2.13. Патология углеводного обмена. Сахарные диабеты.

/. Нарушение метаболизма углеводов: всасывания, синтеза, депониро­вания и расщепления. Углеводы - это альдегидоспирты (кетоспирты) с одной карбонильной и несколькими гидроксильными группами, а также их производные. В организме углеводы выполняют следующие функции;

316. Источник энергии (обеспечивают около 67% суточного потребления энергии, резерв энергии - в форме гликогена).

317. Пластическая функция (продукты обмена участвуют в синтезе липидов, аминокислот, мукополисахаридов тканей).

318. Защитная функция (углеводные компоненты иммуноглобулинов участвуют в иммуни­тете).

Источник углеводов в питании человека - преимущественно пища растительного про­исхождения. Суточная потребность в углеводах составляет 400-500 г.

Пищевые углеводы в основном представлены крахмалом, сахарозой (преобладают в пище взрослых людей) и лактозой (является основным углеводом в питании детей груд­ного возраста).

Переваривание углеводов начинается в тонком кишечнике. Кратковременное воз­действие амилазы слюны на крахмал пищи существенной роли не играет, так как в про­свете желудка кислая среда инактивирует этот фермент.

В тонком кишечнике крахмал под действием амилазы поджелудочной железы, выделяющейся в двенадцатиперстную кишку с панкреатическим соком, расщепляется до мальтозы и изомальтозы. Эти дисахариды, а также лактоза и сахароза, расщепляются специфическими ферментами (гликозидазами), продуцируемыми поджелудочной железой и щеткообразным эпителием кишечника. Ферменты работают не в просвете кишечника, а на поверхности клеток (пристеночное пищеварение). В результате образуются моноса­хариды (глюкоза, фруктоза, галактоза), которые затем транспортируются через плоский кишечный эпителий в воротную систему крови.

Всасывание моносахаридов из кишечника происходит с помощью специальных белков-переносчиков. Глюкоза и галактоза транспортируются в энтероцит путем активно­го транспорта, зависимого от градиента концентрации ионов Na+ Он обеспечивает пере­нос глюкозы в энтероцит против ее градиента концентрации. Энергия, необходимая для этого активного транспорта, обеспечивается Nа⁺/К⁺-АТФазой. Это обеспечивает всасыва­ние глюкозы и галактозы даже при низкой концентрации в кишечнике.

Из этих простых Сахаров глюкоза по своей распространенности в качестве углеводного компонента пищи намного превосходит все остальные.

Поскольку внутри клеток свободная глюкоза как таковая практически отсутствует, вся поглощаемая тканями глюкоза подвергается следующим основным метаболическим превращениям:

• накопление в виде гликогена;

• окисление путем аэробного и анаэробного гликолиза до пирувата (с последующим доокислением в цикле трикарбоновых кислот) и лактата, соответственно;

• окисление через пентозный цикл;

• превращение в жирные кислоты и накопление в виде триглицеридов;

• высвобождение из клетки в виде свободной глюкозы.

Нарушения всасывания углеводов могут возникать при врожденной недостаточности специфического фермента или транспортной системы, необходимой для обмена определенного сахара. В том и другом случаях сахар накапливается в просвете кишечника, повышая осмолярность кишечного сока и тем дополнительно увеличивая всасываемость воды в просвет кишечника.

108

Общие признаки синдромов нарушения всасывания углеводов:

• диарея,

• вздутие живота после приема в пищу определенного сахара,

• кислая реакция кала (рН<6,0) - поскольку отдельные углеводы метаболизируются бактериями толстого кишечника до органических кислот,

• раздражительность,

• отставание в росте,

• отсутствие подъема сахара в крови после сахарной нагрузки,

• дефект определенного фермента в слизистой оболочке кишечника. Наследственная недостаточность сахарозы и изомалътазы проявляется, если в

рацион ребенка добавляют сахарозу и крахмал, больные дети обычно неохотно едят слад­кое.

Первичное нарушение всасывания глюкозы и галактозы встречается редко, прояв­ляется вскоре после первого кормления профузной диареей, дегидратацией, ацидозом и гипогликемией.

Врожденная недостаточность лактазы. Гидролиз лактозы до глюкозы и галактозы опосредован лактазой кишечного эпителия. У детей с дефицитом этого фермента появля­ются стойкая диарея и гипотрофия. Нагрузка лактозой усиливает симптоматику. Безлак-тозная диета устраняет ее,

В некоторых случаях встречается низкая активность лактазы вторичного характе­ра, особенно при нарушении нейро-гуморальной регуляции, воспалении слизистой обо­лочки желудочно-кишечного тракта, отравлениях ядами типа монойодацетата и флорид-зина, как следствие операций на ЖКТ.

Наследственные нарушения метаболизма фруктозы обусловлены дефектами ферментов: фруктокиназы, фруктозо-1-фосфатальдолазы и фруктозо-1,6-дифосфотазы.

Галактоземия - это результат нарушения обмена галактозы, обусловленное наслед­ственным дефектом любого из трех ферментов, включающих галактозу в метаболизм (алактокиназа, галактозо-1 -фосфатуридилтрансфераза, уридилфосфат-4-эпимераза).

Заболевание проявляется в раннем возрасте, как только ребенок начинает получать мололко, и характеризуется тяжелым течением. Симптомами болезни являются рвота, диарея, дегидратация, снижение массы тела, желтуха, катаракта, задержка нервно-психического развития.

Нарушения депонирования углеводов. После приема пищи большая часть глю­козы, метаболизирующейся в печени, превращается в гликоген, который при первой не­обходимости служит готовым источником глюкозы. Однако общее содержание его в пе­чени довольно ограничено (в среднем 70-100 г) и способно обеспечить потребности орга­низма в глюкозе в течение не более 8-12 часов.

Реакция образования гликогена зависит от активности гликогенсинтетазы, которая, в свою очередь, находится в обратной в зависимости от внутриклеточного уровня цАМФ.

Снижение синтеза гликогена отмечается при миастении, гипоксии, тогда как повышенный распад наблюдается при охлаждении, перегревании, боли, судорогах, эмоциональном стрессе.

