-
Галлюциногены
При исследовании роли «медленной» и «быстрой» фаз сна (см. стр. 26) было установлено, что именно во время «быстрой» фазы человеку снятся сны. В сновидениях, роль которых, очевидно, сводится к перера-ботке полученной за время бодрствования информации с закладыванием в долговременную память наиболее значимых событий, происходит блуж-дающая активация нейронов зрительной сферы с калейдоскопическими чередованиями хранящейся в них информации. Люди, спящие без снови-дений (чаще всего это медикаментозный сон), теряют память о прошедших событиях. Обычно такая активация групп нейронов происходит на фоне торможения основной массы нейронов головного мозга, но иногда яркие зрительные образы возникают и на бодрствующем мозге. Однако чаще всего состояния сна наяву, называемые зрительными галлюцинациями, связаны с болезнью, травмами головы, тяжёлыми нервными потрясениями, интоксикациями. Кроме зрительных галлюцинаций бывают, конечно, и слуховые (голоса, оклики, шумы), обонятельные, осязательные (кажется, что по телу ползают насекомые). Галлюцинации могут быть неотличи-мыми от реального восприятия, тогда их называют истинными, но обычно галлюцинации воспринимаются так называемым внутренним зрением или слухом, человек осознаёт их нереальность – это псевдогаллюцинации.
В работе нейронов, участвующих в формировании эмоциональных проявлений и сна, важную роль играет нейромедиатор серотонин и его производное – гормон шишковидной железы (эпифиза) мелатонин:
Серотонин образуется из аминокислоты триптофана в результате декарбоксилирования пиридоксильфосфатзависимой декарбоксилазой с последующим окислением образующегося при этом триптамина моно-оксигеназой. Мелатонин образуется из серотонина: сначала идёт ацети-лирование при действии ацетилкофермента А, после этого оксииндол-О-метилтрансфераза метилирует гидроксильную группу N-ацетилсерото-нина. Интересно, что катализирующий последнюю реакцию фермент образуется только в темноте (суточный ритм).
Эпифиз представляет собой трансформированный третий глаз, сохра-нившийся у некоторых рептилий, что и объясняет его связь с нейронами, отвечающими за зрительное восприятие. Кроме участия в работе нейронов в состоянии сна, мелатонин вызывает осветление кожи и регулирует рабо-ту половой сферы. Например, у животных кастрация вызывает активацию эпифиза, а у крыс, содержавшихся всё время на свету, наблюдалась постоянная течка. Сейчас мелатонин предлагается использовать в качестве мягкого снотворного (препарат мелаксен), но, принимая во внимание участие мелатонина в физиологических процессах, далеких от сна, относиться к этому лекарству следует с особой осторожностью (особенно молодым людям).
Понятно, что структурные аналоги серотонина и других нейромеди-аторов могут вызывать отклонения в работе центральной нервной системы, связанные с отражением действительности. Вещества, воздействующие на эмоциональную сферу центральной нервной системы с генерированием зрительных и слуховых образов, называют галлюциногенами. Кстати, галлюциногены могут в особых случаях применяться в медицинской практике для ранней диагностики некоторых психических заболеваний.
Структурным аналогом серотонина являются буфотенин (N,N‑диметилсеротонин) и 4-гидрокси-N,N-диметилтриптамин (псилоцин):
и
Буфотенин содержится в кожных выделениях некоторых жаб, в грибах и в некоторых ядовитых растениях. Галлюциногенный псилоцин с токсичностью около 280 мг/кг наряду с его фосфатом (псилоцибином) содержится в грибах рода Psylocibe, которые употреблялись в ритуальных целях народами Центральной Америки.
Однако в наших широтах главное место среди природных соединений с галлюциногенной активностью занимают эрготамины – алкалоиды (правильнее было бы говорить о микотоксинах) спорыньи, фитопатоген-ного гриба, поражающего злаковые растения. Отравления мукой, получен-ной из зараженного этим патогенным грибом зерна, поражали десятки тысяч людей; скот, который кормили соломой с мицелием этого гриба, погибал сотнями тысяч. Последнее массовое отравление (эрготаминовый психоз, антонов огонь) было отмечено в 1926 году в России – около 11000 жертв. Признаки отравления: сильные болевые ощущения, ощущение жара в конечностях от спазма периферических сосудов. Тяжёлые поражения заканчиваются гангреной. Название симптомов отравления по имени святого Антония объясняется тем, что в IX веке рака с его мощами была перенесена из Константинополя в Вену, где в это время свирепствовала эпидемия, вызванная токсинами спорыньи в хлебе из зараженного зерна. После молебна, совершённого у мощей святого Антония, эпидемия пошла на убыль.
