8. Антипсихотические средства

Средства для лечения психозов и психических расстройств называют антипсихотическими препаратами или нейролептиками. В народной меди-цине для лечения бессонницы и повышенной возбудимости с давних пор используют настойку корня валерианы, настойку пустырника, отвар некоторых лишайников, содержащих мусцимол, и другие натуральные средства. В индийской народной медицине широко используются экстракты из корней и листьев кустарникового растения раувольфии, содержащие в качестве основной компоненты алкалоид резерпин:

Это соединение снижает естественный уровень основных нейроме-диаторов центральной нервной системы – норадреналина, дофамина и серотонина, с избытком которых связывают некоторые психические заболевания. Однако в настоящее время в составе комплексного препарата адельфан резерпин используют только для лечения гипертонии.

Возможность медикаментозного подхода к лечению нарушений психической деятельности была обнаружена при назначении больным в состоянии буйного помешательства одного из первых препаратов седативного действия хлорпромазина (аминазина):

Наблюдения за состоянием таких больных показали, что это средство вовсе не является только «химической смирительной рубашкой». В качестве блокатора адренэргических и дофаминэргических рецепторов хлорпромазин оказывает положительное влияние и на эмоциональную сферу. С его помощью купируют психомоторные возбуждения, бред и галлюцинации, подавляют чувство страха, тревоги, избавляют от напряжения, у многих больных нормализуется психическое состояние. Правда, примерно 25-30 % больных шизофренией нечувстительны к этому препарату, а в странах Европейского Союза его применение прекращено с середины 90-х годов прошлого века из-за большого числа побочных эффектов, среди которых нейротоксичность и связанный с ней паркинсо-низм, а также гиперпролактинемия, когнитивные расстройства, обострение гипертонии, диабет и др.

Многочисленные модификации структуры хлорпромазина, проведен-ные с сохранением тиазинового структурного элемента, привели к получе-нию большого числа новых нейролептиков с незначительно различающи-мися спектрами лекарственного действия. Одним из самых эффективных препаратов этой группы стал Трифтазин, у которого антипсихотический эффект сочетается с умеренным стимулирующим действием:

Кроме того, у Трифтазина ярко выражено противорвотное и спазмо-литическое действие.

Переход к другим конденсированным трициклическим структурам также привел к получению новых эффективных препаратов. В частности, на основе тиоксантеновой структурной единицы был получен Хлорпротиксен – активный нейролептик и антидепрессант:

В то же время замена атома серы в цикле на этиленовую группу с получением производного дибензазепина привела к получению эффективного антидепрессанта Имипрамина, блокирующего обратный захват нейромедиаторов ЦНС пресинаптической мембраной:

При модификации структуры антигистаминных препаратов (см. стр. ) было получено эффективное средство для лечения маниакальных состояний флуоксетин

Флуоксетин (прозак)

Механизм антидепрессантной активности флуоксетина основан на селективном ингибировании обратного захвата (ресорбции) серотонина пресинаптической мембраной соответствующих синапсов, при этом работа дофаминэргических и адренэргических синапсов не изменяется. Не отмечено действие флуоксетина и на холинергические и Н1-гистаминовые рецепторы. Его используют для лечения депрессивных состояний, булимии (обжорство), алкоголизма, навязчивых состояний.

Модификации структуры бензодиазепинов привели к получению очень эффективного нейролептика оланзапина:

Оланзапин (Зипрекса)

В лекарственную практику этот препарат был введен в конце 1996 года, в 2006 году оланзапин вышел на объем продаж по всему миру около 4,7 млрд. долларов США, что составляет 0,8% от всего рынка фарм-препаратов, при этом общий объем продаж антипсихотических средств составил 18,2 млрд. долларов США

Оланзапин назначают при лечении шизофрении, острых, смешанных или маниакальных проявлений биполярных расстройств и в качестве поддерживающей терапии биполярных расстройств.

Однако в целом ряде исследований было показано, что среди 13 препаратов в списке лекарственных средств с самым высоким процентом смертности и побочных эффектов, оланзапин занимает первую строчку. Опыты на обезьянах показали, что продолжительное (до двух лет) лечение этим препаратом приводит к уменьшению массы головного мозга на 8-11% и к определенным изменениям в нем на клеточном уровне.

В частности, в ходе восьмилетних наблюдений за пациентами было установлено, что используемый для лечения шизофрении и биполярного аффективного расстройства оланзапин явился причиной 1005 смертельных исходов и 4110 случаев нежелательных побочных реакций. Zyprexa является самым продаваемым препаратом компании Eli Lilly и с ним же у нее связаны самые большие юридические проблемы. Компания выплатила более 1 млрд. долл. США на удовлетворение десятков тысяч судебных исков, предъявленных пациентами. За все время выпуска препарата он назначался 20 млн. пациентов по всему миру.

С 2002 года для профилактики обострений хронической шизофрении применяют препарат арипипразол. Он превосходит оланзапин по многим показателям.

В экспериментах показано, что повышенный уровень дофамина, с которым связывают основные симптомы шизофрении, может быть следствием недостатка важного тридекапептида нейротензина Руг-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-lle-Leu. Во всяком случае, его действие при непосредственном введении в центральную нервную систему во многом похоже на действие нейролептиков, но при этом получаемый эффект не сопровождается отрицательными побочными эффектами. Однако лекарственное применение нейротензина не имеет перспектив не только из-за сложностей с его получением, но и по причине ничтожной биодоступности олигопептидов. Решением может быть получение пептидомиметиков или получение активных фрагментов этого олиго-пептида с меньшей молекулярной массой, модифицированных введением гидрофобных заместителей. Одним из таких соединений является метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина (дилепт, пролил-тирозин – это десятая и одиннадцатая аминокислота в структуре нейротензина). Интересно, что у этого дипептида прослеживается определенное структурное сходство с атипичным нейролептиком сульпиридом:

В течение многих лет основное направление поиска новых средств воздействия на ЦНС было представлено седативно-снотворными препара-тами и обезболивающими средствами. Отправной точкой служила струк-тура морфина, которая, как уже говорилось, была включена в систему аналогового синтеза, но у многих полученных при этом соединений были обнаружены и отличные от целевых виды биологический активности. В качестве положительного итога таких поисков можно называть обнару-жение фармакологической активности у бутирофенонов с пиперидиновым кольцом в боковой цепи, которые вероятнее всего были получены при модификации структуры фентанила и феназоцина с фенилэтильным заместителем у атома азота пиперидинового цикла.

Эта формула принадлежит активному началу лекарственного средства галоперидол, которое используется для снятия маниакальных состояний и острого бреда («белая горячка»), кроме того, галоперидол – это прекрас-ное противорвотное средство. Противорвотные средства играют важную роль в химиотерапии и радиотерапии злокачественных опухолей, они используются также как средства от укачивания. Действие аминозаме-щенных бутирофенонов основано на эффекте антагонизма в норадренали-новых и серотониновых рецепторах ЦНС.