Выделяют т.н. агликогеноз - наследственное заболевание, вызванное дефектом гли­когенсинтетазы. В печени почти или полностью отсутствует гликоген, выражена гипогликемия.

Особую группу представляют болезни накопления гликогена, или гликогенозы. В основе этой патологии лежит энзиматический дефект, который проявляется необычной структурой гликогена или его избыточным накоплением в печени, почках, нервной системе. Характерны гепатоспленомегалия, задержка роста. Наиболее часто встречаются 6 типов гликогенозов:

109

/ тип (гликогеноз Гирке) - следствие дефицита глюкозо-6-фоефатазы.

II тип (гликогеноз Помпе) - обусловлен дефектом кислой альфа- 1,4-глюкозидазы.

III тип (лимитдекстриноз, болезнь Кори, Болезнь Форбса) - вызывается дефицитомамило-1,6-гликозидазы.

IV тип (амилопектиноз, болезнь Андерсена) - дефицит амило-(1,4-1,6)-трансглюкозидазы, редко встречающаяся, тяжелая форма гликогенозов.

V тип (недостаточность миофосфорилазы, болезнь Мак-Ардла) - вызван дефици­том фосфорилазы, активирующей бета-киназу в мышцах и печени.

VI тип (недостаточность печеночного фосфорилазного комплекса, болезнь Херса)- дефект печеночной фосфорилазы, ведущий и избыточному накоплению нормальногогликогена в печени.

//. Регуляция уроня глюкозы в крови,

В норме уровень глюкозы в плазме крови колеблется в пределах 3,3-5,5 мМоль/л -нормогликемия. Снижение ниже 3,3 мМоль/л - гипогликемия. Повышение выше 5,5 мМоль/л - гипергликемия. Снижение менее 2,7 мМоль/л - гипогликемическая кома. Увели­чение более 8,8 мМоль/л - глюкозурия. Увеличение более 22 мМоль/л - гипергликемиче-ская кома.

Инсулин - полипептидный гормон, состоящий из 2-х полипептидных цепей, обоз­начаемых как А- и В-цепи, соединенные двумя дисульфидными мостиками. Полная моле­кула содержит 51 аминокислоту с молекулярной массой 5800 (рис. 2.13.1.).

Инсулин синтезируется бета-клетками в виде одноцепочечного предшественника -проинсулина (путем отщепления С-пептида), а тот, в свою очередь, из препроинсулина.

К стимуляторам синтеза и секреции инсулина относятся: глюкоза, манноза, лейцин, СТГ, глюкагон, глутаминовая кислота, секретин. Адреналин ингибирует синтез инсулина.

Главная функция инсулина -регуляция метаболизма белков, жиров, углеводов. Это анаболический гормон. Суммарно инсулин снижает уровень глюкозы в крови.

Его эффекты на мышцы, печень и жировую ткань:

стимуляция захвата клетками глюкозы, аминокислот, жирных кислот;

усиление синтеза гликогена в печени и мышцах;

стимуляция липогенеза;

усиление протеиногенеза;

стимуляция гликолиза;

торможение глюконеогенеза и распада гликогена, белков и триглицеридов.

ПО

50% инсулина распадается в печени под действием инсулиназы, поэтому при пато-< логии печени развивается гиперинсулинемия. Контринсулярные гормоны:

1. Глюка гон (а-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы):

• ускоряет гликогенолиз и глюконеогенез в печени;

• тормозит синтез белка и ускоряет протеолиз.

2. Глюкокортикостероиды (глюкокортикоиды) и АКТГ:

■ ускоряют глюконеогенез;■■■ активируют гликогенолиз.

3. Адреналин:

• активирует гликогенолиз,

• активирует липолиз (жирные кислоты - антагонисты инсулина)

4. СТГ:

• активирует инсулиназу,

• конкурирует с инсулином за рецепторы.

5. Соматостатин:

■ угнетает синтез инсулина и гликогена.

///. Этиология и патогенез гипоглииемичесиих состояний. Классификация гипогликемии.

I - гипогликемия натощак:

7. Эндокринная

а) Избыток инсулина или инсулиноподобных факторов:

• островковоклеточные опухоли, продуцирующие инсулин;

• внепанкреатические опухоли, вызывающие гипогликемию.

б) Дефицит СТГ:

• гипопитуитаризм;

• изолированный дефицит СТГ.

в) Дефицит кортизола:

• гипопитуитаризм;

• изолированный дефицит АКТГ;

• Аддисонова болезнь.

2. Печеночная

а) болезни накопления гликогена;

б) дефицит ферментов глюконеогенеза;

в) острый некроз печени:

• отравления;

• вирусный гепатит.

г) застойная сердечная недостаточность.

3. Субстратная

а) гипогликемия беременных;

б) гипогликемия новорожденных с кетозом;

в) уремия;

г) алиментарная недостаточность.

4. Прочие причины

а) аутоиммунная инсулиновая гипогликемия.

II - гипогликемия после еды:

Идиопатическая (функциональная) гипогликемия встречается чаще у женщин 25-35 лет, больные внешне не отличаются от здоровых. Жалобы достаточно неспецифичны -тошнота, слабость, сердцебиение. Симптомы эти могут существовать годами, не прогрессируя.

111

Алиментарная гипогликемия наблюдается иногда у больных с операциями на ЖКТ. Гипогликемия выражена больше, чем у больных с идиопатичеекой гипогликемией. Считают, что гипогликемия у них обусловлена кишечными, а не панкреатическими дефектами.

Давно известно, что гипогликемия после еды может быть проявлением инсулиннезависимого сахарного диабета (II типа, диабета взрослых). У таких больных натощак уровень глюкозы находится в пределах нормы, но рано повышается вследствие недостаточной секреции инсулина и отмечается поздняя гиперинсулинемия.

Из других причин гипогликемию после еды наблюдали при ожирении, почечной глюкозурии и различных гормондефицитных состояниях.

III -индуцированная гипогликемия:

а) алкогольная гипогликемия;

б) передозировка инсулина;

в) врожденные дефекты метаболизма.

IV. Этиология гипергликемических состояний. Диабеты. Классификация диабетов. Сахарные диабеты (СД):

• Юношеский, I тип, инсулинзависимый. Основное звено патогенеза - недостаток инсулина.

