справочник РЛС кардиология 2013

циентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обыч$ ных терапевтических доз повышает$ ся риск кровотечений.

Не следует принимать варфарин па$ циентам с наследственной неперено$ симостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением вса$ сывания глюкозы и галактозы. В слу$ чае необходимости наступления бы$ строго антитромботического эффек$ та, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5–7 дней следует проводить комби$ нированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней (см. «Способ примене$ ния и дозы»).

Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недоста$ точностью антитромбического проте$ ина С или S сначала должен быть вве$ ден гепарин. Сопутствующая началь$ ная нагрузочная доза не должна пре$ вышать 5 мг. Введение гепарина дол$ жно продолжаться в течение 5–7 дней.

В случае индивидуальной резистент$ ности к варфарину (встречается весь$ ма редко) для достижения терапевти$ ческого эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если при$ ем варфарина у таких пациентов не$ эффективен, следует установить дру$ гие возможные причины — одновре$ менный прием варфарина с другими ЛС (см. «Взаимодействие»), неадек$ ватный пищевой рацион, лаборатор$ ные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возрас$ та должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижа$ ется, вследствие чего может насту$ пить чрезмерный эффект от действия варфарина.

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки, 2,5 мг: во флаконах пластиковых, укупо$ ренных навинчивающимися крышка$

Вентавис 221

ми, под которыми вмонтированы про$ кладки с кольцами для отрыва, обес$ печивающими контроль первого вскрытия, по 50 или 100 шт.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. По рецепту.

ВЕНТАВИС (VENTAVIS®)

Илопрост*. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282 Bayer Pharmaceuticals AG (Германия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОСТАВ

Раствор для ингаляции. . . . . . 1 мл

активное вещество:

илопрост . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 мкг

вспомогательные вещества: тро$ метамол — 0,121 мг; этанол 96% — 0,81 мг; натрия хлорид — 9 мг; хлористоводородная кислота 1М — 0,51 мг; вода для инъек$ ций — 992,849 мг

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Прозрачный, бесцветный или слабоокрашенный, свободный от частиц раствор.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Илоп$ рост, активный ингредиент препарата Вентавис, представляет собой синтети$

222 Вентавис

ческий аналог простациклина. Препа$ рат ингибирует агрегацию тромбоци$ тов, адгезию тромбоцитов и реакции высвобождения растворимых молекул адгезии; расширяет артериолы и вену$ лы; увеличивает плотность капилля$ ров и снижает повышенную сосуди$ стую проницаемость, вызванную таки$ ми медиаторами, как серотонин или гистамин на уровне микроциркулятор$ ного русла; стимулирует эндогенную фибринолитическую активность; ока$ зывает противовоспалительные эф$ фекты, такие как ингибирование адге$ зии лейкоцитов после повреждения эндотелия и лейкоцитарной инфиль$ трации в поврежденных тканях, а так$ же уменьшение высвобождения фак$ тора некроза опухоли альфа.

После ингаляции препарата Вента$ вис наблюдается прямая вазодилата$ ция легочного артериального русла с последующим значительным улуч$ шением таких показателей, как дав$ ление в легочных артериях, легочное сосудистое сопротивление, сердеч$ ный выброс, а также насыщение кис$ лородом смешанной венозной крови. Влияние на системное сосудистое со$ противление и системное АД было минимальным.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Абсорб ция. При ингаляционном назначении илопроста пациентам с легочной ги$ пертензией (доза илопроста, достав$ ляемая через мундштук — 5 мкг) Cmax препарата в сыворотке определялась к моменту окончания ингаляции и со$ ставляла 100–200 пг/мл. Концентра$ ция препарата снижается по мере вы$ ведения препарата (T1/2 составляет примерно 5–25 мин). В интервале от 30 мин до 1 ч после завершения инга$ ляции илопрост уже не определяется в центральной камере (предел чувст$ вительности метода — 25 пг/мл).

Распределение. В настоящее время от$ сутствуют исследования, выполнен$ ные с ингаляционным применением препарата.

Глава 2

После в/в инфузии кажущийся Vss у здоровых добровольцев составил от 0,6 до 0,8 л/кг. В диапазоне концентраций от 30 до 3000 пг/мл общее связывание илопроста с белками плазмы не зави$ сит от концентрации и составляет при$ мерно 60%, из которых 75% приходит$ ся на связывание с альбумином.

