IV. Механизм Формирования патологии у плода при алкоголизме бере­менной женщины.

Алкоголь проходит через плаценту и попадает в организм плода. Вреден и сам спирт (этанол), и продукты его распада (ацетальдегид).

Спирт может вызывать спазм сосудов плаценты и пуповины, что приводит к ки­слородному голоданию плода.

Ацетальдегид: снижает уровень цинка в плодовых клетках, что нарушает их рост и развитие; обладает мутагенным эффектом; обусловливает дефицит витаминов. В итоге страдают многие органы и системы плода, но более всего - центральная нервная систе­ма.

Употребление алкоголя женщиной во время беременности значительно повышает риск невынашивания, мертворождения, рождения детей с синдром алкогольной фетопа-тии (аномалии развития сердца, наружных половых органов, нарушение функции цен­тральной нервной системы, низкая масса тела при рождении, нарушения строения позво­ночника, включая зрта Ъфс1а_ь отставание ребенка в физическом и умственном развитии). Последствия алкогольного поражения плода необратимы и практически не поддаются лечению.

Характер последствий алкогольного воздействия на плод зависит от очень многих причин. Безусловно, важнейшую роль играют количество спиртных напитков и частота их употребления. Ежедневный прием беременной 30 граммов спирта (других алкогольных напитков в пересчете на спирт), сопровождается высоким риском синдрома алкоголь­ной фетопатии у будущего ребенка. Однако нередко этот синдром встречается у детей,

33

матери которых употребляли 3-5 граммов спирта ежедневно! Единой безопасной для всех дозы не существует!

V. Методы изучения наследственных болезней.

Клинико-генеалогический метод заключается в составлении родословной записи с последующим анализом проявления признака, характерного для конкретной на­следственной болезни на протяжении возможно большего числа поколений родственни­ков пациента.

Признаками наследственных болезней, установленных с помощью «родословных», являются:

131. обнаружение болезни «по вертикали»: из поколения в поколение беспрерывно (при доминантном типе наследования) или с некоторыми перерывами (при рецессивном типе наследования);

132. менделевские соотношения между, числом больных и здоровых сибсов (3:1; 1:1; 1:0);

133. большая частота заболевания среди родственников, чем среди неродственников.

Близнецовый метод состоит в сопоставлении внутрипарной конкордантности (идентичности) одно- и двуяйцевых близнецов, живущих $ разных и в одинаковых усло­виях, по анализируемому патологическому признаку.

В среднем на каждые 100 одноплодных родов приходятся одни близнецовые (мно­гоплодные); при этом однояйцевые близнецы рождаются реже, чем двуяйцевые, примерно в 3-4 раза.

О наследственной природе патологии свидетельствует высокая конкордантность по анализируемому признаку однояйцевых близнецов, живущих в разных условиях, и, на­оборот, низкая конкордантность двуяйцевых близнецов, особенно живущих в одинаковых условиях. Надротив, высокая конкордантность по какому-либо патологическому признаку одно- и двуяйцевых близнецов, живущих в одинаковой среде, явно говорит против на­следственного происхождения данной патологии и, наоборот, подтверждает решающее значение в ее развитии экзогенных (внешних) факторов.

Популяционно-статистический метод заключается в составлении родословных среди большой группы населения, в пределах области или целой страны, в исследовании генетических изолятов. Изолят - это группа людей, от 500 человек до нескольких ты­сяч, живущая изолированно от всего остального населения страны. Генетический изолят характеризуется большей частотой эндогамных браков, что способствует увеличенитю количества случаев наследственных заболеваний в анализщируемой группе.

Цитологический метод - установление генетического пола при исследовании кле­ток на наличие телец Барра. Когда в клетке присутствует две X хромосомы (как у нор­мальной женщины), одна из них (тельце Барра) инактивируется и конденсируется на ядерной мембране. Отсутствие тельца Барра свидетельствует о наличии только одной X хромосомы (у нормального мужчины (ХУ) и при синдроме Шершевского-Тернера (ХО)). Тельца Барра наиболее легко определяются в мазках многослойного эпителия, ко­торые получают путем соскабливания буккальной слизистой оболочки.

Биохимический и иммунологический методы заключаются в исследовании био­химических признаков, заведомо специфичных для определенных наследственных болез­ней. Так, например, для диагностики фенилпировиноградной олигофрении в мозе опреде­ляют фенилпировиноградную кислоту; для диагностики серповидно-клеточной анемии (8-гемоглобиноза) исследуют наличие в крови 8-гемоглобина; для выявления иммунодефи-цитных состояний определяют содержание различных антител и популяций лимфоцитов.