• Старческий, II тип, инсулинонезависимый, инсулинорезистентный. Основное зве­но патогенеза - дефект рецепторов к инсулину в клетках.

Несахарые диабеты:

• Центральный или гипоталамический. Основное звено патогенеза - недостаток ан­тидиуретического гормона (АДГ).

• Почечный. Основное звено патогенез - дефект рецепторов клеток почечных ка­нальцев к АДГ.

Почечный диабет (болезнь Фанкони, почечная глюкозурия) - ферментопатия в клет­ках почечных канальцев с нарушением реабсорбции глюкозы.

Сахарный диабет представляет собой хроническое нарушение всех видов обмена веществ (преимущественно углеводного), обусловленное абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью и характеризующееся стойкой гипергликемией.

Сахарным диабетом страдают около 2% всего населения Земли и с каждым годом эта цифра увеличивается.

Этиология сахарного диабета* Считают, что он представляет собой гетерогенную группу расстройств с различной этиологией.

Основными идентифицированными этиологическими факторами являются:

1. Наследственность.

Можно утверждать, что генетические факторы играют роль в развитии всех клинических форм спонтанного диабета, но каждый из них характеризуется специфическим способом наследования, чаще всего это полигенное наследование.

Предрасположенность к диабету I типа связана с локусом НLА-D на коротком плече 6-й хромосомы. Этот участок обусловливает иммунологические реакции. Повреждение генов этой области создает предрасположенность к аутоиммунной деструкции бета-клеток, вызываемой факторами внешней среды, сочетание которых в каждом отдельном случае может быть различным.

2. Аутоиммунные процессы.

У больных инсулинзависимым сахарным диабетом часто обнаруживаются антитела к белкам бета-клеток, что указывает на аутоиммунный компонент патогенеза заболевания. Эти антитела принадлежат к классу Ig G и являются органоспецифическими.

3. Вирусные инфекции.

112

Бета-клетки могут избирательно поражаться бета-тропными вирусами (типа Коксаки, кори, эпидемического паротита и т.д.), что подтверждается сезонными колебаниями частоты развития сахарного диабета I типа, прямой передачей сахарного диабета от человека экспериментальным животным и гистоморфологической картиной на посмертной аутопсии. 4. Питание.

Обращает внимание частое сочетание сахарного диабета и ожирения. Особенно эта связь характерна для диабета II типа. У генетически предрасположенных лиц с ограниченной способностью секретировать инсулин развитие ожирения создает такие потребности в гормоне, которые превышают секреторную способность бета-клеток и приводят к развитию сахарного диабета.

Патогенез сахарного диабета. Основой, вокруг которой развертываются все звенья сахарного диабета, является дефицит инсулина.

319. Гипергликемия вызвана нарушением транспорта глюкозы в клетки.

320. Чувство жажды (полидипсия) обусловлена гиперосмолярностью крови, дегидратация клеток.

321. Глюкозурия и полиурия развиваются после преодоления почечного порога для глюкозы (8,8 мМоль/л).

322. Полифагия вызвана энергодефицитом.

323. Кетонемия и кетонурия обусловлена «перекосом» в сторону использования в качестве источника энергии липидов. Образующийся при этом Ацетил-КоА не сгорает полно­стью в ЦТК («жиры сгорают в пламени углеводов»), и часть его идет на синтез кетоно­вых тел —► из кетоновых тел синтезируется холестерин (атеросклероз).

324. Нарушение кислотно-основного состояния в виде ацидоза связаны с кетоацидозом

7. Отрицательный азотистый баланс возникает вследствие глюконеогенеза из аминокис­лот.

325. Гиперосмотическая дегидратация - в связи с выделением с мочой глюкозы, кетоновых тел, азотсодержащих соединений, Nа⁺. Клеточная дегидратация (мозг -> диабетическая кома) из-за гиперосмолярности плазмы.

326. Накопление гликозилированного гемоглобина (гликогемоглобина). Это гемоглобин, в котором молекула глюкозы конденсируется с бета-концевым валином бета-цепи моле­кулы гемоглобина А -» гемическая гипоксия.

327. Диабетическая микроангиопатия чаще всего проявляются поражениями капилляров почек и сетчатки глаза. В основе этих состояний лежат биохимические изменения при сахарном диабете. Базальная мембрана клубочков при сахарном диабете содержит из­быточное количество гликопротеинов. Более того, в почках возрастает активность фер­мента глюкозилтрансферазы, ответственной за модификацию гликопротеинов. Избы­точное гликозилирование белков (гемоглобина, альбумина и других) приводит к их по­вышенному отложению в микроциркуляторном русле, что и проявляется в виде микро-ангиопатии.

328. Диабетическая нейропатия может затрагивать деятельность практически любой сис­темы организма и имитирует многочисленные неврологические заболевания. В про­цесс могут вовлекаться чувствительные, двигательные и вегетативные нервы. Нейро­патия может протекать с демиелизацией волокон или без нее. Вегетативная дисфунк­ция при сахарном диабете, как правило, проявляется постуральной гипотензией, импо­тенцией, нарушениями функции ЖКТ и т.д. Несомненно, что свой вклад вносит сорби-

113

толовый путь метаболизма глюкозы. Гипергликемия активирует его, что приводит к накоплению сорбитола и фруктозы и тем самым к осмотическим сдвигам во внутрикле­точной среде. Последнее, сопровождается гипоксией нервных клеток и нарушением их функции

Нарушение нервной проводимости при сахарном диабете может быть связано со снижением уровня миоинозитола в нервной ткани. Это циклический гекситол, синтезируемый в нервной ткани из глюкозы и необходимый для синтеза фосфолипидов клеточной мембраны.

Показано, что. при сахарном диабете нарушается аксоплазматический ток, т.е. транспорт белков и нейромедиаторов из тела клетки по аксонам различной длинны.

12. Нефропатия - нарушение кровоснабжения почек.

Нарушения обмена веществ, которые инициирует дефицит инсулина при сахарном диабете.

