КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ТОКСИКОЛОГИИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СИТУАЦИЙ И МЕДИЦИНСКОЙ ЗАЩИТЕ ОТ РАДИАЦИОННЫХ И ХИМИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ

микатами (гербициды, инсектициды и др.) сельскохозяйственного назначения. По статистическим данным, больные с острыми отравлениями ФОВ составляют 10–15% всех поступающих в специализированные токсикологические центры. Госпитальная летальность при данной патологии составляет в настоящее время 20–25%.

1. ОБЩАЯ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФОВ. ПАТОГЕНЕЗ ПОРАЖЕНИЙ

К отравляющим веществам нервно-паралитического действия относятся фосфорорганические ОВ типа зарин, зоман, Vi-газы. Проникая в организм различными путями, даже в малых количествах, они проявляют свое действие в преимущественном поражении нервной системы, вызывающем нарушение деятельности всех органов, и в первую очередь органов дыхания и кровообращения. Обычно на месте проникновения этих ОВ не наблюдается воспалительных патоморфологических изменений, что затрудняет раннюю диагностику поражения и способствует развитию тяжелых форм поражений.

ФОВ приняты на вооружение стран НАТО. Ряд из них, такие как зарин, Vi-газы являются табельными боевыми отравляющими веществами. Эти вещества при высокой эффективности являются стабильными.

Характерной особенностью ФОВ является быстрота их действия и высокая токсичность. Они значительно превосходят по токсичности все остальные отравляющие вещества, входящие в арсенал химического оружия. В боевых концентрациях эти ОВ способны вызвать молниеносную форму поражения, при которой клиническая картина развивается настолько быстро, что смерть может наступить за несколько минут.

Вэтих условиях оказание помощи, как правило, будет несвоевременным и, соответственно, неэффективным. ФОВ являются представителями большой группыфосфорорганическихсоединений(порядка20 химическихсоединений).

Первые фосфорорганические соединения были получены французским ученым Тенаром в 1846 г. Однако, интерес к ним возник лишь в конце XIX века, когда было создано два центра по исследованию фосфорорганических соединений: один в России, в Казани, где работал А.Е. Арбузов, другой — в Германии, в Ростоке, под руководством Михаэлиса.

В1905 г. А.Е. Арбузов открывает способ получения эфиров фосфорной кислоты («перегруппировка Арбузова»).

В1932 г. Ланге и Крюгер впервые опубликовывают данные о высокой токсичности для человека фосфорорганических соединений.

В1937 г. в Германии в лабораториях концерна «И.Г.Фарбениндустри» Шрадером был получен табун, один килограмм которого был испытан военными властями. Была доказана высокая боевая эффективность этого соединения и данной группы ОВ в целом.

61

В1938 г. было синтезировано новое ОВ этой группы по токсичности превышающее в десять раз токсичность табуна — зарин. В фашистской Германии был построен химический завод, который с мая 1943 г. до конца войны выпустил 12 тыс. тонн табуна.

Виюне 1944 г. в фашистской Германии осуществлен синтез зомана. Уже в 1945 г. к эксплуатации были готовы две производственные установки для выпуска 600 тонн зарина в месяц. Для обеспеченности секретности немцы называли нервно-паралитические яды трилонами (моющие средства). На Нюрнбергском процессе А.Шпеер сообщил о том, что Гитлер отдал распоряжение поставить новые ОВ в войска. Руководство концерна «И.Г Фарбениндустри» постоянно подталкивало Гитлера на широкомасштабное применение химического оружия, в том числе ФОВ, в первую очередь против СССР. Если бы это произошло, последствиями были бы новые многомиллионные жертвы.

Зоман к моменту разгрома гитлеровской Германии находился в стадии лабораторных исследований.

Одновременно велись интенсивные исследования по изысканию новых боевых отравляющих веществ в США, Англии.

В1945 году американская армия захватила патенты и материалы треста «И.Г. Фарбениндустрии» по разработке химического оружия.

Шрадер и бывший руководитель фармслужбы вермахта Вирт представили для США отчет по созданию новых отравляющих веществ.