В ведической религиозной литературе древней Индии описывается божественное растение «сома», оказавшееся мухомором. Кроме муска-рина, который является агонистом ацетилхолина в нейронах ЦНС, и мусцимола (агонист нейромедиатора торможения ГАМК) этот гриб содер-жит другие микотоксины, в число которых входит, в частности, токсичный и галлюциногенный буфотенин (см. выше). Ритуальное поедание мухо-моров отмечено у народов Сибири, а в Китае считается, что мухомор продлевает жизнь и излечивает многие болезни. Проведенные опыты показали, что активные вещества мухомора способствуют снижению уровня холестерина. В обычаях и религиях языческих культур часто используются наркотические вещества с галлюциногенным эффектом. Христианская культура их запрещает. Часто говорят, что в то время, когда Восток изменял сознание, Запад изменял мир. Есть мнение, что название «мухомор было специально придумано христианскими моралистами для того, чтобы скрыть галлюциногенный характер комплекса микотоксинов этого гриба и предотвратить случаи отравления.
Из растущих в Мексике кактусов выделяют галлюциногенный меска-лин, представляющий собой 3,4,5-триметоксифенилэтиламин:
Поступление мескалина в организм в дозе 1-3 мг/кг (ЛД50 350 мг/кг) вызывает так называемый мескалиновый психоз (болтливость, повышен-ная двигательная активность, тремор, галлюцинации в голубом цвете, потеря ориентации во времени и в пространстве). Активность мескалина можно повысить за счёт удлинения боковой цепи на один атом углерода с сохранением положения аминогруппы на расстоянии в два атома углерода от ароматического кольца, которое характерно для всех нейромедиаторов возбуждения. Такая модификация структуры понижает эффективную дозу до 0,05 мг/кг и увеличивает продолжительность мескалинового психоза. 2‑Аминопропил-3,4,5-триметоксибензол аналогичен наркотическим нейро-стимуляторам, которые часто предлагаются для повышения «тонуса» в увеселительных заведениях:
Love pills Extasy Eve
Эти вещества амфетаминового ряда сильно истощают центральную нервную систему и могут привести к психическим заболеваниям, вследст-вие чего их распространение преследуется по закону. Появление в цент-ральной нервной системе аналога серотонина, каковыми являются мескалин, экстази и аналогичные соединения, накладывается на его естественный фон. Это, как и в случае других наркотиков, приводит к прекращению биосинтеза эндогенного серотонина, причём этот эффект сохраняется в течение очень длительного времени и может оказаться вообще необратимым.
На представленных здесь рисунках показано содержание серотонина (фиолетовый цвет) в срезе коры больших полушарий мозга обезьяны. На первом рисунке состояние до приема экстази, на втором – через две недели после того, как обезьяне четыре раза давали экстази в течение десяти дней, на третьем – через семь лет после этого эксперимента(!).
Однако более всего известна галлюциногенная активность диэтилами-да лизергиновой кислоты, который также является производным индола:
Это соединение было получено в 1943 году швейцарским исследова-телем А.Хофманном в лаборатории компании Сандоз в Базеле (Швейцария). Он искал новый стимулятор ЦНС, возбуждающий дыхатель-ный и сосудодвигательный центры (аналептик), который мог бы заменить кордиамин – диэтиламид никотиновой кислоты:
Положенная в основу исследования рабочая гипотеза предполагала, что аналог кордиамина надо искать среди диэтиламидов природных кислот гетероциклического ряда. В опыте под номером 25 Хофманн получил диэтиламид лизергиновой кислоты (её структурная формула была ещё не установлена). Готовя растворы для биологических испытаний, Хофманн набирал исходный раствор в пипетку ртом, при этом несколько капель раствора попали ему на язык. Он тщательно прополоскал рот, сделал соответствующую запись в журнале и продолжил работу. Однако через некоторое время у него начались искажения зрительных образов, и он поехал домой. Дома, испытывая боль в глазах от света, он задернул шторы и два часа проспал с очень яркими фантастическими сновидениями.
С этого происшествия началось интенсивное исследование биологи-ческой активности препарата, получившего обозначение LSD-25 (Lisergin-Säure Diäthylamid) или просто ЛСД. После определения на животных острой токсичности, оказавшейся равной 0,2 мг/кг или около 15 мг на взрослого человека, перешли к опытам на людях, что вызвало резкий протест со стороны врачей с обращением к газетам. У ЛСД был выявлен хороший анальгетический эффект, который можно было использовать для снятия сильных хронических и послеоперационных болей, однако сопро-вождающие лечение галлюцинации нравятся не всем. Многие пациенты предпочитали терпеть боль, отказываясь от такого лекарства. ЛСД можно использовать для лечения шизофрении, возникшей на почве алкоголизма, но действующая доза, равная 1,5 мг/кг, оказывается слишком близкой к начальной токсичности ЛД0-10. Важно, что у ЛСД отсутствует эффект болезненного пристрастия, но может возникнуть психологическое привы-кание, связанное с тем, что во время наркотического сна это вещество вызывает у некоторых людей ощущение всесилия, всезнания, всемогу-щества и появляется желание вернуться в это состояние. Кстати, сам Хофманн, проживший без малого сто лет, регулярно употреблял ЛСД и считал, что он синтезировал самое лучшее лекарственное средство, стиму-лирующее высшую нервную деятельность и увеличивающее продолжи-тельность активной жизни.