Дерматоглифический метод - выявление наследственных болезней по рисунку ладоней. В настоящее время используется крайне редко

34

Цитогенетический метод состоит в микроскопическом исследовании структуры и числа хромосом клеток (лейкоцитов, эпителия и др.). Изменение структуры и числа хро­мосом (хромосомные аберрации) является признаком наследственной природы болезни.

Молекулярно-генетический реализуется с помощью блот-гибридизации по Сау-зерну (введение флюоресцентной метки - ДНК-зонд) и амплификации (увеличении числа копий) участков ДНК при помощи ПЦР(полимеразной цепной реакции).

Метод ПЦР отличается очень высокой чувствительностью, позволяет обнаружить в пробе крайне малые концентрации ДНК. Тот же способ пригоден и для анализа следовых последовательностей РНК, для этого РНК переводят в последовательности комплемен­тарной ДНК (кДНК), используя обратную транскриптазу. Метод получил широкое ис­пользование в пренатальнои диагностике наследственных болезней, выявлении вирусных инфекций, а также в судебной медицине.

VI. Мутагены. Классификация мутаций. Обозначения, принятые для изо­бражения генеалогического дерева. Типы наследования дефектов в геноме. Мутация - скачкообразное изменение признака вследствие количественных или качественных изменений генотипа (мутагены -факторы, вызывающие мутации).

Мутации можно классифицировать, в зависимости от типа поврежденных клеток: соматические (не передаются по наследству, хотя и поражают генетический аппарат клетки) и гаметические (передаются по наследству); по степени совместимости с жизнью: летальные (сопровождаются гибелью организма внутриутробно, или сразу после рожде­ния), сублетальные (гибель наступает до периода полового созревания), гипогенитальные (сопровождаются бесплодием); по характеру изменения генотипа в соответствии с тремя уровнями организации генетического материала: генные, хромосомные, геномные и цито-плазматические.

I, Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов (участков ДНК, кодирующих синтез одного белка, одного признака);

• Моногенная - мутация в одном гене с изменением одного признака (например, аль­бинизм, короткопалость); моногенные мутации обуславливают истинные наследст­венные заболевания. Вариантом моногенной является точковая мутации - повреж­дение (замена, выпадение, вставка) одного нуклеотида в гене, ведущая к нарушению аминокислотной последовательности в белке (ферментопатии, серповидно-клеточная анемия и др.).

• Полигенные - одновременные мутации в различных генах различных хромосом, обуславливающие однбйаправленные изменения в организме, которые определяют предрасположенность к некоторым заболеваниям (см. «мультифакториальные бо­лезни»)

П. Хромосомные мутации - структурные перестройки в отдельных хромосомах.

• Делеция - это потеря части хромосомы в результате ее разрыва. Большинство деле-ций детальны в результате потери огромной части генетического материала. Делеция короткого плеча 4 хромосомы приводит к развитию синдрома Вольфа; делеция ко­роткого плеча 5 хромосомы.- синдрома кошачьего крика (сп Ли ска1) - мяуканье и звуки подобные кошачьему крику типичны для этой патологии, часто наблюдается отставание в умственном развитии и пороки сердца.

• Транслокация - это перенос отдельного сегмента одной хромосомы в другую хромо­сому. При сбаласнсированной транслокации весь генетический материал сохраня­ется и остается фунционально способным, поэтому фенотипических проявлений нет. У таких людей могут формироваться аномальные гаметы.

• Дупликация - удвоение участка хромосомы.

• Инверсии ^- поворот участка хромосомы на 180°.

35

III. Геномные мутации - изменения числа хромосом в наборе, не сопровождаемые изменением их структуры. Число хромосом при этом меняется некратно - формируется анеуплоидный набор хромосом. Кратное изменение числа хромосом {полиплоидия) несо­вместимо с жизнью.

1. Моносомии - уменьшение количества хромосом.

• Синдром Шерешевского-Тернера (яичниковая диегенезия) - моносомия поло­вых хромосом, встречается довольно часто. Отсутствует одна Х-хромосома (45,ХО). В некоторых случаях вторая Х-хромосома присутствует, но в ней выявляютсятяжелые нарушения (изохромосома, частичная делеция и др.). Потеря второй X-хромосомы обычно приводит к гибели плода.