«Благодарные» американцы привлекли немецких исследователей, обосновавшихся в ФРГ к разработке новых высокотоксических отравляющих веществ.

Согласно данным Штера, в США в 1960 г. была завершена лабораторная проверка Vi-газов, после чего они были подвергнуты полевым испытаниям и рекомендованы к промышленному производству в качестве табельного ОВ.

Из указанного выше становится очевидным, что группа отравляющих вещества нервно-паралитического действия, в настоящее время, являются самыми высокотоксичными из стоящих на табельном оснащении ОВ.

Механизм действия ОВ нервно-паралитического действия

По механизму токсического воздействия ФОВ относятся к группе антихолинэстеразных веществ, менее токсичные представители которой широко применяются в медицине, сельском хозяйстве и промышленности.

Термин Vi-газы имеют собирательное значение, объединяя целый ряд (порядка 20) близких по химическому строению веществ. Наиболее известными из них являются метилфторфосфорилхолин и метилэтоксифосфорилтиохолин:

62

CH3	O	C2H5O	O
	P		P
F	O—CH2—CH2—N+ (CH3)2	CH3	S—CH2—CH2—N+ (C3H2)2

Отравляющие вещества группы Vi-газов являются слабо летучими жидкостями или кристаллическими веществами без запаха и без цвета. Температура кипения около 300 С, замерзания — 30 С, с трудом растворяются в воде, но хорошо — в органических растворителях. Vi-газы при ингаляционном воздействии в 10–15 раз токсичнее зарина, а при действии через кожу —

в300 раз. Смертельная доза через кожные покровы —2 мг. Они легко и быстро впитываются в различные материалы (краску, дерево, резину и особенно

вкожу человека и животного), что затрудняет дегазацию и требует немедленной частичной санитарной обработки при заражении людей.

При действии через кожные покровы в парообразном состоянии вызывают клиническую картину поражения уже через 30 мин.

От капель Vi-газов средства защиты предохраняют до 4 часов.

Вкачестве боевого применения ОВ — в армии США имеются боеприпасы для нарезной или реактивной артиллерии, реактивных снарядов и авиации. Они заражают местность на длительное время (летом на несколько недель, зимой -на месяцы). Летучесть их настолько мала, что опасность поражения парами имеется лишь на самом зараженном участке и в непосредственной близости от него.

Но пыль, сносимая ветром с зараженного участка, может быть источником поражения людей на значительных расстояниях от места применения ОВ. Дегазирующими веществами являются сильные окислители. К ним относятся хлорная известь, гипохлорит кальция, гексахлорамеламин, хлорамин.

Антихолинэстеразное действие ФОС

ФОВ являются ядами, действующими на центральную и вегетативную нервную системы. Первые исследования (1947 г. англичане Эдриан, Фольберг, Килби), посвященные изучению ФОВ показали, что клиническая картина отравлений ими связана с угнетением активности холинэстеразы. В результате этого, холинэстераза теряет способность гидролизовать ацетилхолин. Последний накапливается в избыточных дозах в синапсах и оказывает токсическое возбуждающее действие на нервную систему. Многие исследователи установили, что существует зависимость между степенью угнетения холинэстеразной активности и тяжестью поражения. В случае смертельных отравлений гибель животных наступает при полном угнетении активности холинэстеразы мозга. Так, по данным Фридмана и Химвича, полученным в опытах на крысах, между дозой ФОВ, симптомами отравлениями и активности холинэстеразы мозговой ткани существует стро-

63

гая зависимость. Антихолинэстеразная теория действия ФОВ нашла свое подтверждение в разнообразных экспериментальных исследованиях. Установлено, что под влиянием ФОВ в крови, в тканях животных повышается концентрация свободного ацетилхолина.

Согласно антихолинэстеразной теории механизма действия ФОВ, угнетение холинэстеразы является, пожалуй, единственным патогенетическим фактором в действии ФОВ.

В полном соответствии с антихолинэстеразной теорией находится тот факт, что при отравлении ФОВ выраженным лечебным эффектом обладают многие холинолитики и реактиваторы холинэстеразы. Хотя этот механизм является ведущим, необходимо иметь ввиду способность этих ядов вызывать функцональные нарушения, не связанные с угнетением холинэстеразы.

