6. Местные и общие анальгетики

Боль – это ощущение, которое испытывал каждый, но четкое опре-деление ему подобрать очень трудно. Медики различают три вида боли – острую (послеоперационную, травматическую), хроническую (воспаление, артриты) и неизлечимую (повреждения нервных отростков, метастази-рующий рак). Боль представляет собой нормальную реакцию организма на болезненные состояния, на достижение какой-либо функциональной системой её физиологических пределов. Повреждения клеточных мембран приводят к высвобождению из цитозоля метаболитов, внутриклеточных веществ и специальных предназначенных для сигнализации о неблагопо-лучном состоянии соединений, которые воздействуют на соответствующие сенсорные системы, передающие сигналы о разрушении или повреждении клеток в ЦНС.

Организм должен также реагировать на вещества, которые могут взаимодействовать с белками и нуклеиновыми кислотами, переводя их в производные, которые уже не могут выполнять свойственные им функции. Такими веществами являются сильные кислоты и основания, соединения с ацилирующей и алкилирующей способностью. Опаснее всего в этом ряду алкилаторы, поскольку вызванные ими превращения белков и нуклеино-вых кислот необратимы. Для сигнализации о вхождении в контакт с такими веществами живая природа приспособила химические сенсоры – клетки с интегрированными в мембрану реакционноспособными белками, которые претерпевают структурные перестройки вследствие превращения находящихся на внешней сфере аминогрупп, карбоксилатных групп и сульфгидрильных групп. Эти структурные перестройки приводят к выделению в интерстициальную жидкость соответствующих нейромедиа-торов или же открывают пути для диффузии ионов натрия и калия и к изменению мембранного потенциала сенсорных клеток. К сожалению, эти сигнализаторы химической опасности несовершенны. Многие токсичные и мутагенные алкилаторы (бромацетаты, метилбромид, метилиодид, диметилсульфат, 2-хлорэтил-сульфиды и 2‑хлорэтиламины и др.) практи-чески не ощущаются на коже или на слизистых оболочках до тех пор, пока вызванные ими превращения не приведут к гибели клеток. И, все же, многие алкилаторы (например, бензилгалогениды, акролеин, хлорацето-фенон) оказывают сильное болевое или раздражающее действие.

Гиппократ определил боль, как «сторожевого пса здоровья». То есть боль – это обязательный отклик на болезненные или критические изменения в состоянии клеток организма. Понятно, что в организме есть собственные пути регуляции силы болевого ощущения, то есть боль может усиливаться или ослабляться для того, чтобы оставаться в пределах, сохраняющих работоспособность ЦНС. Последние нейрохимические исследования привели к идентификации целого ряда веществ, которые участвуют в генерировании и в передаче болевых ощущений, но полное понимание всей картины этой важнейшей физиологической реакции пока остаётся недостижимым.

Сочетание гистологических и электрофизиологических методов исследования показало, что волокна сенсорных нервов, проводящих боле-вой сигнал, имеют меньший диаметр, чем волокна соматической и вегета-тивной нервной системы, а это означает, что скорость прохождения сигна-лов по ним понижена. Сенсорные нервы содержат пептиды (вазоактивный интестинальный пептид, холецистокинин, вещество Р), а их окончания находятся в задней части спинного мозга. На межнейрональном уровне болевой сигнал может быть модифицирован такими нейромедиаторами, как эндогенные опиоиды (энкефалин) или норадреналин и серотонин.

В общем виде генерирование болевого ощущения в области ответст-венности периферической нервной системы можно представить упрощен-ной схемой, в соответствии с которой вызванное физическими и химическими факторами болевое ощущение зависит от наличия функцио-нирующих нервов, соединяющих поврежденную часть тела с ЦНС. При этом в регуляции болевого ощущения на уровне периферии участвуют усилители болевого ощущения простагландины, образующиеся из липид-ных компонент клеточных мембран, и вызванные нейромедиаторами изменения в проницаемости сосудов (больное место отекает и краснеет):

Очевидно, что в передаче болевого сигнала принимают участие два типа сенсорных нервов:

• А-Нейроны. Они имеют слабо миелинизированные аксоны. А‑Нейроны быстро активируются и эта активация связана с острой болью, которую иногда называют «хорошей болью». Их роль состоит в том, чтобы обратить внимание на источник болевого ощущения для его нейтрализации.

• С-Нейроны. Аксоны этих нейронов не имеют миелиновой оболочки и поэтому скорость прохождения сигнала по ним не превышает несколь-ких метров в секунду. Они медленно активируются и сигнализируют о так называемой «плохой» боли – это глухая, рассредоточенная боль, от которой нельзя избавиться, поскольку её источник не имеет точной локализации (поврежденные ткани, метастазирующая опухоль).

