33.Мутационная изменчивость. Характеристика мутаций. Понятие о генных и хромосомных болезнях. Биологические антимутационные механизмы.

Мутации – эелементарный эволюционный фактор, источник резерва наследственной изменчивости популяции, обеспечивает материал для жействия естественного отбора, способствует эволюции.

Характеристика мутаций:

2. Передаются по наследству

3. Изменяют состав ДНК или кол-во ДНК

4. Возникают внезапно, скачкообразно

5. Стойкие, самостоятельно не исчезают

6. Ненаправленные, могут быть вредными, полезными или нейтральными

7. Возникают спонтанно и индивидуально

8. Не подчиняются законам распрееления

Хромосомные болезни обусловлены изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе. У человека редки мутации полиплоидии. Основную часть составляют анеуплоидии. Большинство из нах касаются 21 и 22 хромосом. Достаточно редко обнаружется мносомия по Х-хромосоме (болезнь Шершевского-тернера)

Основные перестройки хромосом:

делеция (синдром кошачьего крика ХХ5q-),

инверсия,

дупликация (у дрозофил ген Бар – норма, БарБар – узкие галаза, БарБарБар – глаза-щели)

транслокации: рецепрокные (между 2 хромосмомами), нерецепрокные (перенос на 1 хромосому), ротбеновские (слияние\разделение)

Передают потомству хромосомные нарушения фенотипически нормлаьные родители, являющиеся носителями транслокаций реципрокных и ротбеновских, инверсий.

Примеры хромосомных болезней:

трисомия длинного плеча 21 хромосомы – синдром дауна

утрата участка короткого плеча 5 хромосомы – синдром кошачьего крика

Генные болезни: делятся на моногенные и полигенные (болезни с наслественным предрасположением, наследующиеся сложно и называемые многофакторными)

Подразделяют: энзимопатии, гемоглобинопатии, коллагенные болезни, генные болезни с невыясненым биохимическим эфектом.

Энзимопатии: либо изменение активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза (у гетерозигот сохр 50% от нормы поэтому они живут лучше гораздо гомозигот)

Формы энзимопатий:

Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия, мукополисахаридозы)

Обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы)

Обмена а/к (ФКУ – нарушение обмена фенилаланина, альбинизм – нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина)

Обмена витаминов (гомоцистинурия – дефект кофермента В6 и В12)

Биосинтеза гормонов (тестикулярная феминизация – не образуются рецепторы гормонов)

Гемоглобинпатии: первичный дефект цепей гемоглобина и связанные с этим нарушение его свойств и функций: серповидно-клеточная анемия, талессемия

Коллагеновые болезни: генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена (важный компонент соединительной ткани) – болезнь Эллерса-Данлоса – аутосомно-доминантному и аутосомно-рецессивному типу, болезнь Морфана –аутосомно-доминантный тип

Наслественные болезни с невыясненым биохимическим дефектом

1. Муковисцидозы – аутосмоно-доминантный тип (АД тип) – поражение экзокринных желез и железестых клеток – выделение густого, измененого по составу секрета

2. Аходроплазия АД тип – аномалии хрящевой ткани в эпифизе трубчатых костей и костей черепа (маленький рост)

3. Мышечные дистрофии: миопадия Дюшена –рецессивный тип Х-сцепленый.

Механизмы генных мутаций:

1. Со сдвигом рамки считывания: вставка (инсерция), удвоение (дупликация), выпадение (делеция)

В этом случае изменяется значение всех триплетов, которые расположены за местом мутации т.е минимальный сдвиг ДНК может резко изменить структуру белка.

2. Без сдвига рамки считывания: замена, инверсия, образование пиримидиновых димеров (Т-Т под действием УФ вормируются водородные связи. Потому при образовании димеров синтез ДНК-дочерней в области мутации не происходит)

Значение генных мутаций: гены можно разделшить на структурные и функциональные (регуляторные). Поэтому мутации в этих генах имеют различные последствия:

1. Соматическая мутация – в результате возникает кодон-синоним. Поэтому структура белка не изменяется и его функция сохраняется (молчащая)

2. Миссенс-мутация – изменяется значение кодона и изменяется строение белка

3. Нонсенс-мутация – возникает нонсенс-кодон (стоп-кодон). Приводит к прекращению синтеза белка.

Результаты изменения функциональных генов:

1. Белок-репрессор не может присоединиться к гену-оператору и не удаляется индуктором-полностью блокируется синтез структурных белков.

Эти мутакции как правило передаются по наслеству-способны накапливаться в генофондею Часто проявляются в фенотипе и являются причиной неаслественных моногенных болезней.

Примеры: АД – плидактилия. АР – альбинизм, ФКУ, сцепленное с полом-гемофилия.

Биологические антимутационные механизмы:

1. ДНК-полимераза отбирает требуемые нуклеотиды в процессе репликации ДНК и осуществляет самокоррекцию при образовании новой цепи ДНК наряду с корректирующей эндонуклеазой

2. Вырожденность генетического кода

3. Парность хромосом в диплоидном кариотипе соматических клеток – препятсвует фенотипическому проявлкению мутаций, если они имеют рецессивный характер.

4. Экстрокопирование генов, кодирующих жизненно важные макромолекулы. (гены рРНК, тРНК, гистоновых белков)

5. Функциональная неравнозначность замен а\к в пептиде. Пример: мутантные гемглобины HbS & HbC отличаются от нормального гемоглобина HbA заменой глутаминовой кислоты на валин и лизин в 6 положении В-цепи. Первая замена приводит к серповидно-клеточной анимии, вторая не чувствуется