Прямое (ацетилхолиноподобное) действие ФОС

В ходе изучения действия фосфороорганических ядов на организм, постепенно стали накапливаться факты которые не поддаются объяснению с точки зрения антихолинэстеразной теории.

Прежде всего, оказалось неясным, действительно ли существует достаточно четкая зависимость между токсичностью ФОВ и их антихолинэстеразной активностью.

Г.Ф. Ржевская (1969 г.) исследовала свойства большого числа близких по строению смешанных эфиров этилфосфорной кислоты и показала отсутствие параллелизма между токсичностью и антихолинэстеразной активностью соединений. Аналогичные результаты получила И.В. Заиконникова (1962 г.). Некоторые исследователи в опытах на собаках сопоставляли антихолинэстеразное действие различных ФОВ с их способностью нарушать функцию дыхательного центра. В этих опытах также не было отмечено никакого параллелизма между нарушениями функции дыхательного центра под действием ФОВистепеньюторможенияхолинэстеразыпродолговатогомозга.

На основании изучения действия различных ФОВ на слюнные, кишечные и желудочные железы К.С. Щадурский и сотрудники пришли к заключению, что антихолинэстеразное действие ФОВ является только начальным, так как даже в периоде восстановления активности холинэстеразы продолжается увеличение секреции.

Подводя итоги изложенных данных, можно заключить, что ФОВ, на-

ряду с антихолинэстеразным действием обладает способностью непосредственно влиять на эффекторные структуры органов. Существуют прямые экспериментальные данные, подтверждающие этот вывод. Так Вербак показал, что брадикардия, вызываемая большими дозами ФОВ, является следствием прямой стимуляции внутрисердечных ганглиев. В пользу непосредственного действия ФОВ на ганглии в литературе приводятся и другие убедительные данные.

64

ФОВ могут взаимодействовать с другими эстеразами и ферментами, а также оказывать непосредственное влияние на холинореактивные системы. Фольдберг указывает, что при действии различных антихолинэстераз могут возникнуть изменения, как в функции холинэргических нервов, так и в реактивности рецепторов. Это обусловлено тем, что на месте освобождения ацетилхолина уже не образуется активных биологических продуктов их гидролиза холина и уксусной кислоты.

2.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ПОРАЖЕНИЯ (МУСКАРИНО-

ИНИКОТИНОПОДОБНЫЕ ЭФФЕКТЫ). КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ПОРАЖЕНИЯ

Мускарино- и никотинопобные эффекты в клинике поражений

Ацетилхолин, являясь медиатором холинэргической системы, может оказывать действия в 2-х направлениях, вызывая мускариноподобный и никотиноподобный эффекты. Это зависит от места приложения действия (на какие ганглии действие преобладает) или, как сейчас принято называть, от наличия двух видов холинореактивных систем. Как известно все преганглионарные аксоны, часть постгаглионарных аксонов (соответствующих преганглионарным аксонам, выходящим из центральной нервной системы в пределах среднего и продолговатого мозга и сакрального отдела спинного мозга), и аксоны двигательных нейронов — холинэргичны. Холинэргичные так же постганглионары всех парасимпатических нервов и симпатических нервов.

Постганглионарные аксоны, которые соответствуют преганглионарным аксонам, выходящим из пределов торако-люмбального отдела центральной нервной систем (симпатические волокна, за исключением симпатических волокон иннервирующие потовые железы и кору надпочечников) адренергичны.

Холинорецепторы, расположенные в области окончания постганглионарных холинэргических нервов, относятся к холинореактивным, а расположенные в области ганглионарных и нервно-мышечных синапсов именуются Н-холинореактивными системами (никотиночувствительными).

Действия ацетилхолина на холинэргические системы сходны с действием мускарина и никотина, поэтому, при поражении ФОВ различают симптомы, наблюдаемые при отравлении мускарином и никотином.

Однако, наряду с ними, большого внимания заслуживают симптомы со стороны центральной нервной системы, следовательно, клиническая кар-

тина складывается из трех групп симптомов: мускариноподобных, никотиноподобных, симптомов со стороны центральной нервной системы.