Оба эти типа нервных клеток являются частью сенсорно-соматичес-кой периферической нервной системы. Их сигналы поступают в спинной мозг и далее через промежуточные нейроны в головной мозг. Можно пред-положить, что стимуляция этих нейронов основана на разных нейроме-диаторах и нейромодуляторах. Острая, «хорошая» боль вероятнее всего связана с глютаминовой кислотой, тогда как в С-нейронах роль нейро-медиатора выполняет вещество Р (ундекапептид Арг-Про-Лиз-Про-Глн-Глн-Фен-Фен-Гли-Лей-Мет); этот алгоген вызывает персистентную, хроническую («плохую») боль.

Нейромедиатор торможения в нейронах спинного мозга глицин регулирует прохождение болевого сигнала на уровне дорсальных ганглиев, а простагландины блокируют действие глицина.

Выделяют ещё так называемую висцеральную боль, которая сигнали-зирует о неблагополучии во внутренних органах. Она возникает в резуль-тате стимуляции сенсорных нейронов автономной нервной системы и по аналогии с хронической болью она чаще всего не локализована в каком-то определённом месте.

Обезболивающие средства, действующие на периферическом уровне, препятствуют генерированию сигнала в поврежденной ткани или блоки-руют прохождение сигнала до его поступления в нейроны спинного мозга. Первичное повреждение вызывает высвобождение из клеток и клеточных мембран веществ, называемых алгогенами.

В соответствии с этим обезболивающие средства можно отнести к двум основным классам. Представители первого класса действуют на уровне периферической нервной системы, тогда как представители второ-го класса действуют на уровне центральной нервной системы (головной и спинной мозг). Очевидно, что привёденные выше три вида боли требуют также различных обезболивающих средств. Существуют и немедикамен-тозные способы снятия болевых ощущений, в числе которых электричес-кая стимуляция опредёленных участков кожи, иглоукалывание или рассечение нервов, но эти приемы используются лишь в тех случаях, когда боль не поддается терапии лекарственными средствами.

Для снятия слабой или умеренной боли чаще всего используют несте-роидные противовоспалительные препараты (НПВП), действие которых основано на ингибировании биосинтеза простаноидов – веществ с гормо-нальным типом активности, образующихся из входящей в состав фосфоли-пидов арахидоновой кислоты (это одна из незаменимых жирных кислот). Простаноиды синтезируются почти во всех тканях организма, они участ-вуют в регуляции кровяного давления, стимулируют сокращения матки, снижают секрецию желудочного сока и уменьшают его кислотность, являются медиаторами воспалительных процессов и аллергических реак-ций, принимают участие в деятельности различных звеньев репродуктив-ной системы, играют важную роль в регуляции деятельности почек, оказывают влияние на различные эндокринные железы и участвуют в ряде других физиологических процессов.

Группа простаноидов представлена простагландинами, простацикли-нами, тромбоксанами и лейкотриенами. Ферментативный синтез первых трех представителей простаноидов начинается с окисления арахидоновой кислоты циклооксигеназами (СОХ-1 и СОХ-2). При этом считается, что СОХ-1 постоянно присутствует в клетках, а СОХ-2 появляется в клетках в случае необходимости повышения уровня простаноидов. Жаропонижаю-щие, противовоспалительные и обезболивающие свойства ингибиторов образования простагландинов и простациклинов оправдывают непрекра-щающиеся разработки новых НПВП и комплексных препаратов с их участием.

Важная роль принадлежит тромбоксанам, участвующим в агрегации тромбоцитов. Блокировка их биосинтеза снижает риск тромбоэмболии-ческих заболеваний. Поэтому НПВП принимают также для профилактики инфаркта миокарда и инсульта. В частности, статистические исследования позволяют предполагать, что современная лекарственная форма ацетил-салициловой кислоты Тромбо-АСС, защищает от инфаркта сердца мужчин и защищает от инсульта мозг женщин.

Самыми распространенными препаратами из группы НПВП являются аспирин (ацетилсалициловая кислота) и панадол (парацетамол):

Аспирин отличается от панадола хорошим противовоспалительным действием, но у него есть серьёзные недостатки. Иногда он обостряет иммунные реакции (аспириновая астма), но основной его недостаток состоит в раздражении слизистой оболочки гастродуоденального участка системы пищеварения, что может привести к изъязвлению стенок желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект). Последние наблю-дения над детским заболеванием, известным как синдром Рейе (Reye) (внезапный отек головного мозга в сочетании с жировым перерождением клеток печени и почечных канальцев), ограничивают и его употребление взрослыми. Тем не менее, за уже более 100 лет использования аспирина было продано около триллиона (10¹²) таблеток этого лекарства.