У выживших детей наблюдается лимфэдема шеи, которая присутствует и у взрос­лых, приводя к формированию толстой шеи. Часто наблюдаются врожденные аномалии сердца, низкий рост, ожирение и нарушения строения скелета. Интеллект не нарушен. В присутствии одной Х-хромосомы (и отсутствии У-хромосомы) примитивные половые же­лезы развиваются как яичники. Яичники остаются маленькими и в них не обнаруживают­ся примордиальные фолликулы. Также нарушается синтез эстрогенов, что проявляется нарушением эндометриального цикла (аменоррея) и слабым развитием женских вторич­ных половых признаков. Диагноз может быть поставлен при отсутствии телец Барра в со-скобах буккального эпителия у лиц, имеющих женский фенотип или при анализе карио-типа,

• Аутосомные моносомии обычно летальны, поскольку теряется огромное количе­ство генетического материала.

2. Триосомии - увеличение количества хромосом на одну.

• Синдром Кляйнфельтера (тестикулярная диегенезия) - трисомия половыххромосом - встречается довольно часто. Проявляется наличием лишней Х~хромосомы (47, XXV), реже больные с синдромом Кляйнфельтера могут иметь двеи более лишних Х-хромосом (48, XXXV или 49, ХХХХУ). Формируется мужскойфенотип.

До пубертатного периода никаких клинических проявлений не наблюдается. Лиш­няя Х-хромосома нарушает нормальное развитие яичек в пубертатном периоде неизвест­ным способом. Яички остаются маленькими и не продуцируют сперматозоиды, больные обычно бесплодны. Уровень тестостерона в крови низкий, что приводит к нарушению развития вторичных половых признаков. У больных имеется склонность к высокому росту (тестостерон ускоряет окостенение эпифизов) и евнухоидный внешний вид с высоким го­лосом, маленьким пенисом и ростом волос по женскому типу. Также иногда наблюдается гинекомастия. Иногда наблюдается снижение интеллекта. Диагноз синдрома Кляйнфель­тера может быть установлен при нахождении телец Барра в соскобах буккального эпите­лия у лиц, имеющих мужской фенотип или при анализе кариотипа.

• Синдром XXX ("суперженщины") - присутствие третьей Х-хромосомы у жен­щин. Большинство пациентов являются фенотипически здоровыми. У некоторых наблюдаются нарушения менструального цикла и снижение фертильности (плодо­витости).

• Синдром ХУУ - присутствие лишней У-хромосомы у мужчин. Большинство паци­ентов не имеют признаков какой-либо патологии. У некоторых может наблюдаться агрессивность поведения и легкое отставание в умственном развитии.

• Синдром Дауна является наиболее частым аутосомным нарушением. Он возника­ет в результате наличия третьей 21 хромосомы, что приводит к развитию характер­ных клинических проявлений.

Дети имеют специфический косой разрез глаз с уплощенным профилем, косогла­зие, резко выраженные вертикальные кожные складки, прикрывающие медиальный угол глазной щели, постоянным признаком является отставание в умственном развитии, 30% пациентов имеют врожденные пороки сердца. Наличие иммунодефицита у больных бу-

36

славливает высокую инфекционную и онкологическую (лейкозы) заболеваемость. Муж­чины с синдромом Дауна обычно бесплодны, а женщины могут рожать детей, при этом вероятность рождения здорового ребенка составляет 50%, поскольку только половина га­мет содержит лишнюю 21 хромосому.

• Синдром Эдвардса - трисомия 18 хромосомы (47ХХ/ХУ, +18) встречается редко.Клинически он проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, со­провождаемым характерными физическими недостатками, такими как "стопа рокера" исжатые в кулаки руки с перекрещивающимися пальцами. В результате тяжелых пораже­ний дети редко выживают более года.

• Синдром Патау - трисомия 13 хромосомы (47ХХ/ХУ, +13) также встречается ред­ко. Большинство детей умирает сразу после рождения.

Трисомия 13 хромосомы характеризуется нарушением развития подкорковых структур мозга (отсутствие обонятельных луковиц, слияние лобных долей и единствен­ный желудочек головного мозга) и срединных структур лица (расщепление губы, расщеп­ление твердого неба, дефекты носа, единственный глаз [циклоп]).

IV, Цитоплазматические (митохондриальные) мутации возникают в результате мутаций в плазмогенах, находящихся в ДНК-содержащих клеточных органеллах - мито­хондриях. Некоторые варианты патологии (отдельные формы мужского бесплодия, неко­торые виды близнецовости) могут быть обусловлены этими же причинами. Патологичекие признаки передаются потомству только от матери.

