых эндогенных и экзогенных отравлениях.

Показания к форсированному диурезу.

Являясь универсальным методом ускоренного выведения из организма различных токсических веществ, форсированный диурез с большой эффективностью применяется при острых отравлениях барбитуратами, морфином, фосфорорганическими инсектицидами, хинином, пахикарпином, дихлорэтаном, соединениями тяжелых металлов и другими препаратами выделяемых из организма с мочой.

Форсированный диурез наиболее эффективен при низкой жирорастворимости яда и минимальном связывании его с белками, а также при сохраненной функциональной способности почек, сердечно-сосудистой системы.

Однако эффективность диуретической терапии значительно снижается из-за прочной связи многих химических веществ с белками и липидами крови, например приотравленияхноксироном, фенотиазинами, липонексомидр.

Этот метод применяется в клинической практике с конца 50-х годов. Установлено, что ощелачивание мочи также увеличивает выведение

токсических веществ из организма в частности барбитуратов.

В клинической практике ощелачивание мочи достигается путем внутривенноговведениярастворовбикарбонатаилилактатанатрия, либотрисамина.

Форсированный щелочной диурез эффективен при отравлениях веществами, обладающими кислыми свойствами.

Эффективность водной нагрузки и ощелачивания мочи при тяжелых отравлениях значительно снижается ввиду недостаточной скорости диуреза, вызванной повышенной секрецией антидиуретического гормона, гиповолемией и гипотонией. Клинический опыт показывает, что для повышения скорости диуреза лучше всего подходят осмотические диуретики (мочевина, маннитол, трисамин). Это истинные осмотические диуретики, которые распространяются только во внеклеточной среде.

Маннитол — наилучший, широко применяемый истинный осмотический диуретик. Препарат распространяется только во внеклеточной среде, не подвергается метаболизму, не реадсорбируется канальцами почек. Растворы маннитола не раздражают интиму вен, при попадании под кожу не вызывают некрозов, вводятся внутривенно в виде 15–20% раствора в дозе 1–1,5 г/кг. Суточная доза не более 180 г.

Трисамин — эффективный диуретик, является активным буферным средством, повышающим внутри- и внеклеточный рН и ощелачивающим мочу. Однако при попадании под кожу вызывает некроз, в больших дозах

31

угнетает дыхательный центр и вызывает гипогликемию. Трисамин вводят внутривенно в виде 3,66% раствора из расчета 1,5 г/кг в сут.

Мочевина — условный осмотический диуретик. Не подвергается метаболизму, не токсична, но высококонцентрированные растворы повреждают интиму вен, могут вызывать флебиты. Применяется 30% раствор мочевины внутривенно, в дозе 1–1,5 г/кг. При нарушении функции почек применение мочевины противопоказано т. к. приводит к резкому повышению содержания азота в организме.

Лазикс — эффективный салуретик. Диуретическое действие лазикса, применяемого в дозе 100–150 мг, сравнимо с действием осмотических диуретиков, но его повторное применение приводит к значительным потерям электролитов, особенно калия.

Применение диуретиков увеличивает диурез и выведение электролитов в связи с этим необходим постоянный контроль за электролитным составом плазмы крови и при необходимости введение электролитов в количестве, соответствующем объему мочи, выделенной в течение предшествующего часа. Состав электролитов: хлорид калия — 12 ммоль/л, лактат натрия — 40 ммоль/ л, глюкоза — 11 ммоль/л.

У больных в коматозном состоянии при отравлениях снотворными или наркотическими средствами обычно возникает отрицательный водный баланс, развивающийся еще до поступления в стационар, и поэтому дополнительно в вену вводят до 2 литров изотонического раствора гидрокарбоната натрия, чтобы покрыть дефицит жидкости и вызвать ощелачивание мочи. Указанную терапию в симптоматическим лечением проводят до восстановления сознания больного.

Методика форсированного диуреза включает три компонента.