65

Мускариноподобные симптомы:

1.Миоз.

2.Спазм аккомодации, потеря сумеречного зрения.

3.Спазм бронхов, бронхорея, экспираторная одышка.

4.Брадикардия, падение артериального давления.

5.Повышение секреции желез.

6.Тошнота, рвота, усиление перистальтики кишечника.

7.Сокращениемочевогопузыря, частоенепроизвольноемочеиспускание.

Никотиноподобные симптомы

1.Быстрая утомляемость, умеренная слабость, мышечные подергивания и мышечные спазмы.

2.Общая мышечная слабость.

3.Цианоз.

4.Бледность.

5.Спазм сосудов, повышение АД.

6.Анемия мозга и миокарда.

7.Тахикардия.

Симптомы со стороны центральной нервной системы:

1.Нервное возбуждение, эмоциональная лабильность, нарушение сна.

2.Ночные кошмары, головная боль.

3.Спутанная неразборчивая речь.

4.Тремор, клинико-тонические судороги.

Явления угнетения дыхательного и сосудодвигательного центров. Все эти симптомы (Степанский, Шашков) предлагают также делить на

два синдрома — психотический (симптомы расстройства высшей нервной деятельности) и экстрапирамидный (тремор, судороги). Заканчивая изложение вопроса следует сказать, что важнейшие проявления токсического действия ФОВ расценивается как результат их избирательного влияния на холинергические структуры организма, которые осуществляются либо благодаря антихолинэстеразному действию яда, либо вследствие непосредственного влияния на холинореактивные системы. Вместе с этим следует учитывать, что в отличие от ацетилхолина все ФОВ хорошо растворимы в липоидах и легко проникают в центральную нервную систему.

При общей оценке патогенеза интоксикации, помимо возможности действия ФОВ на холинореактивные системы необходимо учитывать различную способность их проникать через гематоэнцефалический барьер, зависящую, главным образом, от липодотропности ФОВ.

Вот почему в одних случаях патологический процесс разыгрывается в центральной нервной системе, в других — на периферии. Скорость возникновения того или иного симптома, тяжесть поражения зависит не только от природы и концентрации, экспозиции ФОВ, но и от путей проникновения возраста, пола, реактивности организма.

66

Взависимости от дозы ФОВ, попавшего в организм, клинику поражения можно разделить на три степени тяжести: легкую, среднюю и тяжелую.

Втяжелых случаях ингаляционного поражения (замедленная форма) различают четыре стадии:

1. Начальную.

2. Бронхоспастическую.

3. Судорожную.

4. Паралитическую.

Ингаляционная форма поражения тяжелой степени

Ингаляционная форма поражения тяжелой степени включает 4 периода или стадии.

1. Начальная стадия.

При ингаляционном поражении клиническая картина развивается очень бурно, без скрытого периода (иногда короткий скрытый период). Уже через минуту после вдыхания ФОВ появляются основные симптомы: миоз, загрудинный эффект (стеснение за грудиной, щемящая боль), ринорея.

Одновременно с миозом развивается спазм аккомодации и потеря сумеречного зрения. У пораженного могут возникуть слабость, головная боль, тошнота, слюнотечение.

2. Бронхоспастическая стадия.

Все симптомы нарастают, вследствие бронхоспазма развивается резкая экспираторная одышка. Удушье носит приступообразный характер. Пульс урежается, но может и учащаться. Появляется рвота, боли в поджелудочной области, усиливается перистальтика кишечника, частые позывы на акт дефекации. В этой стадии отмечается возбуждение, пугливость, страх, тремор отдельных мышечных групп, фибрилляции.

3. Судорожная стадия.

Все симптомы резко прогрессируют. Присоединяется тремор всего тела, который переходит в сильные судороги. В начале они тонические, а затем клонические. Судороги носят приступообразный характер и могут продолжаться в течение нескольких часов. Во время судорог сознание теряется. Дыхание судорожное, резкий цианоз.

Пульс учащен, АД понижено. Изо рта выделяется пена, может быть непроизвольное мочеиспускание и дефекация.