Механизм действия ЛСД не ограничен одним эффектом. Это вещество влияет на природу импульсов в ЦНС. Оно нарушает биосинтез и выделение серотонина и норадреналина, проявляет антагонизм к гистамину и блокирует холинэстеразу.
Лизергиновую кислоту получают из алкалоидов (микотоксинов) спо-рыньи, развивающейся на колосьях ржи при благоприятных для этого гриба погодных условиях с обилием дождливых дней. Интересно, что максимальное число судов над ведьмами в средневековой Европе приходится как раз на годы с дождливым летом, что можно объяснить ростом числа эрготаминовых психозов от употребления в пищу зерна с галлюциногенным количеством эрготаминов.
Эрготамин и некоторые другие алкалоиды спорыньи до сих пор вклю-чены в фармакопеи. Эрготамин применяют в акушерстве и в гинекологии, он помогает при мигрени. Препарат беллоид, состоящий из эрготоксина, экстракта красавки (содержит атропин) и барбитурата применяют как снотворное и успокаивающее средство.
В качестве примера далее приводится формула эргоновина и более сложного по строению эрготамина, циклическая амидная компонента которого построена из молекул аланина, пролина и фенилаланина:
Лизергиновую кислоту получают при гидролизе алкалоидов спорыньи спиртовым раствором КОН, но были получены и мутантные штаммы грибов, которые в условиях культивирования на искусственных средах продуцируют саму лизергиновую кислоту. Доступность лизергиновой кислоты при использовании технологий микробиологического синтеза позволила провести исследования по применению ЛСД в качестве психохимического отравляющего вещества. В США такие исследования были завершены в 1952 году с отрицательным результатом.
Ещё одним источником галлюциногенов является дикорастущая конопля, из листьев которой получают марихуану и гашиш. Основное действующее начало гашиша – тетрагидроканнабинол:
При поступлении в организм это вещество вызывает эйфорию, аналь-гезию, атаксию, снижение температуры тела, падение давления крови, появление галлюцинаций. Токсичность тетрагидроканнабинола для крыс составляет около 100 мг/кг, для приматов 8‑10 мг/кг. При внутривенном введении эффективная доза ЕД50 равна 0,02 мг/кг, при энтеральном введении – 0,35 мг/кг.
Гашиш с давних пор известен как галлюциноген. На ближнем Востоке есть религиозные секты, адепты которых считают, что с его помощью можно получить представление о райской жизни. Одна из таких сект, практиковавшая человеческие жертвоприношения, – хашишины – участво-вала в сражениях с крестоносцами, а её название лежит, очевидно, в основе французского слова assassin, что значит убийца.
Достаточно длительное время препараты конопли использовались в качестве лекарственных средств широкого профиля, затем на них были введены ограничения и тетрагидроканнабинол использовали только больные СПИДом, глаукомой и онкологические больные. Тетрагидро-каннабинол улучшает восприятие музыки, но в опытах на животных было показано, что он ослабляет память. Сейчас препараты конопли повсе-местно запрещены, но проблема их лекарственного применения продол-жает обсуждаться. Тетрагидроканнабинол не вызывает болезненного пристрастия и поэтому есть даже сторонники снятия запрета на марихуану (в Голландии, например, она находится в открытой продаже). Марихуана считается «легким» наркотиком, но на практике оказывается, что очень скоро у потребляющих «травку» любителей появляется желание попро-бовать и что-нибудь более сильное. В конце концов, такие эксперименты приводят к тяжелым наркотикам.
Поиск структурных аналогов тетрагидроканнабинола привел к полу-чению ряда соединений, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, обезболивающего действия. Однако при этом были также получены вещества с ярко выраженным галлюциноген-ным эффектом, которые стали поступать в продажу в составе курительных смесей. Одним из таких распространенных синтетических препаратов стал JWH 018 (John W. Hoffman) с эффективной ингаляционной дозой от 0,5 до 3 мг/кг и с длительностью галлюцинаций до 5 часов. Он представляет собой 1-пентил-3-(1-нафтоил)индол:
Механизм действия тетрагидроканнабинола прояснился лишь в последние годы, когда с его помощью были намечены подходы к установ-лению роли так называемых каннабиноидных рецепторов и их естествен-ных лигандов нейролипинов (см. стр. 74).