4. Седативно-снотворные средства

В эту группу лекарственных препаратов входят вещества, оказываю-щие успокаивающее действие, и вещества со снотворным эффектом. Однако чаще всего речь идёт лишь о более или менее выраженном прояв-лении этих видов активности. Практически все седативные средства вызы-вают сонливое состояние, а снотворные средства являются одновременно и успокаивающими.

Сон – это одна из самых загадочных форм высшей нервной деятель-ности. Точного представления о роли сна в жизни животных пока не получено, но спят все животные. Известно, что у высших животных сон включает две основные фазы, которые называют «медленным» или ортодоксальным сном и «быстрым» или парадоксальным сном. Во время быстрого сна спящий человек видит сновидения, у него через закрытые веки можно видеть движение глаз. Чередование фаз сна циклично: быст-рый сон следует за медленным; каждый цикл занимает от 90 до 100 минут, причём в каждом следующем цикле сокращается время, занимаемое фазой медленного сна, и увеличивается время быстрого сна.

Во время сна большая часть нейронов ЦНС находится в заторможен-ном состоянии и понятно, что в регуляции сна принимают участие как нейроны возбуждения, так и нейроны торможения. В соответстви с этим лекарственные средства со снотворным эффектом могут быть антагонис-тами нейромедиаторов возбуждения или агонистами нейромедиаторов торможения или же антагонистами или агонистами других естественных лигандов, участвующих в функционировании синапса торможения.

Бороться с бессонницей можно с помощью препаратов, которые блокируют работу основной части нейронов головного мозга, но такой эффект оказывается далеким от состояния настоящего сна, поскольку фаза быстрого сна включает активацию отдельных групп нейронов. После ночи, проведенной в медикаментозном сне, человек чаще всего не чувствует себя отдохнувшим, долго выходит из сонного состояния, у него вырабаты-вается привыкание к использованию таких лекарственных средств.

Одним из нейромедиаторов, принимающих участие в функциониро-вании ЦНС, является гистамин. Сейчас уже известно, что гистамин-эргические нейроны расположены в небольшой области гипоталамуса, но их нервные окончания проходят во все отделы головного мозга, поэтому у них много функций. В ЦНС гистамин уменьшает продолжительность ортодоксальной фазы сна, облегчает пробуждение, стимулирует двигатель-ную активность и половое поведение, подавляет восприятие боли, усиливает жажду. Гистамин действует не только через синапсы, но и через так называемые открытые нервные окончания, а при поступлении в межклеточную жидкость он действует как гормон, участвуя в развитии воспалительных процессов.

Первые антигистаминные препараты использовались как раз для лечения воспалений, связанных с аллергическими реакциями, однако при этом было обнаружено, что они оказывают мягкое снотворное действие. Такой побочный эффект у противовоспалительных средств был нежела-тельным и в конце концов были получены противоаллергические средства, у которых снотворное действие было минимальным. В качестве примера можно привести структуры одного из первых антиаллергических средств с побочным снотворным действием димедрола (дифенгидрамин, бенодрил) и двух современных средств – супрастина (хлоропирамин) и лоратадина (кларитин), у которых снотворный эффект сильно ослаблен. Лоратадин не преодолевает гематоэнцефалический барьер и поэтому не вызывает привы-кания, а его антиаллергическое действие продолжается около 24 часов.

Депрессивное состояние, которым сопровождается антиаллергическое действие димедрола и супрастина, значительно усиливается алкоголем, поэтому употребление спиртных напитков при использовании этих препаратов должно быть исключено.

В ряду структурных аналогов димедрола были также найдены препа-раты с более ярко выраженным снотворным эффектом. В качестве примера можно привести доксиламин (донормил) – единственное безрецептурное синтетическое снотворное средство:

У доксиламина сохраняется противовоспалительное действие, он является блокатором Н₁-рецепторов и антагонистом ацетилхолина в М‑холинорецепторах, благодаря чему у него есть и хороший седативный эффект. Доксиламин повышает качество и продолжительность сна, не изменяя распределение по его фазам во времени. Длительность действия от 6 до 8 часов.

К препаратам с более выраженным седативным действием относится большое число природных и синтетических соединений с заметно разли-чающимися спектрами активности. Широко распространенные классифи-кации лекарственных препаратов этого типа в значительной мере связаны с продвижением на рынок лекарственных средств новых препаратов.

Так, например, нейролептики (раньше их называли большими транк-вилизаторами) угнетают эмоциональные и поведенческие реакции, не затрагивая работу сознания. Они купируют психические расстройства (бредовые состояния, галлюцинации), то есть являются антипсихотичес-кими средствами (см. стр. 89).

Транквилизаторами называют вещества, подавляющие связанные с опасностью чувства страха, напряженности, тревоги, беспокойства. Их применяют для лечения неврозов и невротических расстройств. Бред, галлюцинации и другие психотические расстройства эти препараты не снимают.

