11

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Нарушения углеводного обмена.

Нарушения углеводного обмена могут происходить на следующих уров­нях:

1. Нарушение переваривания углеводов.

2. Нарушение всасывания углеводов.

3. Нарушение процессов синтеза, депонирования. Расщепления глико­гена.

4. Нарушения процессов транспорта углеводов в клетки.

5. Нарушение усвоения углеводов.

Механизмы нарушений углеводного обмена раскрыты в соответствующей лекции. Нарушения углеводного обвена при наследственных ферментопатиях изложены в учебном пособии "Наследственные болезни обмена веществ" под редакцией проф. Ю.И.Бандажевского.

Регуляция углеводного обмена.

Важнейшим параметром регулирования углеводного обмена является поддержание уровня глюкозы в крови в определенных пределах. По данным глюкозооксидазного метода содержания глюкозы в крови натощак в норме составляет 3,5 - 6,1 ммоль/л.

Концентрация глюкозы в крови является важной константной гомеос­таза (существует жесткая зависимость энергетического и пластического обмена в ЦНС от поступления глюкозы). Содержание глюкозы в крови на должном уровне поддерживается поведенческими и нейрогуморальными меха­низмами. Изменения в содержании глюкозы воспринимаются глюкорецептора­ми (печень, сосуды), клетками вентромедиального отдела гипоталамуса, а также другими отделами ЦНС. Клод Бернар (в 1849 г.) показал, что укол продолговатого мозга в области дна IV желудочка ("сахарный укол") вы­зывает увеличение глюкозы в крови . Аналогичную гипергликемию можно получить при раздражении гипоталамуса. Гипоталамус является централь­ным звеном регуляции углеводного обмена.

Нормогликемия - это равновесие между процессами поступления глю­козы в кровь из различных источников и процессами ее утилизации. К ос­новным биохимическим процессам, приводящим к увеличению поступления глюкозы в системный кровоток, относятся (исключая алиментарную гиперк­ликемию):

1. Гликогенолиз.

2. Глюконеогенез.

В организме существуют альтернативные метаболические пути, приво­дящие к снижению уровня глюкозы в крови:

1. ЦТК. ПМФШ.

2. Синтез гликогена.

3. Синтез аминокислот и белка.

4. Синтез ЖК и ТГ.

Таким образом, уровень глюкозы в крови определяется скоростью двух противоположно направленных процессов. Поступление глюкозы вкровь и процессы ее утилизации зависят от содержания глюкозы в крови. При гипергликемии снижается продукция глюкозы и увеличивается ее утилиза­ция, при гипогликемии - процессы противоположные. Это связывают с вли­янием глюкозы на секрецию инсулина и контринсулярных гормонов.

Цикл Рэндла

Скорость утилизации глюкозы регулируется глюкозо-жирнокислотным циклом (цикл Рэндла). В цикле Рэндла интенсивность процессов окисления глюкозы контролируется концентрацией СЖК в плазме крови (по принципу реципрокной связи).

Необходимо отметить, что цикл Рэндла функционирует у всех живот­ных, стоящих эволюционно выше насекомых. Это саморегулирующаяся систе­ма субстратной координации энергетики. Цикл "работает" без участия гормонов. Главным в цикле Рэндла является использование и сохранение энергии для облигатно гликолизирующих тканей (в большей мере, для го­ловного мозга). Цикл Рэндла имеет существенное значение в патогенезе сахарного диабета. Дефицит окисляемой глюкозы приводит к тому, что в качестве субстрата энергии используются жиры. Это ведет к увеличению содержания жирных кислот в плазме, окислению их в мышцах и других тка­нях, снижению утилизации глюкозы, усугублению гипергликемии, снижению синтеза жира, повышению кетогенеза.

Связь углеводного и жирового обменов

Образующийся при метаболизме углеводов АцКоА идет на синтез кето­новых тел, в цикл Кребса, на синтез АцАцКоА (из двух молекул АЦКоА). Чем энергичнее окисляются жирные кислоты, тем интенсивнее кетогенез (схема 1).