1. Предварительная водная нагрузка с целью компенсации гиповолемии:

— в течение 1 часа внутривенно вводят 1,5 л жидкости: 500 мл 5% раствора глюкозы, 300 мл 4,5% раствора натрия гидрокарбоната и еще 700 мл 5% раствора глюкозы.

Больному назначается обильное питье щелочных минеральных вод — до 3–5 л в сутки.

2.Стимуляция диуреза: внутривенное струйное введение в течение 10–15 мин 15–20% раствора маннитола или манита в количестве 1— 1,5 г/кг в сутки.

Высокий диуретический эффект (500–800 мл/г) сохраняется в течение 3–4 часов. Так же может быть введен новурит (1мл) или фуросемид 1%–2,0 мл внутривенно или внутримышечно. Синоним фуросемида — лазикс (40–120 мг)

споследующей дачей 0,04–0,16 г фуросемида per os, что дополнительно увеличивает мочеотделение в 1,5 раза.

1.Заместительная инфузия электролитов — путем введения поляризационной жидкости «Лактосола» — со скоростью диуреза.

32

Как указывалось выше, при проведении форсированного диуреза необходим постоянный контроль за электролитным составом плазмы крови, параметрами центральной и периферической гемодинамики, количеством введенной и выведенной жидкости.

Форсированный диурез связан с увеличением водно-электролитной нагрузкой и предъявляет повышенные требования к сердечно-сосудистой, лимфатической системам и почкам.

Противопоказанием к проведению форсированного диуреза являются интоксикации, осложненные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (стойкий коллапс, нарушение кровообращения II–III стадии), а также нарушение функции почек (олигурия, азотемия, повышенное содержание креатина крови более 2,5 мг%), что связано с низким объемом фильтрации, отек легких и мозга, выраженные водно-электролитные нарушения. У больных старше 50 лет эффективность форсированного диуреза по той же причине снижается.

Осложнения форсированного диуреза (гипергидратация, гипокалиемия, гипохлоремия) связаны только с техническими погрешностями. Во избежание тромбофлебита в месте введения растворов рекомендуется использование подключичной вены. При длительном применении осмотических диуретиков (более 3 сут.) возможно развитие осмотического нефроза и острой почечной недостаточности. Для предупреждения этих осложнений длительность форсированного диуреза обычно ограничивается этими сроками, а осмотические диуретики комбинируют с салуретиками.

Регуляция ферментативной активности

Биотрансформация токсических веществ является одним из важнейших путей естественной детоксикации организма. Возможна стимуляция повышение активности ферментов (с помощью индукторов) главным образом в микросомах печени, в которых проходит метаболизм токсических соединений, или снижение активности этих ферментов (с помощью ингибиторов) и соответственно замедление указанного метаболизма. В клинической практике используются как индукторы, так и ингибиторы ферментов с целью усиления метаболизма токсических веществ.

Индукторы используются при отравлениях веществами, метаболиты которых значительно менее токсичны, чем само токсическое вещество.

Ингибиторы можно использовать при отравлениях такими соединениями, биотрансформация которых протекает по типу летального синтеза, т. е. с образованием более токсичных метаболитов.

В настоящее время известно более 200 веществ, способных влиять на активность микросомальных ферментов печени.

Наиболее изученные индукторы — барбитураты, в частности фенобарбитал или бензонал и специальный венгерский препарат зикзорин. Под

33

влиянием этих препаратов в митохондриях печени повышается уровень и активность цитохрома Р-450 и В-652, что обусловлено стимуляцией их синтеза. Лечебное действие проявляется не сразу, а спустя 1,5–2 сут, что ограничивает применение препаратов только теми видами острых отравлений, токсикогенная стадия которых развивается медленно и превышает указанные сроки.

Индукторы ферментативной активности показаны при отравлениях (передозировке) стероидными гормонами, антикоагулянтами кумаринового действия, контрацептивными средствами стероидной структуры, аналгетиками типа антипирина, сульфаниламидными, противоопухолевыми препаратами (цитостатики), витамином D, а также некоторыми инсектицидами из группы карбаминовой кислоты (диоксикарб, пиримор, севин, фурадан) и фосфорорганическими соединениями (валексон, хлорофос).

