1. Местные анальгетики

Прохождение болевого сигнала зависит от функционирования прово-дящих путей между повреждённой частью тела и ЦНС. Аксон проводит импульс за счёт диффузии ионов через мембрану нервного волокна и на конечном этапе путём высвобождения нейромедиатора в синапсе. Знание строения нейромедиаторов, участвующих в этом процессе, важно для понимания физиологии болевого восприятия и механизма действия обезбо-ливающих средств. Правда, эксперименты такого рода проводятся только на животных, а экстраполяция результатов таких исследований на человеческий организм не всегда оправдана.

Действие периферических (местных) анальгетиков основано на вклю-чении в процессы, протекающие в повреждённой ткани, или в прохож-дение сигнала по сенсорному нерву до спинного мозга. Эти обезболиваю-щие средства наименее опасны: действуя на периферии, они не влияют на работу ЦНС и сводят до минимума такие побочные эффекты общих анестетиков, как остановка дыхания, тошнота и выработка болезненного пристрастия.

На начальном этапе повреждение клеток вызывает высвобождение в периферической ткани или в ткани внутренних органов алгогенов (ацетил-холин, гистамин и др.). Эта группа химических веществ активирует небольшие сенсорные нервы, их действие может быть также опосредовано влиянием на местную сосудистую систему. Действие алгогенов, как говорилось выше, усиливается простагландинами, которые делают более чувствительными окончания нервных клеток, предназначенных для передачи болевого сигнала. В соответствии с этим исследование периферических анальгетиков сфокусировано на трех областях:

1. Блокировка эффекта простагландинов.

2. Блокировка эффекта алгогенов.

3. Блокировка передачи между периферическими нервами и нейронами спинного мозга.

Понятно, что роль простаноидов становится ничтожной, если удается заблокировать действие самих эндогенных алгогенов. Это достаточно сложная задача, так как алгогенов много и действуют они на разные рецепторы. В идеальном случае надо иметь набор из нескольких антаго-нистов. Более всего привлекает внимание в роли алгогена серотонин. Введение этого вещества под кожу вызывает сильнейшее жжение. Пред-полагается, что он приводит к высвобождению вещества Р и брадикинина – нонапептида Арг-Про-Про-Гли-Фен-Сер-Про-Фен-Арг, рецептор кото-рого не идентифицирован. Модификация структуры брадикинина за счёт введения других аминокислот, в частности, замена фенилаланина на тиенилаланин (Тие) и введение в состав этой молекулы остатка D-фенил-аланина приводит к получению эффективного антагониста брадикинина, который к тому же плохо гидролизуется пептидазами:

Арг-Про-Про-Гли-Тие-Сер-DФен-Тие-Арг

Определённую роль в генерировании болевого сигнала в повреж-дённой ткани играют и эндогенные опиоиды, например, Мет-энкефалин. При поиске их структурных аналогов был найден пентапептид Тир-DАрг-Гли-Фен(4-NO₂)-Про-NН₂, который оказался обезболивающим средством, действующим на уровне периферической нервной системы (эндогенные опиоиды действуют преимущественно на ЦНС).

Самыми успешными местными анестетиками оказались структурные аналоги алкалоида кокаина, который обладает побочным наркотическим действием, связанным с ресорбцией катехоламинных нейромедиаторов.

Судя по всему, его обезболивающее действие основано на блокировке медиаторного эффекта серотонина и катехоламинов. Первыми синтетичес-кими местными анестетиками стали полученные путем упрощения структуры кокаина анестезин (бензокаин) и новокаин; они полностью лишены наркотического эффекта, присущего кокаину:

и

Затем был получен ряд более эффективных и более длительно дейст-вующих препаратов, примерами которых служат лидокаин и артикаин:

Эти вещества вводят инъекционным способом при хирургических операциях на небольших участках тела, например, в стоматологии, и при спинальном обезболивании.