Схема 1 Метаболизм АцКоА

----------------- ХС

| кетоновые тела| ^

----------------- |

| -----------

АцКоа ------------ АцАцКоА -----> ЖК --->Триацилглицерины

| ----------- |

| |<--------- липаза

| глицерин

--------- |

| ЦТК | |

--------- ЖК

^ |

| |<------ b-окисление

---------------------------------------- АцКоА

Роль инсулина в регуляции углеводного обмена

Только инсулин способен снижать уровень глюкозы в крови. Это осу­ществляется за счет усиления процессов утилизации глюкозы и торможения процессов ее образования. Таким образом, все эффекты инсулина можно условно разделить на активирующие и тормозные. Наиболее чувствительны­ми к действию инсулина по сравнению с другими процессами являются ли­полиз и глюконеогенез. По этому при нормальной концентрации инсулина в крови происходит торможение липолиза жировой ткани, печени и мышцах, торможение глюконеогенеза в печени, а также увеличение утилизации глю­козы в мышцах (гомеостатический эффект инсулина). При повышении концентрации инсулина возникает анаболический эффект (увеличение синтеза гликогена, ТГ и белка). В норме гомеостатическое действие инсулина составляет 80-90%; анаболическое - 10-20%; при переедании - 50% на 50%, а при переедании с ожирением - 20% и 80% соответственно. Напри­мер, инсулин увеличивает синтез гликогена и белка в 5-6 раз, а жиров - в 10 раз. Поэтому избыточный уровень инсулина в крови практически всегда приводит к ожирению.

Таким образом, самым мощным регулятором секреции инсулина являет­ся глюкоза.

Существуют различные точки зрения на секрецию инсулина:

1. Рецепторная теория. Происходит соединение глюкозы со специфическими рецепторами на мембране b-клеток, в результате этого химического взаи­модействия происходит продукция инсулина.

2. Метаболическая теория. В отличие от 1-й теории глюкоза проникает внутрь b-клеток и усиливает гликолиз. Это ведет к повышению НАДН и НАДФН, повышается концентрация цАМФ, накапливаются ионы Са⁺⁺. Последние активируют актиновые и миозиновые филаменты цитоскелета, которые выталкивают секреторные гранулы с инсулином.

Необходимо помнить, что существуют и другие механизмы, регулирую­щие синтез и секрецию инсулина. Кроме глюкозы, стимулирующим влиянием на секрецию инсулина обладают: аргенин, лейцин, глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин, желудочный ингибирующий полипептид, бомбезин, b-адреностимуляторы, глюкокортикоиды, сульфаниламидные препараты, АКТГ, СТГ. Подавляют секрецию и освобождение инсулина: соматостатин, никотиновая кислота, фенотиозины.

Согласно современным представлениям, на мембранах клеток находят­ся особые гликопротеиновые образования - рецепторы инсулина.

Строение рецептора инсулина

Рецептор инсулина состоит из двух a- и двух b-субъединиц. a-субъ­единицы выполняют функцию распознавания инсулина, b-субъединицы обла­дают тирозинспецифической протеинкиназной активностью, необходимой для проявления эффектов инсулина. a-субъединица выступает над плазматичес­кой мембраной в окружающую клетку среду, b-субъединица погружена в ци­топлазму. Ген рецептора инсулина расположен на коротком плече 19-й хромосомы, состоит из 17 участков (6 для a- и 11 для b-субъединиц).

Функции рецепторов инсулина

1. Трофическая (питание клеток за счет увеличения потока питательных веществ внутрь клетки).

2. Транспортная (обеспечение транспорта инсулина с кровью к тканям).

3. Обеспечение перехода из крови через гистогематический барьер в межклеточную жидкость (посредническая).

Фосфорилирование/дефосфорилирование ключевых внутриклеточных про­теинов является важным сигнальным механизмом, который связывает инсу­линовую рецепцию и внутриклеточное действие инсулина. Фосфорилирование b-cубъединицы инсулинового рецептора с последующей активацией тирозин­киназы является вторым посредником действия гормона. Акцивацией тиро­зинкиназы начинается каскад пострецепторных эффектов инсулина. У боль­ных с СD II типа и у лиц с избыточным весом активность тирозинкиназы снижена на 50% и более. У здоровых людей активность фермента возраста­ет в линейной пропорции к уровню глюкозы.