Углеводный обмен: снижается способность печени утилизировать глюкозу, резко повышается гликогенолиз и глюконеогенез, снижается активность цикла Кребса и пентознофосфатного окисления глюкозы, зато возрастает использование глюкозы в биосинтезе гликопротеинов и сорбитоловом пути окисления. Последние представляют альтернативные пути метаболизма глюкозы, имеющие важное значение в патогенезе осложнений сахарного диабета.

Жировой обмен: сахарный диабет сопровождается значительным "опустошением"жировых депо, т.е. активацией липолиза (процесс, который контролируетсяинсулинзависимой липазой). В результате может возникнуть вторичная

гипертриглицеридемия. В печени увеличивается содержание жиров, большую часть которых она способна окислять только до уровня ацетил-КоА. Затем двухуглеродные фрагменты образуют ацетоуксусную, бета-оксимасляную кислоту и ацетон. Эти вещества и носят собирательное название кетоновых тел. Присутствуя в избыточных количествах, они усугубляют метаболический ацидоз, ацетон же способствует появлению у больного характерного фруктового запаха при дыхании. На фоне повышения продукции кетоновых тел увеличивается образование триглицеридов в печени, что приводит к ее жировой дистрофии. Образуемые в печени ацетоацетат и бета-оксимасляная кислота попадают в кровь и циркулируют в отношении 1:3. Они подвергаются окислению в мышечной ткани и частично утилизируются клетками мозга как альтернативный глюкозе энергосубстрат.

Атеросклероз у больных сахарным диабетом развивается раньше обычного. Более того, принято считать, что сахарный диабет сопровождается ускоренным старением организма. Предполагают, что атеросклероз при этом может быть потенциирован по крайней мере тремя путями:

• под действием избыточного количества СТГ может усиливаться пролиферация гладкомышечных клеток;

• повышенный синтез тромбоксана способствуют адгезии тромбоцитов и выделению митогена;

• при ■ диабете, как одно из проявлений характерной липидемии, повышена концентрация липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижена концентрация липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В результате пагубный эффект ЛПНП усиливается.

Рядом с геном инсулина обнаружен участок ДНК, состоящий из 2500 пар оснований (U-аллель), который служит постоянным генетическим маркером предрасположенности к атеросклерозу не только при типе II, но при типе I, а также у лиц без диабета. Таким образом, предрасположенность к атеросклерозу может быть генетической и реализоваться у больных сахарным диабетом чаще, чем у лиц без него.

Белковый обмен: снижается синтез белка и повышается его катаболизм, прежде всего в инсулинчувствительных тканях (мышцах). Этот процесс сопровождается потерей

114

организмом азота, а также выходом К⁺ и других внутриклеточных ионов в кровь с последующей экскрецией К⁺ с мочой.

Таким образом, дефицит инсулина характеризуется невозможностью восстановления или увеличения запасов энергетических веществ в организме при потреблении пищи.

При инсулинорезистентности развивается метаболический Х-синдром, который включает тканевую инсулинорезистентность (в основном мышцы) с компенсаторной ги­пергликемией, дислипопротеинемия с накоплением атерогенных липидов, артериальную гипертонию и ожирение. Первична инсулинорезистентность. Синдром играет ведущую роль в патогенезе сахарного диабета II типа, гипертонической болезни, атеросклероза, ишемической болезнисердца и мозга.

В таблице 2.13.1. представлены дифференциально-диагностические критерии диа­бетов.

Таблица 2.13.1. Дифференциальная диагностика диабетов

Признак	Сахарный			Несахарный			Почечный (Фанкони)
	1тип	II тип	Гипоталамический		Почечный
Лолиурия	+	+	+		+	+
[ Полидипсия	+	+	+		+	+
\Гипергликемия	+	+	-		-	-
УГлюкозурия	+	+	-		-	+
\ Инсулин	<	N>	N		N	• N
С-пептид	<	N>	N		N	N
Тест толерантности к глюкозе	<	<	N		N	N
\АДГ	-	-	<		-	-

Примечание: + признак характерен; - признак не характерен; < снижение показателя; > увеличение показа­теля; N нормальные значения показателя.

V. Диабетические комы.

Диабетическая кетоацидотическая кома

Патогенез расстройств сознания и других психоневрологических симптомов комы до конца не ясен. Эти нарушения принято связывать со следующими факторами:

329. токсическим действием на мозг избытка кетоновых тел;

330. ацидозом ликвора спинномозговой жидкости (возможно, внутриклеточным аци­дозом в ЦНС);

331. дегидратацией клеток мозга;

332. гиперосмолярностью внутриклеточного пространства в ЦНС;

333. гипоксией ЦНС вследствие снижения 2,3-дифоефоглицерофосфата;

334. снижением содержания ГАМК (у-аминомасляная кислота) в ЦНС.

Гиперосмолярная (некетонемическая) диабетическая кома встречается чаще у лиц, страдающих инсулиннезависимым СД легкой или средней тяжести, получающих только диетотерапию или сахароенижающие пероральные препараты. Способствуют раз­витию гиперосмолярной комы различные инфекции (пневмония, пиелит, цистит и др.), острый панкреатит, ожоги, инфаркт миокарда, охлаждение, невозможность утолить жаж­ду.

Пусковым моментом водно-электролитных нарушений при этом виде комы являет­ся гипергликемия, сопровождающаяся чрезмерным повьппением осмотического давления в сосудистом русле. Для сохранения изоосмолярности сред начинается компенсаторное перемещение жидкости из клеток и внеклеточного пространства в сосудистое русло. Од­новременно развивается глюкозурия и как следствие ее - полиурия, так как высокое осмо­тическое давление первичной мочи препятствует обратному всасыванию воды в почечных канальцах. Этот так называемый осмотический диурез ведет к массивной потере не только воды, но и электролитов, прежде всего ионов Nа⁺, К⁺, СL⁺, НСОз.

115

Восстановление изоосмолярности между тремя пространствами происходит не за счет снижения гиперосмолярности в сосудистом русле, а за счет клеточной дегидратации и повышения внутриклеточного осмотического давления.