В качестве ингибиторов ферментативной активности предложены многие лекарственные препараты, в частности ниаламид (ингибитор моноаминооксидазы), левомицетин, тетурам и др. При отравлениях дихлорэтаном и ядовитыми грибами, например бледной поганкой показано применение левомицетина в больших дозах (2–10 г/сут. внутрь).

Лечебная гипер- и гипотермия

Согревание тела или его частей с лечебной целью применялось с глубокой древности. Повышение температуры тела как защитная реакция организма против чужеродных антигенов нашло патофизиологическое обоснование в качестве пиротерапии различных заболеваний.

При гипертермическом синдроме значительно повышается обмен между кровью и межклеточной и внутриклеточной средой. В целях усиления детоксикации возможно использование пиротерапии одновременно с форсированным диурезом и ощелачиванием крови.

Этот метод в сочетании с гемосорбцией начал применяться для лечения эндотоксикозов при тяжелом абстинентном синдроме и шизофрении. В качестве пирогенного средства вводят пирогенал или используют гипертермическую реакцию на гемосорбент.

Искусственное охлаждение тела с целью снижения интенсивности метаболических процессов и повышения устойчивости к гипоксии находит более широкое применение как метод симптоматической терапии острых отравлений при токсическом отеке мозга, вызванном наркотическими ядами.

Антигипоксические свойства гипотермии перспективны к использованию при тяжелом экзотоксическом шоке, а также в целях замедления летального синтеза при отравлениях метиловым спиртом, этиленгликолем, хлорированными углеводородами.

34

Гипербарическая оксигенация

Метод гипербарической оксигенации (ГБО) широко применяется при острых экзогенных отравлениях, так как при этой патологии встречаются все типы и формы гипоксии. ГБО является эффективным методом симптоматической терапии при различных отравлениях (снотворными и другими психотропными лекарственными препаратами, гепато- и нефротоксическими веществами и др.)

ГБО показана при токсикогенной стадии, когда токсическое вещество циркулирует в крови и его окисление проходит без образования более токсичных метаболитов (окись углерода, метгемобинобразующие вещества — нитриты, нитраты и их производные). Но ГБО противопоказана на токсикогенной стадии отравления ядами, окисление которых протекает по типу летального синтеза с образованием более токсичных метаболитов (например, карбофос, этиленгликоль и др.). Относительными противопоказаниями к ГБО при отравлениях является крайняя тяжесть состояния больных, связанная с декомпенсированной формой экзотоксического шока, требующего реанимационных мероприятий для коррекции основных показателей гемодинамики.

3.2. Специфическая (антидотная) терапия

Важнейшим условиям спасения пораженных ОВ является своевременная и правильно проведенная антидотная терапия. Антидотная терапия называется специфической потому, что предусматривает назначение при поражении тем или иным ОВ строго определенного лекарственного средства (антидота) или группы антидотов.

Впервые лекарственные средства для лечения острых отравлений начали применяться на рубеже XVIII–XIX веков. Неорганические токсические вещества (кислоты, щелочи, окиси и др.) обезвреживались путем химической нейтрализации превращения в нерастворимые соли, а органические (алкалоиды, белковые токсины и др.) — с помощью адсорбции на растительном угле. В 50–60-х годах появились новые биохимические противоядия, способные воздействовать на токсические вещества, находящиеся в крови, в паренхиматозных органах и др.

Антидотная терапия сохраняет свою эффективность только на ранней токсикогенной стадии острых отравлений, длительность которой зависит от особенностей токсического вещества.

Наибольшая продолжительность этой стадии, следовательно, антидотной терапии бывает при отравлениях соединениями тяжелых металлов (8–12 сут.), наименьшая — при воздействии на организм высокотоксичных и быстро метаболизируемых соединений, например цианидов, хлорированных углеводородов и др.