Метаболизм. В настоящее время от$ сутствуют исследования, выполнен$ ные с ингаляционным применением препарата. Результаты исследований in vitro указывают на сходный метабо$ лизм илопроста в легких как после в/в, так и после ингаляционного вве$ дения. После в/в введения илопрост в большей степени подвергается ме$ таболизму, главным образом, путем β$окисления боковой карбоксильной цеgи. В неизмененной форме препа$ рат не выводится. Главный метабо$ лит — тетранорилопрост, который об$ наруживается в моче в свободном виде и конъюгированной форме. Как показали экспериментальные иссле$ дования у животных, тетранорилоп$ рост фармакологически неактивен.

По результатам исследований in vitro участие цитохрома Р450 в метаболиз$ ме илопроста минимально.

Выведение. В настоящее время отсут$ ствуют исследования, выполненные с ингаляционным применением препа$ рата. Выведение илопроста после в/в инфузии у субъектов с нормальной функцией почек и печени в большин$ стве случаев характеризуется двух$ фазным профилем со средними T1/2 от 3 до 5 мин и от 15 до 30 мин. Общий Cl илопроста составляет около 20 мл/кг/мин, что указывает на наличие дополнительного внепеченочного ме$ таболизма илопроста.

Было проведено исследование балан$ са массы с использованием илопро$ ста, меченного 3Н, у здоровых субъек$ тов. После в/в инфузии выведение общей радиоактивности составило 81%, при этом 68% было выведено с мочой, а 12% — с фекалиями. Элими$ нация метаболитов происходит в две

Вентавис

223

фазы, для которых расчетные T1/2 со$

• патологические состояния, при ко$

ставляют около 2 и 5 ч (плазма) и око$

торых воздействие препарата Вен$

ло 2 и 18 ч (моча).

тавис на тромбоциты может повы$

Нарушение функции почек

сить риск кровотечения (в т.ч. яз$

В исследовании с в/в

введением

венная болезнь желудка и двена$

дцатиперстной кишки в стадии обо$

илопроста было показано, что у паци$

стрения,

травма,

внутричерепное

ентов с терминальной стадией почеч$

кровоизлияние);

ной недостаточности, находящихся

• тяжелая ишемическая болезнь серд$

на периодическом диализе, Cl препа$

рата (средний Cl = 5±2 мл/мин/кг)

ца или нестабильная стенокардия;

• инфаркт миокарда в предыдущие 6

значительно ниже, чем у пациентов с

почечной недостаточностью, не полу$

мес;

• декомпенсированная сердечная не$

чающих

периодического

диализа

(средний Cl =18±2 мл/мин/кг).

достаточность при отсутствии над$

Нарушение функции печени

лежащего врачебного контроля;

• тяжелые аритмии;

Поскольку илопрост в большей сте$

• подозрение на застой крови в лег$

пени подвергается метаболизму в пе$

ких;

чени, изменения функции печени

• цереброваскулярные

осложнения

влияют на концентрацию препарата в

плазме. Результаты исследования с

(в т.ч. транзиторная ишемическая

атака, инсульт) в предыдущие 3 мес;

в/в введением препарата включали

• легочная

гипертензия

вследствие

данные 8 пациентов с циррозом пече$

ни. Средний Cl илопроста составил

легочной

вено$окклюзионной бо$

лезни;

по расчетам 10 мл/мин/кг.

• врожденные или

приобретенные

Возраст и пол

пороки клапанов сердца с клиниче$

Возраст и пол не имеют клиническо$

ски

значимыми

нарушениями

го значения для фармакокинетики

функции миокарда, которые не обу$

илопроста.

словлены легочной гипертензией;

ПОКАЗАНИЯ. Лечение среднетяже$

• детский и подростковый возраст до

лой и тяжелой стадии легочной гипер$

18 лет (опыт применения ограни$

чен).

тензии в следующих случаях:

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:

• идиопатическая (первичная) арте$

риальная легочная гипертензия, се$

• нарушение функции печени и по$

мейная артериальная легочная ги$

чечная недостаточность у пациен$

пертензия;

тов, нуждающихся в

проведении

• артериальная

легочная

гипертен$

диализа;

зия, обусловленная заболеванием

• артериальная гипотензия;

соединительной ткани или дейст$

• ХОБЛ;

вием лекарственных средств или

• тяжелая бронхиальная астма.