4. Паралитическая стадия.

Судороги затихают, развивается адинамия. АД резко падает, пульс, дыхание урежается, температура тела снижается и наступает смерть. Причиной смерти являются паралич дыхательного центра, а затем и паралич сосудодвигательного центра, наступающий через 5–7 минут — период клинической смерти, (сосудо-двигательный центр более адаптирован к кислородному голоданию, чем дыхательный центр).

67

Следует учитывать, что после развития общего действия яда клиническая картина в основном протекает однотипно. Однако в зависимости от путей проникновения ОВ можно на первых порах отметить некоторые особенности клиники. Так, при попадании ФОВ на кожу, первым признаком отравления будет фибрилляция мышц и потение на зараженном участке. При попадании фосфорорганических отравляющих веществ в желудок с зараженной пищей и водой на первый план вначале выступают симптомы поражения желудочно-кишечного тракта.

Диагностика поражений ФОВ

Диагноз поражения ФОВ основывается на данных химической разведки; жалоб пораженных; клинических признаках поражения; данных лабораторного исследования и биохимических показателях, данных патологоанатомического исследования.

Знание клинической картины интоксикации ФОВ необходимо не только для медицинских работников, но и для всех военнослужащих, т. к. военные специалисты Запада считают, что в случае развязывания войны с применением химического оружия в 90% случаев будут использоваться отравляющие вещества нервно-паралитического действия (Vi-газы, зарин и возможно новые ОВ этой группы).

3. НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ НА ЭТАПАХ МЕДИЦИНСКОЙ ЭВАКУАЦИИ. АНТИДОТНАЯ ТЕРАПИЯ. ОБЪЕМ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ В МЕДИЦИНСКИХ ПУНКТАХ И ЛЕЧЕБНЫХ УЧРЕЖДЕНИЯХ. МЕДИЦИНСКАЯ СОРТИРОВКА

Медицинская помощь при поражениях ФОВ сводится к следующим мероприятиям:

1)прекращение дальнейшего поступления ОВ в организм;

2)назначение лекарственной патогенетической (антидотной) терапии;

3)борьба с гипоксией, проведение искусственного дыхания;

4)выполнение симптоматической терапии;

5)предупреждение осложнений.

Основными путями воздействия на интоксикацию ФОВ являются:

—блокированиехолинореактивныхсистем(холинолитическиесредства);

—реактивация холинэстеразы (гидроксамовые кислоты, оксимы);

—химическая нейтрализация ФОВ;

—защита холинэстеразы от необратимого угнетения ФОВ (обратимые ингибиторы холинэстеразы — прозерин, галантомин);

—возмещениехолинэстеразы (препаратыочищеннойхолинэстеразы);

—усиление биосинтеза холинэстеразы;

—подавление синтеза и освобождения ацетилхолина (производные дифенилгликолятов);

—ускорение гидролиза ФОВ (хлорированные углеводороды).

68

В настоящее время известны антидоты, которые оказывают довольно быстрый и хороший эффект. К ним относятся две группы: холинолитики — оказывающие угнетающее действие на холинореактивные системы (С.В. Аничков, М.Я. Михельсон) и реактиваторы холинэстеразы, восстанавливающие активность ферментов (С.Д. Заугольноков).

Холинолитики можно разделить в свою очередь на две большие группы — преимущественнопериферическогоицентральногодействия.

Кпервой группе относятся: атропин и ему подобные, снижающие мускариновый эффект (блокируют М-холинорецепторы). Ко второй — блокирующие Н-холиночувствительные рецепторы: афин, будаксим — основное табельное средство, выпускаютсявшприц-тюбиках, тропацин, дифацил, аминазин.

Ко второй группе антидотов относятся реактиваторы холинэстеразы. Они восстанавливают ингибированную отравляющим веществом холинестеразу и снимают нервно-мышечный блок, который возникает в результате интоксикации.

Креактиваторам холинэстеразы относятся:

1.Дипироксим (ТМБ-4) — реактиватор холинэстеразы периферического действия, выпускается в виде 15% раствора в ампулах по 1 мл, для внутривенного и внутримышечного введения. Применяется по 1 мл — при средней степени тяжести поражения и по 2 мл внутривенно — при тяжелом состоянии. Вводится повторно (2–3 раза в сутки).