35

Антидотная терапия высокоспецифична и поэтому может быть использована только при достоверной клинико-лабораторной идентификации острого отравления. В противном случае при ошибочном введении антидота в большой дозе, возможно, его токсическое воздействие на организм.

Эффективность антидотной терапии значительно снижена на терминальной стадии острых отравлений при тяжелых нарушениях кровообращения и газообмена, что требует одновременного проведения реанимационных мероприятий.

Антидотная терапия играет важную роль в предупреждении необратимости при острых отравлениях, но неэффективна при их развитии, особенно на соматической стадии этих отравлений.

Основные виды антидотов (противоядий)

Антидоты при острых отравлениях разделяют на четыре основные 2 группы:

1.Химические (токсикотропные) противоядия контактного дейст-

вия, влияют на физико-химическое состояние токсического вещества в же- лудочно-кишечном тракте. Применение этих антидотов предполагает ускоренную эвакуацию связанных ими ядов из желудка и кишечника через зонд.

Сохраняет свое значение применение внутрь в качестве неспецифического сорбента активированного угля, 1 г которого сорбирует до2800 мг морфина, 700 мг барбитала, 300–350 мг других барбитуратов и алкоголя. В целом метод лечения отравлений в настоящее время относят к энтеросорбции (гастроинтестинальная сорбция).

Химические противоядия (токсикотропные) парентерального действия вступают в специфическое физико-химические взаимодействие с токсическим веществом в гуморальной среде организма.

К этим препаратам относятся тиоловые соединения (унитиол, мекаптид), применяемые при оказании помощи пораженным люизитом — ОВ кожно-нарывного действия, а также для лечения острых отравлений соединениями тяжелых металлов, мышьяка для образования в организме нетоксичных соединений (хелатов) с солями некоторых металлов (свинец, кобальт, кадмий).

2.Биохимические (токсикокинетические) противоядия, обеспечи-

вающие выгодное изменение метаболизма токсических веществ в организме, не влияя на физико-химическое состояние самого токсического вещества. Из них наибольшее клиническое применение в настоящее время находят реактиваторы холинэстеразы (оксимы) при отравлениях фосфорорганичексими соединениями; метиленовый синий при отравлениях метгемоглобинобразователями; этиловый алкоголь при отравлениях метиловым спиртом и этиленгликолем; налорфин при отравлениях препаратами опия; антиоксиданты при отравлениях четыреххлористым углеродом.

36

3.Фармакологические (симптоматические) противоядия, оказы-

вающие лечебное действие в силу фармакологического антагонизма с действием токсических веществ на одни и те же функциональные системы организма. В клинической токсикологии наиболее широко используется фармакологический антагонизм между атропином и ацетилхолином при отравлениях фосфорорганическими соединениями, между прозерином и пахикарпином, хлоридом калия и сердечными гликозидами. Это позволяет купировать многие опасные симптомы отравления данными препаратами, но редко приводит к ликвидации всей клинической картины интоксикации, так как указанный антагонизм обычно оказывается неполным. Кроме того, фармакологические антагонисты нужно применять в достаточно больших дозах, создающих концентрацию, превышающую концентрацию токсического вещества в организме.

4.Антитоксическая иммунотерапия получила наибольшее распро-

странение для лечения отравлений животными ядами при укусах змеями и насекомыми в виде антитоксической сыворотки (противозмеиная «антигюрза», противокаракуртовая и др.). Недостатком антитоксической иммунотерапии является малая эффективность при позднем применении (через 3–4 ч после отравления) и возможность развития у больных анафилаксий.