Лактатацидотическая кома встречается при диабете значительно реже, чем ке-тоацидоз и гиперосмолярная кома. Лактатацидоз может сочетаться с кетоацидозом или гиперосмолярной комой. Иногда он развивается на фоне приема бигуанидов (фенформина и адебита) у больных с сердечной и почечной недостаточностью, заболеваниями печени, легких, а также при шоке, кровопотере, сепсисе.

Известно, что печень способна метаболизировать около 3400 ммоль молочной ки­слоты в сутки. Но при перечисленйых выше состояниях, сопровождающихся значитель­ной тканевой гипоксией, образование молочной кислоты превалирует над процессами ее утилизации. Развитию лактатацидоза способствует также парентеральное введение жид­костей, содержащих фруктозу, сорбит или ксилит.

Гипогликемическая (инсулиновая) кома развивается у больных СД при введе­нии избыточной дозы инсулина или сульфаниламидов (особенно в сочетании с салицила-тами, алкоголем) на фоне недостаточного потребления углеводов с пищей или при нали­чии инсулиномы.

В основе патогенеза гипогликемической гипоксии лежит энергетическое голодание нейронов, т.е. острая субстратная гипоксия мозга

Именно клетки головного мозга наиболее чувствительны к гипогликемии, поскольку они получают энергию за счет аэробного окисления глюкозы и не способны:

335. накапливать глюкозу в значительных количествах;

336. синтезировать глюкозу;

337. метаболизировать другие субстраты, кроме глюкозы и кетоновых тел. Причем, последние удовлетворяют энергетические потребности мозга в незначительной степени;

338. извлекают в недостаточных количествах глюкозу из внеклеточной жидкости; инсулин не способствует поступлению глюкозы из внеклеточной жидкости в нейроны.

Гипогликемические комы, связанные с передозировкой инсулина, требуют кор­рекции глюкозой, а для их предотвращения и подробной инструкций больному насчет времени введения препарата относительно приема пищи.

В таблице 2.13.2. представлены основные лабораторные дифференциально-диагностические критерии диабетических ком.

Таблица 2.13.2. Лабораторные показатели при диабетических комах

Показатели

Глюкоза, ммоль/л

Диабетический кетоацидоз

20-30

Вид комы

Гиперосмоля-Рная

50-100

Лактацидотиче-Ская

12-30

Гипогликеми­ческая

Ниже 3

Глюкоза мочи, %	Более 2%	Более 2%	Более 2%	Может не быть
Кетоновые тела в кро-	1,7-17	Ниже 1,7	Ниже 1,7	Ниже 1,7
ви, ммоль/л
Кетоновые тела в моче,	++++	±	±	-
ммоль/л
Лактат крови, ммоль/л	0,4-1,4	0,4-1,4	Выше 1,4	0,4-1,4
Осмолярность плазмы,	До 320	330 - 500	310	310
мосмоль/л
РН крови	7,3-6,8	7,38 - 7,5	7,1-6,8	7,38-7,45
ВЕ, ммоль/л	- 3 - 20 и более	0±2	-10 и более	0±2

Примечание: ВЕ - избыток (+) или дефицит (-) оснований; + признак характерен; - признак не характерен.

116

2.14. Патология липидного обмена. Ожирение.

Атеросклероз.

Липиды - компоненты фракций живых тканей, извлекаемые органическими рас­творителями.

Классификация липидов.

/ Жирные кислоты:

• насыщенные (уксусная, масляная, пальмитиновая, стеариновая);

• ненасыщенные (линолевая, линоленовая, арахидоновая);

• простагландины (ПГ Е и ПГ Р).

II Глицериносодержащие липиды:

• нейтральные жиры: моно-, да-, триглицериды;

• фосфоглицериды.

III Липиды, не содержащие глицерин:

■ сфинголипиды;

¹¹ алифатические спирты и воска;

• терпены;

• стероиды:

а) стерины (холестериол);

Ь) желчные кислоты (холевая, дезоксихолевая, глико- и таурохолевая); с) гормоны (прогестерон, кортикостерон, кортизол, андрогены и эстроге­ны). IV. Липиды, связанные с другими веществами

• липопротеины;

• липополисахариды;

• липоаминокислоты;

• другие. Биологическое значение липидов:

1. Структурное

• остов мембран (преимущественно фосфолипиды);

• механическая функция (жировая прослойка, капсулы, внутрибрюшной жир) -фиксация и защита.

2. Энергетическое

• жирные кислоты - один из основных источников энергии (особенно в миокар­де);

• резерв энергии (липиды жировых депо);

• терморегуляционная функция (ограничение теплоотдачи и перегревания за счет подкожной жировой клетчатки, выделение энергии при распаде бурой жировой ткани).

3. Регуляторное

• жирорастворимые витамины (А, Д, Е, К);

• простагландины;

• стероидные гормоны.

Потребность в жирах у взрослых составляет 50-100 г/сутки. Триглицериды содер­жатся в пищевых жирах (3% курица и 40% свинина), холестерол в яйцах, икре, печени, мозге.

Переваривание и всасывание липидов осуществляется преимущественно в тонком кишечнике. Желчь необходима для эмульгирования жиров и повьппения их доступности. Липаза поджелудочной железы необходима для гидролиза жиров пищи. Гидролизованные липиды (моноацилглицериды, жирные кислоты) поступают в клетки кишечника, где ре-

117

синтезируются в форму свойственную биологическому виду. Затем поступают в лимфа­тические капилляры и частично (до 15%) в капилляры портальной системы. Транспорт жиров осуществляется только в форме липопротеинов. Из 4-х видов липопротеинов об-разуется два: хиломикроны (ХМ) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП).

В эндотелии фермент липопротеинлипаза расщепляет ХМ и ЛПОНП, освобождая их от триглицеридов и превращая в ЛПНП и ЛПВП. Последние поглощаются клетками печени, кишечника, жировой ткани, почек, надпочечников и разрушаются в лизосомах.

ЛПОНП и ХМ транспортируют преимущественно триглицериды, а ЛПНП и ЛПВП -холестерол.

Липопротеины крови обмениваются холестеролом, особенно ЛПНП и ЛПВП с преобладанием потока в сторону ЛПВП. В ЛПВП происходит быстрая этерификация хо-лестерола. При контакте с клетками ЛПВП извлекает холестерол из мембран, а ЛПНП от­дает холестерол мембранам. Так устанавливается равновесие: ЛПВП предупреждает из­быточное накопление холестерина, а ЛПНП поставляет его для строительства мембран.