Антидепрессанты увеличивают содержание в нервных окончаниях медиаторных аминов за счёт ингибирования моноаминоксидаз, регули-рующих их содержание в организме, или скорости их ресорбции (обрат-ного захвата) пресинаптической мембраной.

Есть и другие более узкие определения лекарств этой группы (анксио-литики, релаксанты и др.). В частности, к анксиолитическим средствам относят препарат афобазол, представляющий собой производное 2‑меркаптобензимидазола:

Точных данных о механизме действия этого соединения пока нет, однако известно, что его активность не связана с рецептором ГАМК-эргического синапса:

Действие седативных средств в отличие от транквилизаторов не сопровождается миорелаксацией, атаксией, сонливостью, их применяют при мягких невротических состояниях. Это, прежде всего, препараты на основе лекарственных растений (валерианы, пассифлоры, пустырника) и комплексные препараты (валокордин, валоседан). Можно также назвать здесь и бромиды калия и натрия, которые сохранили своё значение в качестве успокаивающих и противосудорожных средств.

В общем случае к этой группе можно было бы отнести и многие наркотические средства, но у этих соединений на первый план выходит другое проявление психоактивности.

Одним из первых синтетических седативных средств стал мепробамат (мепротан), относящийся к миорелаксантам. Он вызывает расслабление скелетной мускулатуры через воздействие на ЦНС (трубочный кураре действует на двигательные концевые пластины периферической нервной системы), а статус мускулатуры и активность ЦНС взаимосвязаны. Мепро-бамат был получен в результате оптимизации структуры первых соедине-ний, у которых был выявлен этот тип активности – ариловых эфиров глицерина, среди которых выделялся о-толиловый эфир глицерина (мианезин):

Практическому использованию мианезина мешала его высокая гепатотоксичность. Было установлено, что это связано с его превращением в соответствующий альдегид в результате реакции дегидрирования. Хоро-шим способом защиты концевой гидроксиметильной группы от дегидриро-вания оказался перевод мианезина в соответствующий карбамат (гидро-лазы не катализируют гидролиз эфиров карбаминовых кислот). В ходе изучения зависимости активности от строения было также установлено, что миорелаксантная активность сохраняется при переносе арилокси-группы во второе положение глицеринового фрагмента, например, такую же активность имеет 2-фениловый эфир 1,3-бис(карбамоил)глицерина:

Дальнейшая оптимизация структуры таких бис-карбаматов с заменой ароматического остатка гидрофобными алифатическими группами привела к 1,3-бис-(карбамоилокси)-2-метил-2-пропил-пропану (мепробамату). Исходным соединением для его получения является 1-пентен, с которым сначала проводят реакцию гидроформилирования (оксосинтез), протекаю-щую с образованием в качестве одного из продуктов 2‑метилпентаналя:

Затем проводят взаимодействие 2‑метилпентаналя с формальдегидом, в ходе которого идёт присоединение формальдегида по схеме реакции альдольной конденсации и восстановление формальдегидом карбонильной группы в образующемся гидроксиметилзамещенном альдегиде. Получен-ный таким способом 2-метил-2-пропилпропан-1,3-диол переводят в бис-карбамат действием карбамоилхлорида (цианат натрия с хлористым водородом) и получают мепробамат:

Важная особенность фармакологической активности этого вещества состоит в том, что его действие направлено только на состояние пере-возбуждения. Человек в нормальном психическом состоянии практически не почувствует его присутствия в организме. Длительное (с конца 50-х годов ХХ века) использование этого медикаментозного средства показало его безопасность и эффективность.

Большая группа седативно-снотворных средств представлена барбиту-ратами, общей формулы:

,

где R¹ и R² означают алкильные, циклоалкильные и арильные группы. В сумме они должны иметь от четырех до двенадцати атомов углерода, причём для получения снотворного эффекта ни один из радикалов не может быть представлен метильной или бензильной группой.

Впервые барбитуровая кислота была получена при конденсации мало-нового эфира с мочевиной в присутствии алкоголята:

Более гладко протекает реакция производных малоновой кислоты с дициандиамидом. Так, например, при получении фенобарбитала (люми-нала) сначала по реакции, протекающей по схеме сложноэфирной конденсации (реакция Кляйзена), из бензилцианида и диэтилкарбоната синтезируют 2-фенилцианоацетат:

Затем это соединение алкилируют этилбромидом в присутствии алкоголята:

и конденсируют полученный 2-фенил-2-цианобутират с дициандиамидом:

Гидролиз продукта циклизации с отщеплением аммиака и циановой кислоты приводит к образованию фенобарбитала:

Циклогексенилэтилбарбитуровую кислоту (циклобарбитал) получают по аналогичной схеме:

Растворимые в воде натриевые соли барбитуратов, в частности, этаминал-натрий (нембутал) и особенно его тиоаналог тиопентал-натрий, используют для парентерального введения:

Они представляют собой мощные седативные (успокаивающие) средства, причём нембутал применяют преимущественно в качестве противосудорожного средства, тогда как тиопентал можно использовать в качестве внутривенного обезболивающего. По многим показателям он близок к наркотикам, но применять этот препарат могут только опытные наркологи, так как у него очень ярко выражен эффект синергизма с этиловым спиртом. Кроме того, у тиопентал-натрия эффективная лекарст-венная доза близка к значению начальной токсической дозы (ЛД_0-10).