	Таблица 2.1.
Классификация антидотов (противоядий)
Противоядия	Токсические вещества
Химические (токсикотропны) противоядия
Контактного действия:	щелочи;
кислоты;
сорбенты для внутривенного применения	все кроме цианидов, железа, лития,
(карболен, уголь активированный и др.);	мелатиона, ДДТ;
аскорбиновая кислота;	перманганат калия;
энтеродез;	все, кроме металлов;
Парентерального действия:	гепарин;
протамин-сульфат;
гемодез;	тяжелые металлы (свинец, медь).
комплексоны (ЭДТА, купренил).
Биохимические (токсикокинетические) противоядия
метиленовая синь, амилнитрит4	цианиды (Циан-метгемоглобин);
нитрит натрия;	аманитин (яд бледной поганки);
липоевая кислота;
витамин В6;	изониазид (фтивазид);
унитол, тиосульфа натрия;	тяжелые металлы (ртуть, медь);
этиловый алкоголь;	метиловый спирт, этиленгликоль;
налорфин;	морфин, омнопон, бенздиазепины;
оксимы (дипироксим, диэтиксим);
цитохром;	фосфорорганические соединения;
токоферол (ионол, дибунол);

37

Противоядия	Токсические вещества
фенобарбитал;	окись углерода;
	дихлорэтан, четыреххлористый;
левомицетин;	углерод;
гипербарическая оксигенация	фосфорорганические соединения, ди-
	нитрофенол;
	дихлорэтан;
	окись углерода.
Фармакологические (симптоматические) антагонисты
Атропин;	фосфакол,	пилокарпин,	фосфор-
	органические соединения и др.;
физостигмин (эзерин);	атропин, амитриптилин;
кофеин, камфора;	барбитураты;
глюкагон.	инсулин.
Антитоксическая	иммунотерапия
противозмеиная сыворотка противокаракур-	змеиный яд;
товая сыворотка;	яд каракурта;
антидигоксин (сыворотка).	дигоксин, дигитоксин.

В клинической практике частыми случаями острых отравлений являются отравления фосфорорганическими соединениями (карбофос, хлорофос, дихлофос, трихлорметафос-3, метафос и др.). По статистическим данным, больные с острыми отравлениями ФОС составляют 10–15% от всех поступающих в специализированные токсикологические отделения. Госпитальная летальность при данной патологии в настоящее время составляет 20–25%.

Еще большую актуальность имеют поражения боевыми фосфорорганическими отравляющими веществами (зарин, зоман, Vi-газы) в военное время. По мнению зарубежных военных специалистов в случае широкомасштабного применения химического оружия в 90–95% случаев будут использоваться ФОВ, являющиеся наиболее токсичными отравляющими веществами и обладающими наиболее высокими боевыми поражающими свойствами.

Акцентируя внимание на эту группу ОВ, можно выделить следующие основные направления антидотной терапии при поражении ФОВ:

1.Блокирование холинреактивных систем (холинолитики).

2.Реактивация холинэстеразы (оксимы).

3.Защита холинэстеразы от стойкого ее угнетения (временные ингибиторы холинэстеразы).

4.Возмещение холинэстеразы (свежая холинэстераза, переливание донорской крови).

5.Подавление синтеза и освобождение ацетилхолина (производные дифенилгликолятов).

6.Ускорение гидролиза ФОВ (хлорированные углеводороды).

Из этих основных направлений антидотной терапии, наибольшее практическоезначениеимеют первыедва— примененияхолинолитиков, таких, например, какатропиниреактиваторовхолинэстеразы— дипироксим, изонитрозинидр.

38

3.3. Современные методы искусственной детоксикации организма

Методы разведения крови (инфузионная терапия)

Разведение крови (гемодилюция) для снижения концентрации в ней токсических веществ давно применяется в практической медицине. С этой целью проводится парентеральное введение водно-электролитных и плазмозамещающихрастворов, атакжеприменяется воднаянагрузка(обильноепитье).

Инфузионная терапия при острых отравлениях особенно ценна, поскольку позволяет одновременно с разведением крови восстановить объем циркулирующей крови и обеспечить эффективную стимуляцию диуреза.