Окисление избытка холестерина - процесс, направленный на его устранение. Ок-сигеназные системы имеются в печени и органах синтезирующих стероидные гормоны: холестерин расходуется на биосинтез желчных кислот (60-80%), стероидных гормонов (2-4%), удаляется со слущивающимся эпителием кожи и секретом сальных желез (2-4%).

Окисление жирных кислот (р-окисление) сопровождается образованием ацетил-КоА, с последующим преобразованием его до ацил-КоА и окислением в цикле Кребса. Полное расщепление 1 молекулы жирной кислоты сопровождается образованием 17п-6 молекул АТФ, где п - число атомов углерода.

Синтез липидов. Большая часть жирных кислоты синтезируется внутриклеточно. К незаменимым жирным кислотам относятся ненасыщенные кислоты - липолевая и липо-леновая.

Из холестерола в печени образуется желчные кислоты.

В железах внутренней секреции синтезируются стероидные гормоны.

Триглицериды синтезируются в печени и жировой ткани по глицерофосфатному пути, тогда как в тонком кишечнике триглицериды образуются главным образом за счет непосредственной этерификации моноглицеридов, усваеваемых из пищи.

Регуляция обмена жиров. Основные биологически активные вещества и некоторые лекарственные препараты, влияющие на интенсивность метаболизма липидов, указаны в таблице 2.14.1.

Липогенез стимулируют инсулин.

При ограничении потребления углеводов с пищей, а также при некоторых заболе­ваниях (СД) происходит интенсивная утилизация жиров с накоплением кетоновых тел (ацетоуксусная, р-оксимасляная кислоты и ацетон).

Таблица 2,14.1. Биологически активные вещества и лекарственные препараты, влияющие на липолиз.

Стимуляция	Торможение
\ ■ симпатомиметические амины (катехоламины, производные амфета-	■ инсулин;
мина);	■ ПГЕь
1 ■ АКТГ;	■ никотиновая кислота.
! . ТТГ;
■ СТГ;
■ меланотропный гормон;
■ вазопрессин;
■ глюкагон;
■ тиреоидные гормоны;
■ кортикостероиды;
■ кофеин, теофиллин;
■ бигуаниды.

/- Нарушение перевариваний и всасывания липидов. Причины и следствия. Нарушение переваривания и всасывания.

118

Причинами нарушения переваривания жировг могутбыть.-дефицит панкреатиче­ской липазы (панкреатическая форма мальабсорбции), снижение секреции желчи (гепа­тогенная форма малъабсорбции), угнетение ресинтеза триглицеридов в кишечнике при его заболеваниях (энтерогенная форма мальабсорбции).

При нарушении переваривания жиров не формируются смешанные мицеллы нор­мальной структуры, в составе которых всасываются продукты гидролиза жиров, холесте­рин, жирорастворимые витамины, полиеновые эссенциалъные жирные кислоты, при ис­следовании фекалий регистрируется стеаторея (появление липидов в кале).

Стеаторея может привести к уменьшению всасывания кальция, поскольку жирные кислоты образуют с ионами Са⁺⁺ нерастворимые соли, которые плохо всасываются.

//. Гипо-, випер- и дислипопротеинемии.

Гиперлипидемия - основное проявление нарушения процессов транспорта жиров в крови и их перехода в ткани. Основные виды гиперлипидемий:

339. Алиментарная. Причина: избыточное употребление жиров животного происхождения, при несбалансированном рационе (много жиров и мало липотропных факторов).

340. Транспортная. При обеднении печени гликогеном и при голодании усиливается рас­пад жиров и поступление их в кровь (голодание, стрессовые ситуации).

341. Ретенционная (эндогенная). Форма гиперлипидемий, обусловленная задержкой пере­хода жиров из крови в ткани (наследственно обусловленная низкая активность липо-протеинлипазы; нарушение активации липопротеинлипазы или образование ее инги­биторов при атеросклерозе, постгеморрагических состояниях, сахарном диабете и др.; дефицит альбуминов, участвующих в транспорте жиров при нефрозе, гепатите, стрес­се и др.).

К основным последствиям гиперлипидемий относятся: ожирение, жировая инфильт­рация и дистрофия печени, холестериноз, атеросклероз, ИБС, инсульт.

Гиперлипопротеидемия (ГЛП) - повышение одного или нескольких классов ли-попротеидов. Основные варианты гиперлипопротеинемий представлены в таблице 2.14.2.

Наиболее атерогенны II, III, IV типы гиперлипопротеинемий.

В таблице 2.14.3. представлены наиболее характерные изменения в концентрациях холестерина, триглицеридов и липопротеинов плазмы при различных вариантах гиперли­попротеинемий.

Таблица 2.14.2. Типы гиперлипопротеинемий и их возможные причины.

Фенотип	Уровень каких ЛП повышен	Причина	Первичные причины	Вторичные причины
I	Хиломикроны	Дефицит липопротеинли­пазы, нарушение гидроли-заХМ	Дефицит липопротеинли­пазы, дефицит апо С-И	Системная красная вол­чанка (редко)
Па	ЛПНП	Замедление распада ЛПНП	Семейная гиперхолисте-ринемия	Пониженная функция щи­товидной железы
116	ЛПНП и ЛПОНП	Происхождение неизвест­но	Комбинированная семей­ная гиперхолистеринемия	Диабет, нефротичёский синдром, анорексия
III	Ремнанты хило-микронов и ЛППП	Замедление распада ЛПОНП (пре-р) и А-пре-р с апопротеином А	Семейная гйперлипопро-теинемия III типа	Пониженная функция щи-| товидной железы, диабет, ожирение
IV	ЛПОНП	Следствие гиперинеули-низма	Комбинированная гипер­липидемия, семейная ги-пертриглицеридемия	Диабет, хронические забо­левания почек
V	Хиломикроны и ЛПОНП	Происхождение неизвест­но	Семейная гипертриглице-ридемия, дефицит апо С-П	Алкоголь, р-блокаторы, диуретики, гормональные контрацептивы |

119

Таблица 2.14.3. Изменение содержания холестерола, триглицеридов и липопротеинов плазмы при различ-ных видах гиперлипопротеинемий.