токсинов;

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН/

• легочная

гипертензия вследствие

НОСТИ

И

КОРМЛЕНИИ

ГРУ/

хронических тромбозов и/или эм$

ДЬЮ. Женщины, страдающие легоч$

болий легочной артерии при отсут$

ной гипертензией, должны избегать

ствии возможности хирургического

наступления

беременности, т.к. это

лечения.

может привести к угрожающему жиз$

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

ни обострению болезни. Имеется не$

• повышенная

чувствительность к

достаточное

количество

данных о

илопросту или другим компонен$

применении препарата Вентавис у бе$

там препарата;

ременных женщин. При наступлении

224 Вентавис

беременности Вентавис следует на$ значать в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает воз$ можный риск для плода.

Поскольку не установлено, выделя$ ется ли илопрост и его метаболиты в грудное молоко, то при необходимо$ сти применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО/ ЗЫ. Ингаляционно. Готовый к приме$ нению раствор назначается через со$ ответствующий прибор для ингаля$ ций (небулайзер).

Предшествующую терапию следует скорректировать в соответствии с ин$ дивидуальными потребностями па$ циента (см. «Взаимодействие»). Пре$ парат Вентавис используется для длительной терапии.

Рекомендуемые дозы Взрослым. В начале лечения Вентави$

сом первая ингаляционная доза илопроста должна составлять 2,5 мкг (доставляемая через мундштук инга$ лятора). Если пациент переносит ле$ чение хорошо, дозу илопроста следу$ ет увеличить до 5 мкг и поддерживать ее при последующих ингаляциях. В случае плохой переносимости следу$ ет вернуться к дозе 2,5 мкг.

Ингаляции илопроста следует прово$ дить от 6 до 9 раз в день, в соответствии с индивидуальной потребностью паци$ ента и переносимостью препарата.

В зависимости от требующейся дозы препарата, доставляемой через мунд$ штук, и типа небулайзера продолжи$ тельность сеанса ингаляции состав$ ляет примерно от 4 до 10 мин.

Пациенты с нарушением функции пе чени. Элиминация илопроста умень$ шается у пациентов с нарушением функции печени. Во избежание неже$ лательного накопления препарата в течение дня, при подборе начальной дозы препарата у данных пациентов необходимо принимать специальные меры предосторожности. Рекоменду$

Глава 2

ется осторожное титрование началь$ ной дозы с интервалом между введе$ ниями 3–4 ч.

Начальная доза должна составлять 2,5 мкг с интервалом между введени$ ями 3–4 ч (что соответствует назна$ чению максимум 6 раз в день). Впо$ следствии возможно осторожное уменьшение интервалов между вве$ дениями, с учетом индивидуальной переносимости препарата. Если пока$ зано дальнейшее увеличение дозы до 5 мкг, интервалы между введениями на начальном этапе должны состав$ лять 3–4 ч; затем они могут быть уме$ ньшены с учетом индивидуальной переносимости. Дальнейшее накоп$ ление препарата после нескольких дней терапии представляется малове$ роятным благодаря ночному переры$ ву в использовании.

Пациенты с нарушением функции по чек. У пациентов с Cl креатинина >30 мл/мин нет необходимости корриги$ ровать дозу препарата. Применение препарата Вентавис у пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин в клиниче$ ских исследованиях не изучалось. Элиминация илопроста снижается у пациентов с почечной недостаточно$ стью, нуждающихся в проведении диализа. Рекомендации по дозирова$ нию — см. «Пациенты с нарушением функции печени».

Инструкция по введению

Для выполнения каждой ингаляции необходимо использовать новую ам$ пулу препарата Вентавис. Содержи$ мое ампулы необходимо полностью перелить в камеру небулайзера непо$ средственно перед использованием. Необходимо строго соблюдать инст$ рукции по гигиене и очистке ингаля$ тора, предоставленные производите$ лем устройства.

Раствор для небулайзера, не исполь$ зованный для ингаляции, необходи$ мо вылить.