По анальгетическому эффекту близок к аспирину парацетамол, но у него не так ярко выражена противовоспалительная активность. Он меньше, чем аспирин раздражает слизистую оболочку желудка, но передозировка этого лекарства (вкусный детский панадол!) и применение его на фоне алкогольного синдрома приводят к поражениям печени. Был, конечно, синтезирован и эфир парацетамола и ацетилсалициловой кислоты:

У этого вещества не так сильно выражен ульцерогенный эффект, оно характеризуется более низкой гепатотоксичностью и более продолжи-тельным анальгетическим действием, но в общем случае объединение в одной молекуле или в одной лекарственной форме двух активных начал с одинаковым механизмом действия не дает особых преимуществ. В таких сочетаниях обычно не проявляется эффект синергизма.

В отличие от этого, комбинирование панадола с обезболивающими препаратами, действующими на уровне центральной нервной системы, уже обеспечивает эффект синергизма, когда смесь препаратов оказывается более эффективной, чем можно было ожидать от простого сложения активностей двух компонент. Примером такого лекарственного средства служит широко рекламируемый солпадеин, в состав которого входят парацетамол, кодеин и кофеин, а также пенталгин.

Поиск других блокаторов циклооксигеназ, которые были бы лишены отмеченных выше недостатков, присущих аспирину и панадолу, не прекра-щается до настоящего времени. В частности, аспирин необратимо блоки-рует циклооксигеназы в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперст-ной кишки, что и лежит в основе ульцерогенного эффекта. В результате проведенных далее исследований были получены обратимые блокаторы, в числе которых можно назвать такие препараты, как диклофенак-натрий (вольтарен) и ибупрофен:

Диклофенак Ибупрофен

У них менее всего выражен ульцерогенный эффект. Другими препа-ратами этой группы являются кетопрофен (фастум) и похожий на него по строению, но более активный кеторолак (кетанов, в виде соли с ТРИС):

Кетопрофен Кеторолак

Хорошим противовоспалительным средством является индометацин. Его получают в результате превращений, которые начинаются с конденса-ции 4-метоксифенилгидразина с этиловым эфиром левулиновой кислоты, затем полученное по реакции Фишера производное индола ацилируют хлорангидридом 4‑хлорбензойной кислоты в присутствии щелочи (сложноэфирная группа при этом омыляется) по схеме:

У индометацина сохраняется заметный ульцерогенный эффект.

С 1884 года ведет свою историю медицинское применение в качестве обезболивающего средства производного фенилпиразолидинона – антипирина (феназона), однако более известными и более эффективными лекарственными средствами в этом ряду являются анальгин (метамизол-натрий) и бутадион:

Антипирин Анальгин Бутадион

Механизм фармакологической активности у этих соединений также основан на ингибировании биосинтеза простаноидов.

Длительные наблюдения за побочными эффектами анальгина, кото-рый долгие десятилетия был основным обезболивающим средством для лечения невралгий, болей в мышцах, в суставах, для обезболивания травм, колик, радикулита, послеоперационного болевого синдрома, для лечения головной и зубной боли, выявили у него противопоказания, связанные с нарушениями состава крови. В отдельных случаях (частота их, очевидно, преувеличена) длительный прием анальгина приводит к агранулоцитозу – снижению в крови уровня гранулоцитов и лейкоцитов. На фоне такого изменения состава крови осложняется течение таких заболеваний, как воспаление легких. Это послужило основанием для запрета анальгина в некоторых странах Европы, в США и в Японии (с середины 70-х годов прошлого века). Нельзя применять этот препарат при инфаркте миокарда и при сердечнососудистых заболеваниях.

Поиски структурных аналогов фенилпиразолидинонов продолжались, и, начиная с конца ХХ века, в ряду нестероидных противовоспалительных средств стали появляться новые препараты – целебрекс (сelebrex, целекоксиб), виокс (vioxx, рофекоксиб), вальдекоксиб и другие:

Все нестероидные противовоспалительные средства повышают риск осложнённого течения сердечнососудистых заболеваний (инфаркт миокар-да, инсульт), но у этих лекарств он был выражен особенно сильно. В сентябре 2004 года виокс был снят с рынка лекарственных средств в США из-за участившихся случаев инфаркта миокарда у принимавших его пациентов.

В соответствии с изложенным, блокировка циклооксигеназ нестеро-идными противовоспалительными препаратами приводит к снижению уровня простаноидов, усиливающих болевой сигнал. Не исключено также, что некоторые из этих веществ могут встраиваться в нейтральном или в анионном виде в мембраны нервных клеток и нарушать работу ионных каналов, обеспечивающих прохождение нервного импульса. Основной недостаток блокаторов циклооксигеназ в качестве анальгетиков состоит в том, что они эффективны только в тех случаях, когда простаноиды играют важную роль в возникновении болевого ощущения. При тяжёлых повреж-дениях тканей происходит выделение слишком большого количества алгогенов и тогда регуляторный эффект простагландинов становится малозначимым.