Наиболее выраженными детоксикационными свойствами обладают растворы сухой плазмы или альбумина, а также полимера глюкозы декстрана. Применяются растворы декстрана с различной молекулярной массой: около 60 тыс. (полиглюкин) используется в качестве гемодинамических средств, а с молекулярной массой 30–40 тыс. (реополигюкин) — как детоксикационное средство.

Замещение крови реципиента кровью донора

При значительном снижении активности холинэстеразы (ниже 30% нормы) и нарушении проводимости миокарда (увеличение систолического показателя на 10% и более) показано переливание свежей донорской крови в количестве не менее 1500 мл. Переливание крови показано также при острых отравлениях метгемоглобинобразующими ядами, хлорированными углеводородами, гемолитическими ядами.

Для проведения операции замещения крови используют 4–5 л одногруппной, резус совместимой, индивидуально подобранной донорской крови. При использовании донорской крови, содержащей цитрат натрия, внутримышечно вводят 10% р-р глюконата кальция по 10 мл на 1 л перелитой крови. Необходимо строгий контроль и коррекция электролитного баланса плазмы крови после операции.

Ощелачивание крови и мочи

Метод проводится при острых отравлениях различными ядами (алкоголем, барбитуратами, салицилатами, суррогатами алкоголя, ФОС и др.). Возможно сочетание с водной нагрузкой.

Внутривенно, капельно вводят 1500–2000 мл 4% раствора гидрокарбоната натрия в сутки. Введение осуществляется под контролем pH мочи и щелочного резерва крови. При отсутствии выраженных диспептических расстройств гидрокарбонат натрия дают внутрь по 4–5 г каждые 15 мин в течение часа, затем по 2 г через 2 часа. Щелочную реакцию мочи поддерживают в течение нескольких суток.

39

Осмотический диурез

Метод эффективен при отравлениях барбитуратами, салицилатами, ФОС и др. растворимыми в воде ядами.

Вкачестве осмотического агента используется 30% раствор мочевины или 10% раствор маннитола или глюкозы при общей разовой дозе 1—2 г на 1 кг массы больного.

Схема лечения

Втечение 1–2 часов внутривенно вводится 1000—1500 мл раствора N 1 (хлорид натрия 0,9% раствор 1000 мл, глюкозы 40% раствор — 80 мл, гидрокарбонат натрия — 6 г, хлорид калия — 2,5 г), затем струйно внутривенно 100–200 мл 30% раствора мочевины. После этого повторно раствор N 1–3 часа в объеме, равном объему выведенной каждый час мочи (через постоянный катетер). Когда больной приходит в сознание введение мочевины прекращается.

Маннитол и глюкозу можно внутривенно капельно вводить более длительное время с параллельным введением в другую вену раствора N 1.

Метод применим только при нормальной функции почек. Суточный диурез при этом методе составляет 10—12 л и более. Необходим строгий контроль за электролитным составом крови.

Противопоказания: выраженная гипотония, сохраняющаяся, несмотря на введение прессорных аминов, отек легких, выраженное нарушение функции почек.

Для экстренного очищения крови от ОВ и продуктов их гидролиза успешно применяются такие методы детоксикации как: гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ, гемофильтрация.

Большинство ОВ хорошо растворяются в жирах и быстро покидают сосудистое русло, депонируются в тканях или гидрализуются, поэтому эти методы необходимо проводить как можно раньше, т.е. в первые часы после отравления.

Показаниями к экстракорпоральному очищению крови (гемосорбция, гемофильтрация) является тяжелая клиническая картина отравления ОВ (II–III cт.), падение уровня холинэстеразы ниже 50%.

Детоксикационная гемосорбция

В 70-х годах был разработан новый высокоэффективный метод экстракорпоральной искусственной детоксикации. Метод основан на адсорбции чужеродных веществ крови на поверхности твердой фазы. Важнейшим методом естественной детоксикации является адсорбция ядовитых веществ на макромолекулах организма. Метод гемосорбции как бы модулирует естественную детоксикацию.

При гемосорбции перфузия крови проводится через специальные колонки, наполненные активированным углем, покрытым альбумином, который

40