В целом, небулайзеры, которые под$ ходят для проведения ингаляционной

терапии раствором препарата Вента$ вис, — это сертифицированные небу$ лайзеры компрессорного типа, ульт$ развуковые или небулайзеры, осно$ ванные на вибрационной технологии. Небулайзеры, подходящие для инга$ ляционного введения илопроста, должны обеспечивать доставку илоп$ роста через мундштук в дозе 2,5 или 5 мкг в течение периода времени при$ близительно от 4 до 10 мин. Масс$ме$ дианный аэродинамический диаметр частиц аэрозоля составляет 1–5 мкм. Чтобы минимизировать случайное воздействие препарата, рекомендует$ ся использовать Вентавис в небулай$ зерах, снабженных фильтром или ин$ галяционно$пусковой системой, а так$ же хорошо проветривать помещение. Переход на другой тип ингалятора следует производить под наблюдени$ ем лечащего врача.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Помимо местных нежелательных эффектов, являющихся результатом ингаляци$ онного пути введения илопроста (уси$ ливающийся кашель), нежелательные реакции на препарат обусловлены фармакологическими особенностями ПГ. Наиболее частыми нежелатель$ ными эффектами (>20%), наблюдав$ шимися в клинических исследовани$ ях, были вазодилатация, головная боль и усиливающийся кашель. Наи$ более серьезными нежелательными эффектами являлись гипотензия, кро$ вотечения и бронхоспазм.

Нежелательные реакции, отмечен$ ные при применении Вентависа, классифицированы ниже по систе$ мам органов.

Характеристика частоты нежелатель$ ных реакций, наблюдавшихся в кли$ нических исследованиях, следующая: очень часто — более 1/10; часто — бо$ лее 1/100 и менее 1/10. Для нежела$ тельных эффектов, выявленных то$ лько в ходе пострегистрационных на$ блюдательных программ, и для кото$ рых не удается оценить частоту, ука$

Вентавис 225

зано «частота неизвестна». В каждой группе частоты нежелательных эф$ фектов нежелательные реакции пред$ ставлены в порядке уменьшения их значимости.

Данные о нежелательных реакциях, представленных ниже, основаны на объединенных данных клинических исследований II и III фазы (количе$ ство пациентов, принимавших препа$ рат — 131) и данных, полученных в ходе пострегистрационных наблюда$ тельных программ.

Нарушения со стороны крови и лим фатической системы: очень часто — кровотечения**; частота неизвест$ на — тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной сис темы: частота неизвестна — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны нервной сис темы: очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Нарушения со стороны сосудистой системы: очень часто — вазодилата$ ция; часто — гипотензия*, обморок.

Нарушения со стороны органов дыха ния, грудной клетки и средостения:

очень часто — боли в грудной клетке, кашель; часто — одышка, фарингола$ рингеальная боль, раздражение в гор$ ле; частота неизвестна — бронхос$ пазм/свистящее дыхание.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — диарея, рво$ та, раздражение слизистой оболочки полости рта и языка, включая боль; частота неизвестна — извращение вкуса.

Нарушения со стороны кожи и под кожных тканей: часто — сыпь.

Нарушения со стороны костно мы шечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в челю$ сти/тризм; часто — боль в спине.

Для описания определенных реакций, их синонимов и связанных состояний использованы термины из меди цинского словаря стандартизованной международной терминологии (MedDRA, версия 14.0).

*Данные нежелательные эффекты представляли собой угрожающие жизни и/или смертельные случаи.

226 Вентавис

Глава 2

**Кровотечения (главным образом в виде носовых кро вотечений и кровохарканья) встречались очень часто, что является ожидаемым для популяции с высокой до лей пациентов, получавших сопутствующую антикоагу лянтную терапию. Риск развития кровотечений может быть повышен у пациентов, получающих антикоагу лянтную терапию или ингибиторы агрегации тромбо цитов (см. «Взаимодействие»).

Как и ожидалось для пациентов с ле$ гочной гипертензией, часто отмеча$ лись головокружение, обмороки, од$ нако между группами терапии значи$ мых различий по их частоте не было (см. «Особые указания»).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Поскольку исследования по изучению совмести$ мости не проводились, Вентавис не следует смешивать при введении с другими ЛС. Илопрост может усили$ вать антигипертензивный эффект ва$ зодилататоров и других антигипер$ тензивных препаратов. Необходимо соблюдать осторожность при одно$ временном применении Вентависа с сосудорасширяющими и антигипер$ тензивными препаратами, т.к. может потребоваться коррекция их дозы.