В стандартной родословной используются простые условные обозначения и пра­вила (рис. 2.3.1.):

134. Мужчины всегда изображаются в виде квадратов, женщины - в виде окружно­стей.

135. Пациент, обратившийся к генетику для составления родословной - пробанд - обо­значается стрелкой.

136. Графически изображаемые связи между членами родословной бывают только трех видов: "мужья-жены", "дети-родители" и "братья-сестры".

137. Супруги, братья и сестры (в т. ч. двоюродные и троюродные) всегда изображаются на одном горизонтальном уровне (т. е. в одном поколении). Разница в возрасте не играет никакой роли.

138. Дети пробанда изображаются на горизонтальном уровне ниже пробанда, а его ро­дители - на горизонтальном уровне выше пробанда. То же самое относится к детям и родителям всех братьев и сестер пробанда.

139. Все поколения нумеруются сверху вниз римскими цифрами, а все индивидуумы в каждом поколении - слева направо арабскими цифрами. Это позволяет обозначить каждого человека личным идентификационным номером (например -111:15, что оз­начает 15-й индивидуум в третьем поколении).

37

Рис. 2.3 Л. Символы, используемые при составлении родословной.

Типы наследования дефектов в геноме: Аутосомно-доминантный тип.

Критерии:

• заболевание регулярно передается из поколения в поколение, т.е. прослеживается в ро­дословной по вертикали,

• риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50%,

• здоровые индивиды имеют здоровых потомков,

• у больного индивида болен один из родителей,

• оба пола поражаются с одинаковой частотой.

38

Примеры заболеваний: семейная гиперхолестеринемия, поликистоз почек (взрос­лый тип), наследственный эллиптоцитоз, наследственный сфероцитоз, болезнь Виллеб-ранда, семейный полипоз кишечника, ретинобластома, синдром Марфана, ахондроплазия (рис. 2.3.2.)

Аутосомно-рецессивный тип:

Критерии:

• родители пробанда здоровы, но аналогичное заболевание может обнаруживаться у род­ных, двоюродных, троюродных сибсов, т.е. прослеживается в родословной по горизон­тали (в одном поколении),

• у больного родителя рождаются здоровые дети,

• риск рождения больного ребенка равен 25%,

• в случае кровнородственных браков наблюдается увеличение числа больных в родо­словной.

Примеры заболеваний: серповидноклеточная анемия, недостаточность миелоперокси-дазы, фенилкетонурия, альбинизм, болезнь Вильсона-Коновалова, галактоземия, гликоге-нозы, алкаптонурия

Х-сцепленный доминантный тип.

Критерии:

• у больного пробанда обязательно болен один из родителей,

• у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы,

• у больной матери одинаковая вероятность рождения больной дочери и больного сына,

• у здоровых родителей все дети будут здоровы,

• больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин.

Примеры заболеваний: гипофосфатемический рахит (витамин-Б-резистентный), псевдогиперпаратиреоидизм.

Х-сцепленный рецессивный тип.

Критерии:

• заболевание наблюдается у мужчин-родственников пробанда по материнской линии,

• сыновья никогда не наследуют заболевание отца,

• у больного отца все его дочери здоровы и являются гетерозиготными носителями дан­ного признака,

• если женщина является гетерозиготньм носителем признака, то половина ее сыновей больны, а все дочери здоровы, причем половина ее дочерей является гетерозиготными носителями признака.

Примеры заболеваний: красно-зелёная цветовая слепота (дальтонизм), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, мышечная дистрофия Дюшена, гемофилия А (дефицит VIII фактора), агаммаглобулинемия, тестикулярная феминизация.

У-сцепленный тип.

Критерии:

• признак встречается только у лиц мужского пола,

• признак передается от больного отца всем сыновьям.

Примеры заболеваний: некоторые формы гипертрихоза (избыточное оволосе­ние), перепонки между пальцами.

Цитоплазматический (митохондриальный) тип.

Критерии:

• признак встречается с одинаковой частотой у обоих полов;

• признак передается от больной матери либо всему потомству, либо только его части в зависимости от попадания в зиготу аномальных плазмогенов от яйцеклетки.

Примеры заболеваний: одна из форм несращения остистых отростков позвонков, атрофия зрительного нерва Лебера, некоторые формы доброкачественных опухолей (он-коцитома).

39