Изменение содержания			Тип нарушения
	I	Па	116	III	IV	V
Холестерола	о,+	+	+	-ь-ь	о,+	+
Триглицеридов	+++	0	++	+++	+++	++
Хиломикронов	++	0	0	0	0	++
а-липопротеинов	-	0	0	0	0	0
^-липопротеинов	-	++	++	А-р-ЛП	0	0
Пре-^-липопротеинов	-	0	+	А-пре-Р-ЛП	++	++

Примечание, А-р-ЛП и А-пре-Р-ЛП - аномальные бета- и пребеталипопротеины; "0^м, "-", "+" обозначают отсутствие изменений, уменьшение и увеличение; число знаков "+" - примерная степень изменения (малая, средняя и большая).

Первичные гиперлипопротеинемий связаны с генетическими нарушениями,т на­пример, с недостатком рецепторов ЛПНП.

Вторичные гиперлипопротеинемий развиваются при ряде заболеваний (сахарный диабет, нефротический синдром, гипотиреоз и др.) или при применении лекарственных средств, которые повышают уровни атерогенных липопротеинов (тиазидные диуретики, Р-адреноблокаторы, пероральные контрацептивные средства и др.)

Гиполипопротеидемия - снижение одного, реже двух классов липопротеидов. Основные виды гполипопротеинемий представлены в таблице 2.1 4.4.

Дислипопротеидемия - нарушение нормального соотношения концентраций ли­попротеидов различных классов в плазме крови.

Таблица 2.14.4. Основные виды гилолипопротеидемий.

	Гипо~Р- липопротеи- демия	А-р- липопротеи- демия	Гипо-а- липопротеи- демия		А-а-лшопротеидемия		Сочетание гипер-а- липопротеидемии с ггжо~/3-липопротеидемией
1 Прозрачность плазмы	Прозрачная	Прозрачная	Прозрачная		Прозрачная или слег­ка мутная		Прозрачная
ХС общий	4	41	Кили^		1		N или 1
ТГ	4	и	N		Г		1
\ХСЛПНП	4	44 или о	N		N		1
ХСЛПВП	N	N	1		и		' ^Т
Хиломшроны	Отсутствуют	Отсутствуют	N		N		N
Пре-р-ЛП	4	Отсутствуют	N		Появление патологи­ческих ЛПОН		44 или 0
$-ЛП	4	Отсутствуют	N		N		4
\а-ЛП	N	N	1		и		П
Клиническая картина	Симптомы поражения нерв­ной и мышечной систем (атак­сия, потеря сухожильных реф­лексов); поражение сетчатки.			Ранний ате­росклероз		Неврологические рас­стройства, спленоме-галия, увеличение лимфоузлов и минда­лин (желтого цвета)

Примечание. 4 - снижено; Т - повышено; 44 - резко снижено; ТТ - резко повышено; N - норма,

120

Нарушения метаболизма холестерина [по Ю.М. Лопухину и соавт., 1983]

Тип I Изменение содержания ХС в организме.

1. Холестериноз (избыточное отложение холестерина в клетках).

а) неосложненный (старение в связи с ослаблением стероидогенеза);

б) осложненный (атеросклероз).

2. Холестериновые дефициты.

а) злокачественные новообразования;

б) вирусные инфекции.

Тип II Изменение содержания ХС в плазме крови.

1. Первичные (наследственные) гиперхолестеринемии.

а) семейные (дефект рецепторов ЛПНП);

б) семейные III типа обусловленные нарушением желчегенеза.

2. Вторичные (приобретенные) гиперхолестеринемии.

а) механическая желтуха;

б) билиарный цирроз печени;

в) сахарный диабет;

г) гипотиреоз;

д) нефроз;

е) гиперглобулинемия (системная красная волчанка и др.);

ж) синдром Кушинга;

з) гематома;

и) беременность. Тип III. Накопление ХС в отдельных органах и тканях (ксантоматоз, ожирение).

Ожирение и его виды.

Ожирение - это патологическое состояние, характеризующееся увеличением мас­сы тела за счет жироотложений на 15% и более, по сравнению с нормой.

Нормальная (должная) масса тела может быть определена по индексу Брока = (рост, см - 100) ± 10%; индексу Кетле = массы тела (кг) / рост²(м), в норме индекс не должен превышать 25, от 25 до 30 - соответствует I - II, выше 30 - III - IV степеням ожи­рения; по таблицам).

Нарушения метаболизма у людей, страдающих ожирением.

У людей с избыточным количеством жировой ткани имеются следующие общие отклонения от нормального обмена веществ:

• снижена толерантность к глюкозе (может восстанавливаться при снижении массы тела);

• гипертриглицеридемия в результате гиперлшюпротеинемий II-V типов, чаще всего повышена концентрация ЛПОНП и ЛПНП;

• гиперинсулинемия;

• снижена продукции гормона роста.

На рисунке 2.14.1. схематически представлена взаимосвязь ожирения с развитием полиорганной патологии.

121

Классификация ожирения.

I. По этиологии

342. Первичное (алиментарно-конституциональное, экзогенно-конституциональное).

343. Вторичное (симптоматическое).

а) Церебральное ожирение

• опухоли головного мозга

• травмы мозга и последствия хирургических операций

• синдром пустого турецкого седла

• воспалительные заболевания мозга (энцефалит и др.) Ь) Эндокринное ожирение

• гипофизарное

• гипотиреоидное

• климактерическое

• надпочечниковое

с) Ожирение на фоне психических заболеваний и/или приема нейролептиков.

II. По типу отложения жира (рис.2.14.2;)

344. Генерализованное и местное.

345. Андроидное (по мужскому типу).

346. Гиноидное (по женскому типу).

III. По характеру жировой ткани

347. Гипертрофическое (увеличение размера жировых клеток).

348. Гиперпластическое (увеличение количества жировых клеток).

349. Смешанное.