2.Изонитрозин — реактиватор холинэстеразы периферического действия, выпускается в виде 40% раствора в ампулах по 3 мл, применяется в/в или в/м по 3 мл при поражении средней тяжести и в удвоенной дозе при тяжелом поражении. Возможно повторное введение (2–3 раза в сутки).

3.Токсогонин (в/в 250 мг в виде 25% раствора по 1 мл 1–2 раза, можно и п/к), не дает побочных действий. Способен проникать через гематоэнцефалический барьер, восстанавливая активность холинэстеразы головного мозга.

4.Диэтиксим — 10% раствор по 5 мл в ампулах. Новый реактиватор холинэстеразы, предложенный токсикологами Военно-медицинской Академии им. С.М. Кирова.

При назначении реактиваторов следует учитывать возможность более эффективной реактивации холинестеразы при поражениях зарином в первые 2–4 часа, для Vi-газов от 3 до 6 часов, а для зомана лишь в первые 5 минут. Клинические наблюдения Е. Лужникова, В. Дагаева, И. Фирсова проведенные

у725 больных с острым отравлением тиофосом, хлорофосом и др., показали, что клинический эффект реактиваторов наиболее очевиден только в первые сутки после отравления. Применение их на третьи и последующие сутки после отравления могут даже ухудшить клиническое состояние больных т.к. реактиваторы, являясь чрезвычайно активными веществами, при передозировке могутвызватьсерьезныеосложнения( токсическиегепатитыидр.).

69

Влитературе приводятся данные, свидетельствующие об усилении антидотного эффекта атропина под влиянием ганглиоблокаторов гексония

ипентония. При тяжелом ингаляционном поражении применяют афин (2— 3 шприц-тюбика или атропин по 5–10 мл 0,1% раствора).

Целесообразно сочетанное применений холинолитиков и реактиваторов холинэстеразы по схеме: до 3 мл 0,1% раствора сульфата атропина подкожно или в/м (в очень тяжелых случаях в/в). Атропин в указанной дозе повторяют через каждые 5–6 мин. до полного купирования бронхореи и появления признаков атропинизации, одновременно вводится дипироксим.

Средняя доза его в тяжелых случаях 3–4 мл 15% раствора внутривенно (0,45–0,6 г), в особо тяжелых случаях с остановкой дыхания — 7–10 г внутривенно.

Помимо антидотов большое значение имеет искусственное дыхание, симптоматическая и патогенетическая терапия. Для купирования судорог целесообразно вводить в/м 3–5 мл 10% раствора гексенала, можно рекомендовать барбитураты, барбамил (5 мл 5% в/м).

Немаловажное значение придается гормонотерапии.

Вкомплекснеотложныхмероприятийсимптоматическойтерапиивходят:

—устранение дыхательных нарушений;

—поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы;

—купирование судорожного синдрома;

—предупреждение отека головного мозга;

—профилактика тяжелых осложнений (главным образом со стороны органов дыхания);

—общие дезинтоксикационные мероприятия.

Рассмотрим некоторые вопросы профилактики поражения ФОВ. Между обратимыми ингибиторами холинэстеразы (прозерин, эзерин) и

ФОВ существует конкуренция. Этот принцип используется при применении профилактического антидота (П-6 или П-10). Предварительное введение его защищает холинэстеразу от ФОВ, предупреждает действие этих ядов на глаза, поперечно-полосатую мускулатуру. Его применяют в таблетках по 1– 2 шт. При необходимости дозу повторяют через 5–6 часов. В начальный период интоксикации препарат оказывает и лечебный эффект.

Медицинская помощь в очаге поражения и на этапах медицинской эвакуации

При применении противником ФОВ возникают стойкие быстродействующие очаги. При этом следует учитывать следующие факторы:

—помощь должна оказываться незамедлительно;

—создается опасность десорбции ОВ с одежды,

—многим пострадавшим потребуется помощь по неотложным показаниям, т.е. возникнет дефицит сил и средств медицинской службы;

70