Действие барбитуратов основано на связывании с пуриновым рецеп-тором ГАМК-эргического синапса. При этом в отличие от естественного лиганда (аденозина) барбитурат не препятствует структурной перестройке участвующего в открывании хлорного канала белка. Кроме того, показано, что барбитураты являются антагонистами глютаминовой кислоты в соответствующих рецепторах и вследствие этого они также блокируют прохождение сигнала возбуждения в центральной нервной системе. Основным недостатком барбитуратов является невысокая терапевтическая широта и заметная гепатотоксичность, кроме того, некоторые из этих препаратов могут использоваться как наркотики.

Антагонистом барбитуратов является препарат с аналептической активностью бемегрид – имид 3-метил-3-этилглутаровой кислоты:

Его применяют при передозировке барбитуратов и в качестве средства, стимулирующего дыхание. Этот препарат по многим показателям превосходит кордиамин и камфору.

В настоящее время самое широкое распространение в качестве снотворных средств, транквилизаторов и антидепрессантов получили производные бензодиазепина. Фармакологическая активность у первого соединения этого ряда была обнаружена случайно. В лаборатории фармпрепаратов швейцарской компании Roche проводились опыты по изучению транквилизаторов из группы бензооксадиазепинов, для синтеза которых использовалась реакция оксимов замещённых аминобензо-фенонов с хлорангидридами карбоновых кислот в присутствии оснований:

Однако после проведения реакции аминооксима с хлорангидридом диметиламиноуксусной кислоты с целью получения соединения с R = C₆H₅ и R² = СH₂N(CH₃)₂, было получено неактивное соединение, оказавшееся производным хиназолин-3-оксида:

Работы в этом направлении были прекращены, однако через неко-торое время была проведена дополнительная проверка синтезированных в ходе экспериментов веществ и одно из соединений, полученных в другой серии опытов, было направлено на испытания и показало очень хорошую фармакологическую активность. Оказалось, что для синтеза этого вещества с аминометильной группой использовали альтернативный способ: реакцию метиламина и продукта циклизации оксима 2‑амино-бензофенона с хлорацетилхлоридом. Взаимодействие на первой стадии привело, как было показано выше, к образованию хлорметилзамещённого хиназолин-3-оксида:

Однако замещение атома хлора на метиламинную группу в этом соединении протекает с перегруппировкой и продуктом реакции на сле-дующей стадии становится 7-хлор-2-метиламино-5-фенил-3Н-1,4-бензо-диазепин-4-оксид (хлордиазепоксид, либриум, элениум, клозепид и т.д.). Реакция идёт, очевидно, по схеме аминолиза с разрывом связи между N‑оксидным атомом азота и атомом углерода с хлорметильной группой с последующим алкилированием атома азота в образовавшейся оксимной группе хлорметильным остатком:

Общим способом получения бензодиазепиновых соединений стало взаимодействие 2-аминобензофенонов с эфирами глицина. Например, эффективный транквилизатор феназепам получают в результате цикли-зации 2‑амино-5-бром-2´-хлорбензофенона с этиловым эфиром глицина:

В качестве других примеров соединений этого ряда можно назвать мягкий транквилизатор диазепама (сибазон, седуксен) и нитразепам с ярко выраженным снотворным эффектом:

Седуксен Нитразепам

Действие бензодиазепинов основано на облегчении прохождения сигнала торможения в ГАМК-эргическом синапсе за счёт связывания их с диазепиновым рецептором, т.е. эти соединения занимают сайт связывания эндозепина, но не мешают структурной перестройке белков хлорного канала при действии на них нейромедиатора торможения ГАМК.

К бензодиазепиновым соединениям относится также грандаксин (тофизопам) с успокаивающим действием без снотворного эффекта:

У этого соединения прослеживается определённое структурное сход-ство с одним из алкалоидов опиума папаверином:

Папаверин Дротаверин

Папаверин представляет собой спазмолитическое средство, понижаю-щее тонус и сократительную активность гладких мышц. Более сильным и более продолжительным спазмолитическим действием отличается его синтетический аналог енаминный дротаверин (но-шпа).