Наибольшее количество рецепторов инсулина имеется в гепатоцитах (до 250000 рецепторов на клетку), наименьшее - в жировой ткани. Су­ществует теория "запасных" рецепторов, согласно которой в данную еди­ницу времени в процессе взаимодействия инсулина с рецептором участвуют лишь 10% всех рецепторов, остальные 90% находятся в "свободном" состо­янии. В развитии инсулинорезистентности при СД II типа играют роль ре­цепторные и пострецепторные эффекты. Снижение чувствительности к инсу­лину развивается также при избытке ГК, гормона роста, ожирении. Повы­шение чувствительности клетки к инсулину развивается у тренированных спортсменов, при дефиците ГК, при нервной анорексии.

Эффективно функционирующие рецепторы для инсулина находятся в ин­сулинзависимых тканях (скелентные мышцы, миокард, жировая ткань, пе­чень, островковый аппарат поджелудочной железы). В клетки этих тканей глюкоза поступает с помощью инсулина. В инсулинонезависимые органы и ткани глюкоза проникает без участия инсулина. К инсулинонезависимым тканям относят: головной и спинной мозг, шванновские клетки перифери­ческих нервов, хрусталик, семенники, эндотелий сосудов, эритроциты. Таким образом базовый метаболический фонд организма не зависит от ин­сулина (головной мозг утилизирует 50%, почки иэритроциты - 20% глюко­зы).

Основные эффекты инсулина на обмен веществ

Инсулин оказывает более 30 различных эффектов в клетках инсулин­чувствительных тканей. Он влияет на все виды обмена веществ.

На углеводный обмен:

1. Активирует гексо- и глюкокиназу, запуская процесс фосфорилирования глюкозы.

2. Тормозит глюконеогенез: ингибирует фосфоэнолпируваткарбоксикиназу.

3. Активирует гликогенез через активацию гликогенсинтетазы.

4. Активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фрукто­зо-6-фосфата (обеспечение процессов гликолиза и глюконеогенеза).

5. Способствует транспорту глюкозы через клеточную мембрану (особенно в мышечной и жировой ткани).

На жировой обмен:

1. Угнетает липолиз в жировых депо: активирует фосфодиэстеразу, усиливает распад цАМФ (в результате этого снижается активация липазы, не происходит расщепление триацилглицеридов).

2. Способствует переходу углеводов жиры.

3. Тормозит кетогенез: усиливает синтез из жирных кислот АцКоА.

4. Стимулирует расщепление кетоновых тел в печени.

На белковый обмен:

1. Стимулирует синтез белка в клетках.

2. Тормозит распад белка.

3. Тормозит окисление аминокислот.

4. Увеличивает поглощение аминокислот тканями.

На водно-электролитный обмен:

1. Обеспечивает реабсорбцию натрия в канальцах почек.

2. Способствует задержке воды в организме .

3. Усиливает поглощение печенью и мышцами калия .

Гипогликемия

Гипогликемия - снижение уровня глюкозы в крови ниже нормы.

Первое сообщение о гипогликемиях, а также термин "гиперинсули­низм" принадлежит Harris (1924 г.). Необходимо помнить, что в некото­рых случаях возможно гипогликемия без гиперинсулинизма.

Этиология гипогликемий

(по Дж. Темпнрмен, Х. Темпермен, 1989 г.)

I. Избыток инсулина:

• опухоль из островковых клеток (доброкачественная и злокачественная);

• другие инсулинпродуцирующие опухоли ;

• избыточная стимуляция секреции инсулина (постгастроэктомический синдром, гиперчувствительность к лейцину у детей, новорожденные от больных диабетом матерей);

• лекарственная гипогликемия (инсулин, препараты сульфонилмочевины);

II. Недостаточность антагонистов инсулина:

• гипопитуитаризм (недостаточность ГР и АКТГ);

• гипофункция коры надпочечников (недостаточность кортизола).

III. Недостаточность секреции глюкозы печенью:

• цирроз печени;

• этиловый спирт;

• плохое питание.

IV. Врожденные дефекты метаболизма в печени:

• гликогенозы (тип I,II,VI);

• наследственное нарушение толерантности к фруктозе;

• галактоземия;

• агликогеноз;

• недостаточность альдолазы фруктозо-1-фосфата.

V. Неустановленная этиология:

• "функциональная" гипогликемия;

• транзиторная гипогликемия у новорожденных с низкой массой тела.

Гиперинсулинизм - патологическое состояние, обусловленное избытком ин­сулина.