Поскольку илопрост подавляет функ$ цию тромбоцитов, его применение со$ вместно с антикоагулянтами (такими как гепарин, антикоагулянты из груп$ пы производных кумарина), или дру$ гими антиагрегантами (такими как ацетилсалициловая кислота, НПВС, ингибиторы фосфодиэстеразы и вазо$ дилататоры из группы нитратов) мо$ жет повышать риск кровотечения (см. «Побочные действия»). Пациенты, по$ лучающие антикоагулянтную терапию или прочие ингибиторы агрегации тромбоцитов в соответствии с приня$ той медицинской практикой, должны находиться под постоянным контро$ лем параметров коагуляции. Предше$ ствующее назначение ацетилсалици$ ловой кислоты в дозе до 300 мг/сут в течение 8 дней не влияет на фармако$ кинетику илопроста. В исследовании у животных было выявлено, что назна$ чение илопроста может приводить к снижению Css в плазме тканевого акти$ ватора плазминогена (ТАП). Результа$

ты исследований у человека показыва$ ют, что инфузия илопроста не влияет на фармакокинетику дигоксина, назна$ чаемого внутрь, и илопрост не влияет на фармакокинетику одновременно назначаемого ТАП.

В экспериментах на животных сосудо$ расширяющее действие илопроста ослаблялось, если предварительно были введены ГКС, в то время, как по$ давляющее влияние на агрегацию тромбоцитов оставалось неизменным. Значение этих данных для примене$ ния препарата Вентавис у людей неиз$ вестно. Хотя клинические исследова$ ния не проводились, исследования in vitro по оценке возможного ингибиру$ ющего влияния илопроста на актив$ ность изоферментов цитохрома Р450 показали, что существенное подавле$ ние метаболизма ЛС, опосредованного через эти изоферменты, под воздейст$ вием на них илопроста маловероятно.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. О случаях пе$ редозировки не сообщалось. Симптомы: в случае передозировки можно ожидать развитие гипотензив$ ной реакции, а также головной боли, приливов крови, тошноты, рвоты и диареи. Подъем АД, брадикардия или тахикардия, боль в конечностях или спине также могут отмечаться при пе$ редозировке препарата.

Лечение: прервать применение илоп$ роста, мониторировать состояние па$ циента и проводить симптоматиче$ скую терапию. Специфический анти$ дот неизвестен.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Следует из$ бегать контакта препарата Вентавис в виде раствора для небулайзера с кож$ ными покровами и глазами, а также его проглатывания. Во время проведе$ ния ингаляции из небулайзера лице$ вая маска не применяется, и следует использовать только мундштук.

Риск обморока. В ходе применения препарата необходимо мониториро$ вать показатели жизненно важных функций. Следует внимательно на$

Вентавис

227

блюдать за пациентами с низким сис$

пертензией

возникают

симптомы

темным АД во избежание усугубле$

отека легких, следует рассмотреть ве$

ния гипотензии. Не следует назна$

роятность ассоциированного тромбо$

чать Вентавис пациентам с уровнем

за легочных вен. Терапия в этом слу$

сАД менее 85 мм рт. ст. Врачи дол$

чае должна быть прекращена.

жны

проявлять

настороженность в

Применение препарата Вентавис не

отношении имеющихся у пациентов

рекомендовано пациентам с нестаби$

сопутствующих

заболеваний

или

льной легочной гипертензией с со$

применения других ЛС, которые мо$

путствующей тяжелой правопредсер$

гут усилить риск развития обморока.

дной недостаточностью в случае усу$

Обморок является также симптомом,

губления правопредсердной недоста$

характеризующим течение легочной

точности. При

этом

целесообразно

гипертензии. Пациенты, у которых

рассмотреть

возможность

перехода

наблюдаются обмороки в связи с ле$

на другие ЛС.

