Виды и механизмы развития мембранопатии
К наследственным мембранопатиям относятся:
1. Наследственная микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара.
2. Наследственный эллиптоцитоз.
3. Наследственный стоматоцитоз.
4. Наследственный акантоцитоз. Как видно, мембранопатии протекают с обязательным изменением формы эритроцитов. Круглая двояковогнутая форма эритроцитов поддерживается сложной структурой белков мембраны и цитоскелета. В цитоскелете имеются два переплетающихся друг с другом нитчатых белка: спектрин (тетрамер из двух а-субъединиц и двух р-субъединиц) и актин. Спектрин соединен с мембраной клетки через белки анкирин и синдеин. Соединен с белками мембраны и актин. Спектрин и актин (антисфероидальные глобулины) удерживают двояковогнутую форму эритроцитов. Кроме этих белков в мембране эритроцитов имеются специфические белки, образующие трансмембранные каналы и участвующие в транспорте ионов.
Генетически обусловленное снижение образования вышеперечисленных белков или синтез аномальных белков (с изменением структуры) определяют неспособность эритроцита удерживать свою форму.
Различные комбинации дефектов структурных белков мембраны и цитоскелета приводят к различным клиническим формам наследственных мембранопатии. Так, при наследственном микросфероцитозе (анемия Минковского-Шоффара) в эритроцитах мало спектрина, причем нарушено образование его тетрамерной формы. Кроме этого, в мембране эритроцитов отсутствуют белки, ответственные за транспорт ионов Na+ и K+.Такой дефект приводит к накоплению внутри клетки ионов Na+ и воды. Дефекты в количестве и структуре спектрина облегчают развитие сфероцитоза, причем диаметр эритроцитов уменьшается. Сферическая форма эритроцита нарушает его способность к деформации при прохождении через узкие поры синусов селезенки. Клетки в них задерживаются, теряют часть своей поверхности, уменьшаются в размере, после чего поступают в общий кровоток. После нескольких таких циклов микросфероцит поглощается макрофагами.
При наследственном акантоцитозе эритроциты имеют зубчатый контур, что связано с низким содержанием в мембранах эритроцитов ненасыщенных жирных кислот, с изменением структуры фосфолипидов и накоплением на поверхности клетки холестерина. Все это приводит к низкой устойчивости эритроцита к различным воздействиям и его быстрому разрушению.
ВИДЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНЗИМОПАТИЙ
При наследственных энзимопатиях эритроциты разрушаются вследствие осмотического гемолиза, развивающегося из-за:
а) нарушения процессов гликолиза и снижения уровня образования АТФ;
б) нарушения образования глютатиона или процессов его восстановления из окисленной формы.
Единственным источником энергии в эритроцитах является гликолиз. Поэтому снижение активности гликолитических ферментов (пируваткиназа и др.) в эритроцитах приводит к нарушению выработки молекул АТФ, необходимых для обеспечения процессов ионного транспорта. Следствием этого является повышенное поступление и накопление в клетках ионов натрия и воды, что приводит к сфероцитозу и разрушению эритроцитов главным образом макрофагами селезенки и печени.
Несколько иной механизм гемолиза при патологии системы глютатиона.
Восстановленный глютатион является необходимым кофактором в ферментных реакциях (с участием глютатионредуктазы, глютатионпероксидазы), защищающих мембрану эритроцитов и тиоловые группы гемоглобина от действия перекисей (H2O2,ОН2,О2 и др.). Для восстановления глютатиона необходим НАДФ-Н2, получаемый в пентозофосфатном цикле окисления глюкозы. Генетически обусловленный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводит к снижению образования НАДФ-Н2 и восстановленного глютатиона, что влечет за собой уменьшение способности глютатиона противостоять окислительному действию перекисей, в том числе образующихся при приеме некоторых лекарств (фтивазид, хинин, сульфаниламиды), при употреблении в пищу бобов. В результате действия перекисных соединений повышается проницаемость мембраны эритроцита, в клетку поступает большое количество натрия и воды с последующим развитием сфероцитоза и ее разрушением.
В редких случаях может нарушаться образование самого глютатиона (дефицит глютатионсинтетазы).
ВИДЫ И МЕХАНИЗМЫ ГЕМОГЛОБИНОПАТИЙ
Наследственные гемоглобинопатии имеют в основе мутацию генов (регуляторных и структурных), что может приводить к:
а) замене некоторых полипептидных цепей гемоглобина другими (наблюдается при а- и B-талассемии);
б)замене аминокислоты в одной из полипептидных цепей гемоглобина (образование НвS при серповидноклеточной анемии).
Аномальные гемоглобины, накапливаясь в эритроцитах, приводят к изменению их формы с последующим внутриклеточным гемолизом в макрофагах селезенки и печени.
Известны пять видов полипептидных цепей (альфа-, эпсилон-, гамма-, бета- и дельта), которые в онтогенезе формируют 4 нормальных гемоглобина. В состав молекулы каждого гемоглобина входят две двойные цепи. Две альфа- цепи одинаковы у всех гемоглобинов, а вторая пара полипептидных цепей для каждого гемоглобина различна (см. схему 18).
В ходе эмбригенеза у плода наряду с альфа-цепями синтезируются эпсилон-цепи, характерные для эмбрионального гемоглобина (НЬР, a2, E2). Начиная с 12 недели эмбрионального развития вместо эпсилон-цепей вырабатываются гамма-цепи и образуется плодовый гемоглобин (HbF, a2, y2). Незадолго до рождения ребенка вместо гамма-цепей синтезируются бета-цепи, что обусловливает появление гемоглобина взрослого человека (НЬА, a2,B2).
У взрослого параллельно синтезу бета-цепей в небольшом количестве образуются дельта-цепи, которые участвуют в формировании НЬА2 (a2,б2).
Нарушение образования одной из цепей глобина приводит к развитию заболевания -талассемии. Чаще всего встречается торможение синтеза альфа-цепей - (а-талассемия) и торможение синтеза бета-цепей (р-талассемия).
При нарушении образования альфа-цепей в HbF (см. схему 18) увеличивается синтез гамма-цепей, что приводит к появлению аномального гемоглобина Hb Bart, глобин которого состоит из четырех гамма-цепей (у4).
При нарушении образования альфа-цепей в НЬА в избытке синтезируются бета-цепи, что приводит к появлению аномального гемоглобина НЬН (B4).
При торможении синтеза бета-цепей в НЬА последний не образуется, а происходит увеличение образования HbF и НЬА2, которые в известной мере компенсируют снижение НЬА.
При замене в бета-цепи НЬА одной аминокислоты на другую появляются аномальные нестабильные гемоглобины, которые легко кристаллизуются, преципитируются и деформируют эритроцит. Такие эритроциты содержат тельца-включения и быстро элиминируются из кровотока клетками РГС селезенки и печени. Например, серповидноклеточная анемия, при которой в шестом положении бета-цепи НЬА аминокислота глютамин замещена валином.