IV. По степени тяжести

Степень ожирения рассчитывается как отношение должной массы тела к измеренной и умноженное на 100%:

I. 15-29% И. 30 - 49%

350. 50-99%

351. 100% и выше

122

Первичное ожирение (или алиментарно-конституциональное) развивается при из­бытке поступающей в организм с пищей энергии по сравнению с ее расходом. Патогенез первичного ожирения.

1. Алиментарный дисбаланс (избыточная энергетическая ценность питания) - веду­щий фактор первичного ожирения.

Контроль за отложением энергетических субстратов (триацилглицеринов) в ади-поцитах и их мобилизацией происходит с участием гормонов. После еды при увеличении концентрации глюкозы в крови синтез жиров под влиянием инсулина в адипоцитах уве­личивается.

При первичном ожирении возможен функциональный гиперинсулинизм.

2. Нарушение регуляции чувства голода и насыщения

Количество потребляемой пищи зависит от регуляции чувства голода и насыщения, которые определяются концентрацией в крови глюкозы и гормонов пищеварительного тракта, которые инициируют чувство насыщения (холецистокинин-панкреозимин, ней-ротензин, бомбезин). Выделяясь в кровь при поступлении пищи в пищеварительный тракт, они возбуждают центр насыщения (вентро-медиальные ядра гипоталамуса) и тор­мозят центр голода (латеральные ядра гипоталамуса). Аналогичные эффект вызывает рас­тяжение желудка пищей и возбуждение его рецепторов вазоактивным интерстициальным полипептидом, холецистокинином-панкреозимином.

При первичном ожирении нарушается выработка данных веществ, а желудок рас­тянут (имеет большой объем), поэтому требуется значительный объем пищи для возбуж­дения его рецепторов растяжения. Может страдать периферический механизм (снижение чувствительности рецепторов желудка и гипоталамуса к гормонам пищеварительного тракта).

3. Наследственность

Ген ожирения (obese gene) обнаружен у человека и других млекопитающих. Оди­ночные мутации в этом гене приводят к избыточной массе тела. Продуктом экспрессии гена оЬ является белок оЬ (или «лептин», от греч. leptos - тонкий), он секретируется в кровь адипоцитами. Одним из органов-мишеней белка оЬ является центральная нервная система, через которую гормон осуществляет свое действие. Белок оЬ увеличивает энерге­тический обмен, потребление кислорода, температуру тела, двигательную активность,

123

снижает потребление пищи —> уменьшается масса тела вследствие снижения количества жиров в организме.

352. Нарушение чувствительности к липолитическим гормонам: адреналин, глюкагон, СТГ, тироксин.

353. Культурный фактор - национальные и семейные традиции питания (предпочтитель­ное употребление богатой жирами пищи в северных районах, привычки «заедать» про­смотр кинофильма, чтение книг, работу на компьютере и т.д.) Теории регуляции по­требления пищи:

354. Глюкостатическая теория - повышенное потребление пищи обусловлено снижением чувствительности глюкорецепторов центра насыщения.

355. Липостатическая теория - повьппенное потребление пищи обусловлено повышением в крови концентрации жирных кислот и стимуляции ими центра голода. Концентрация ЖК в плазме повышается при голодании (мобилизация жирных кислот из адипоцитов), а также при приеме пищи, богатой жирами.

Вторичное ожирение (или симптоматическое ожирение),

1. Гипофизарное ожирение (болезнь Иценко-Кушинга, центральный гиперкортицизм)развивается в результате гиперпродукции гипофизом (чаще всего вследствие базо-фильной аденомы гипофиза) АКТГ -» стимулирует выработку глюкокортикоидов впучковой зоне коры надпочечников и половых гормонов в сетчатой зоне коры надпо­чечников.

Характерно лунообразное багрово-красное лицо, гипертрихоз, стрии, увеличение АД, гипергликемия.

Ожирение носит диспластических характер. Жироотложения выявляются преиму­щественно в области верхней половины туловища и лице, при худых конечностях.

Глюкокортикоиды вызывают гипергликемию —» избыток глюкозы утилизируется преимущественно инсулинзависимыми тканями (в частности, жировой и особенно зонами с наибольшим количеством рецепторов к инсулину - верхняя половина туловища, лицо) -» избыток поступившей в адипоциты глюкозы превращается в триглицериды и откладывает­ся.

356. Надпочечниковое ожирение (синдром Иценко-Кушинга, первично-гландулярная форма гиперкортицизма - опухоль пучковой зоны коры надпочечников) развивается при повышенной продукции глюкокортикоидовю. Продукция АКТГ при этом заболе­вании снижается по принципу обратной связи. Механизм ожирения аналогичен тако­вому при болезни Иценко-Кушинга. Наблюдается одностороннее увеличение надпо­чечника при гипотрофии другого.

357. Гипотиреоидное ожирение является следствием недостаточности гормонопродуци-рующей функции щитовидной железы. Дефицит тироксина и трийодтиронина приво­дит к снижению интенсивности основного обмена.

358. Ожирение при опухоли b-клеток островкового аппарата поджелудочной железы (секретирующая инсулинома) развивается вследствие избытка инсулина, который тормозит липолиз и стимулирует липогенез. Характерна гипогликемия.

359. Гипоовариальное и климактерическое ожирение является результатом снижения секреции половых гормонов —> снижение основного обмена преобладание анаболиче­ских процессов. Снижение секреции гонадотропинов, обладающих липотропным дей­ствием, —► снижение процессов липолиза.

360. Ожирение при адипозогенитальной дистрофии связанно с поражением гипоталамо-гипофизарной системы (внутриутробная инфекция - токсоплазмоз; перинатальная травма; опухоли - краниофарингиома, хромофобная аденома; тромбозы; эмболии; кро­воизлияния) и характеризующееся недоразвитием половых желез и ожирением.

При поражении гипоталамуса происходит повреждение или раздражение его пара-вентрикулярных и вентромедиальных ядер, что ведет к резкому повышению аппетита с последующим развитием ожирения. Вследствие поражения гипоталамуса снижается гона-

124

дотропная функция гипофиза. Это в свою очередь приводит к гипогонадизму с после­дующим изменением высшей нервной деятельности и развитием ожирения.