гочной гипертензией, должны избе$

Дополнительная информация по безо

гать любого перенапряжения, напри$

пасности для врачей

мер при выполнении физических на$

Данные, полученные в доклиниче$

грузок. Проведение ингаляции перед

ских

исследованиях

(исследования

выполнением физической нагрузки

фармакологической

безопасности,

может быть полезным. Илопрост для

хронической

токсичности,

геноток$

ингаляционного применения оказы$

сичности и канцерогенности), не вы$

вает непродолжительное (от 1 до 2 ч)

явили какого$либо особого риска для

сосудорасширяющее действие на ле$

человека. Значимые эффекты были

гочные сосуды. Возникновение

же

обнаружены лишь при применении

обмороков при физической нагрузке

препарата в дозах, значительно пре$

отражает провалы в проводимой те$

вышающих максимальные допусти$

рапии; в этом случае следует рассмот$

мые дозы у человека, которые не при$

реть

необходимость

коррекции

меняются в клинической практике.

и/или изменения выбранной терапии

В настоящее время адекватные дан$

(см. «Побочное действие»).

ные по применению препарата Вента$

Бронхоспазм. При ингаляции препа$

вис у беременных отсутствуют. В ис$

рата

Вентавис

может

повышаться

следованиях у животных было пока$

риск развития бронхоспазма, особен$

зано

наличие

репродуктивной

но у пациентов с гиперреактивностью

токсичности. Так, в исследованиях у

бронхов. У пациентов с сопутствую$

крыс по оценке эмбрио$ и фетоток$

щей ХОБЛ и тяжелыми формами

сичности, продолжительное в/в вве$

бронхиальной

астмы

положитель$

дение илопроста приводило к анома$

ный эффект препарата Вентавис не

лиям отдельных фаланг пальцев на

установлен. Пациенты с острыми ин$

передних лапах у нескольких детены$

фекционными процессами в легких,

шей животных без наличия дозозави$

ХОБЛ и тяжелой бронхиальной аст$

симости. Эти аномалии не рассмат$

мой должны находиться под тщате$

риваются как

следствие

истинного

льным постоянным наблюдением.

тератогенного

воздействия. Наибо$

Легочная венозная гипертензия. Вен$

лее вероятно, они связаны с индуци$

тавис не должен использоваться как

рованным илопростом замедлением

препарат первого выбора в лечении

роста во время позднего органогенеза

легочной гипертензии,

вызванной

из$за гемодинамических нарушений

тромбоэмболией, при возможности

в фетоплацентарном

комплексе. У

хирургического лечения.

выращенного потомства не наблюда$

Если при ингаляционном введении

лось нарушений постнатального раз$

илопроста у пациентов с легочной ги$

вития репродуктивной функции. Это

228 Вобэнзим

указывает на то, что замедление роста может быть скомпенсировано в пост$ натальный период развития. В срав$ нительных исследованиях по оценке эмбриотоксичности у кроликов и обезьян не было обнаружено анома$ лий пальцев или других явных струк$ турных аномалий, даже после введе$ ния существенно более высоких доз препарата, во много раз превышав$ ших дозы для человека.

ФОРМА ВЫПУСКА. Раствор для ингаляции. В ампулах по 2 мл; в пачке картонной 30 амп. или в упаковке кар$ тонной 30 амп.; в пачке картонной 3 упаковки.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. По рецепту.

ВОБЭНЗИМ (WOBENZYM®)

Mucos Pharma GmbH & Co, KG

(Германия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОСТАВТаблетки, покрытые кишечнорастворимой

оболочкой . . . . . . . . . . . . . . 1 табл.

Глава 2

активные вещества:

панкреатин . . . . 345 прот. ЕД ЕФ папаин . . . . . . . . . . . . . . 90 ЕД (FIP) рутозида тригидрат. . . . . . . . 50 мг бромелаин . . . . . . . . . 225 ЕД (FIP) трипсин. . . . . . . . . . . . 360 ЕД (FIP) липаза . . . . . . . . . . . . . . 34 ЕД (FIP) амилаза . . . . . . . . . . . . . 50 ЕД (FIP) химотрипсин. . . . . . . 300 ЕД (FIP)

вспомогательные вещества: лак$ тозы моногидрат; крахмал куку$ рузный; магния стеарат; кислота стеариновая; вода очищенная; кремния диоксид высокодиспер$ сный; сахароза; тальк; кальция карбонат; метакриловой кислоты и метилметакрилата cополимер (1:1); смола; титана диоксид; бе$ лый краситель; желто$оранже$ вый краситель S (E110); пунцо$ вый краситель 4 R (E124); пови$ дон; макрогол 6000; триэтилцит$ рат; ванилин; воск отбеленный; воск карнаубский

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Таблетки двояковыпуклые круглой формы, покрытые кишечно$ растворимой оболочкой красно$оран$ жевого цвета, с гладкой поверхностью и характерным запахом; допускаются колебания в окраске оболочки от красно$оранжевого до красного цвета.

ФАРМАКОДИНАМИКА. ВОБЭН$ ЗИМ представляет собой комбина$ цию высокоактивных протеолитиче$ ских энзимов (протеаз) растительного и животного происхождения, прояв$ ляющих стабильную фармакологиче$ скую активность. В комбинации энзи$ мы оказывают плейотропное (множе$ ственное) действие, обладая разнооб$ разными эффектами на различные ор$ ганы$мишени и биохимические про$ цессы. Протеазы препарата реализуют свои системные эффекты через имму номодулирующее, антиагрегантное, фибринолитическое, противоотечное, тромболитическое и вторично ана льгезирующее действия. Важной спо$ собностью иммобилизованных эндо$

генными антипротеазами энзимов препарата является возможность пе$ ремещаться в сосудистом русле и при$ сутствовать в различных органах и тканях, что имеет важное терапевти$ ческое значение при системных воспа$ лительных процессах и поражениях. В препарате реализована способность энзимов растительного и животного происхождения к кооперации и сине$ ргизму, за счет чего усиливается и взаимодополняется их действие.

Поступая в организм, таблетки пре$ парата, покрытые защитной кишеч$ норастворимой оболочкой, проходят транзиторно верхние отделы ЖКТ, не травмируя желудок и не участвуя в пищеварении. Защитная оболочка таблеток растворяется в тонком отде$ ле кишечника, и энзимы препарата мигрируют через стенку кишечника (эндоцитоз, пиноцитоз).

Часть протеолитических энзимов препарата всасывается путем резорб$ ции интактных молекул и образует комплексы с транспортными белка$ ми крови — антипротеазами (α$2$макроглобулин и α$1$антитрип$ син). При соединении с антипротеа$ зами протеолитические энзимы пре$ парата изменяют конформационную структуру транспортных макромоле$ кул антипротеаз, вследствие чего ан$ типротеазы переходят в активную форму, способную регулировать в со$ судистом русле уровень цитокинов, факторов роста и гормонов.

Образование комплекса протеаза$ан$ типротеаза позволяет замедлить выве$ дение экзогенных протеолитических энзимов препарата из организма и уве$ личить время их циркуляции в крово$ токе. В комплексе не происходит необ$ ратимой инактивации экзогенных эн$ зимов, они сохраняют свою активность и реакционную способность по отно$ шению к специфическим субстратам, аффинным к протеазам.

Антипротеаза (α$2$макроглобулин) маскирует антигенные детерминанты

Вобэнзим 229

макромолекул протеаз препарата, что обеспечивает перемещение энзимов по сосудистому руслу без возникно$ вения аллергической реакции им$ мунной системы и их доставку в отда$ ленные участки к очагу воспаления, независимо от локализации патоло$ гического процесса в организме.

Под воздействием энзимов препарата активированная форма α$2$макрог$ лобулина приобретает способность регулировать уровень провоспалите$ льных цитокинов и факторов роста, осуществляя их сорбцию, транспор$ тировку и клиренс. Таким образом энзимы препарата опосредованно, че$ рез активацию эндогенных антипро$ теаз, могут регулировать переход провоспалительного иммунного от$ вета в противовоспалительный. Про$ теолитические энзимы прерывают патологический каскад воспаления, оптимизируют ход воспаления и пре$ дупреждают переход воспалительно$ го процесса в хроническую стадию.

Активированные антипротеазы регу$ лируют уровень трансформирующе$ го фактора роста β (TGF$β) в цирку$ ляторном русле за счет его сорбции и элиминации. TGF$β имеет аутокрин$ ную природу регуляции, что затруд$ няет его контроль, и отвечает за заме$ щение поврежденных участков орга$ нов соединительной тканью. Энзимы препарата опосредованно через анти$ протеазы снижают уровень TGF$β, т.о. регулируя репаративные процес$ сы, физиологический рост соедини$ тельной ткани и формирование руб$ ца, предупреждая при этом образова$ ние келоидного рубца и развитие спа$ ечной болезни.

Часть протеолитических энзимов препарата, оставшаяся в кишечнике, вступает в реакции пищеварения, улучшает расщепление белков, жи$ ров, углеводов и других субстратов, а также способствует восстановлению экологии кишечника и микробного равновесия между аутохтонной (род$

230 Вобэнзим

ственной) и условно$патогенной микрофлорой.

Энзимы препарата оказывают поло$ жительное воздействие на ход воспа$ лительного процесса, ограничивают патологические проявления аутоим$ мунных и иммунокомплексных про$ цессов, восстанавливая иммунологи$ ческую реактивность организма. Про$ теазы препарата ускоряют распад ме$ диаторов воспаления, нормализуют активность системы комплемента, осуществляют стимуляцию и регуля$ цию уровня функциональной актив$ ности моноцитов$макрофагов, естест$ венных киллерных клеток и активи$ зируют противоопухолевый иммуни$ тет. Препарат снижает уровень про$ воспалительных цитокинов (ИЛ$1β, ИЛ$6, ИЛ$8, ФНО$α, ИНФ$γ) и спо$ собствует повышению продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ$4, ИЛ$10), регулирует уровень Ig и антител, т.о. оказывая многосторон$ ний иммуномодулирующий эффект, повышая активность фагоцитов и сти$ мулируя интерфероногенез.

Под воздействием протеаз препарата происходит снижение количества циркулирующих иммунных комп$ лексов (антиген$антитело) и мемб$ ранных депозитов иммунных комп$ лексов с ускорением их элиминации (выведения) из тканей за счет шедин$ га (расщепления) иммунных комп$ лексов и снижения плотности адге$ зивных молекул.

Препарат уменьшает инфильтрацию интерстиция плазматическими белка$ ми, повышает элиминацию белкового детрита (клеточных отломков) и де$ позитов фибрина в зоне воспаления, ускоряет лизис токсических продук$ тов и некротизированных тканей, т.о. улучшая трофику тканей, способст$ вуя уменьшению отека и улучшению проникновения ЛС в очаг воспаления.

Энзимы препарата оптимизируют физиологическое течение репаратив$ ных процессов, ускоряют рассасыва$

Глава 2

ние гематом и отеков, нормализуют проницаемость стенок сосудов, улуч$ шают микроциркуляцию и трофиче$ ские процессы в зоне повреждения, уменьшают онкотическое давление в тканях, т.о. ускоряя заживление и вы$ здоровление.

Препарат снижает концентрацию тромбоксана и агрегацию (слипание) тромбоцитов, уменьшает экспрессию адгезивных молекул и адгезию кле$ ток крови на эндотелии, повышает способность эритроцитов изменять свою форму (деформабельность), улучшая их пластичность для про$ хождения бифуркаций сосудов, что способствует эффективной доставке кислорода в ткани.

Препарат активирует противосвер$ тывающую систему крови, способст$ вует восстановлению числа дискоци$ тов, уменьшает число активирован$ ных форм тромбоцитов, снижает об$ щее количество микроагрегатов тромбоцитов, нормализует вязкость крови, т.о. улучшая реологические свойства крови и микроциркуляцию в тканях. Протеолитические энзимы препарата повышают фибринолити$ ческую активность плазмы крови, ак$ тивизируют функцию эндотелия, улучшают лимфоток, снабжение тка$ ней кислородом и улучшают обмен веществ в организме.

Препарат снижает риск развития не$ желательных эффектов, связанных с приемом гормональных препаратов (гиперкоагуляция, активация тром$ боцитов, тромбообразование, сгуще$ ние крови).

Препарат оказывает выраженный ан$ тиоксидантный эффект, уменьшает перекисное окисление липидов, нор$ мализует липидный обмен. Протео$ литические энзимы препарата сни$ жают уровень эндогенного холесте$ рина, повышают содержание ЛПВП, снижают уровень ЛПНП, т.о. прояв$ ляя антиатерогенное действие. Пре$ парат улучшает обмен полиненасы$ щенных жирных кислот, повышает