внутренние 1000 / Глава 32
.docxГлава 3. Апластическая анемия
Апластическая анемия (АА) - заболевание, характеризующееся глубокой панцитопенией и недостаточностью костномозгового кроветворения, обусловленной развитием аплазии костного мозга.
АА как нозологическая форма гетерогенна и объединяет апластические синдромы с различной этиологией и патогенетическими механизмами, но имеющие сходные клинические признаки, а также определенную морфологическую и гистологическую картину крови и костного мозга.
Начало учения об апластической анемии относится к 1888 г., когда P. Erlich впервые описал тяжелую форму панцитопении с бедным клеточными элементами костным мозгом. Термин АА был введен А. Шоффаром в 1904 г.
Различают врожденную, например, анемия Фанкони и приобретенную апластическую анемию. Современная классификация приобретенных аплазий костного мозга выделяет так называемые идиопатические апластические анемии, когда установить причину заболевания не представляется возможным и апластические анемии с предполагаемым этиологическим фактором: ионизирующая радиация, токи высокой частоты, вибрация, горячий воздух, искусственное освещение; лекарственные (нестероидные противовоспалительные средства, противосудорожные препараты и др.) или токсические агенты (бензол и его призводные), а также ассоциированные с вирусами (гепатита, парвовирусами, вирусом иммунного дефицита, вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом) или клональными заболеваниями кроветворения (лейкозом, злокачественной лимфопролиферацией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией), а также вторичные аплазии, развившиеся на фоне солидных опухолей, аутоиммунных процессов (системная красная волчанка, эозинофильный фасциит и др.).
В основе развития АА лежат следующие патогенетические механизмы: функциональная или анатомическая дефектность стволовой клетки врожденного или приобретенного характера; изменение микроокружения стволовой клетки и опосредованное торможение или нарушение функции. Аутоиммунная агрессия по отношению к гемопоэзу играет важную роль в патогенезе заболевания. Данный путь повреждения костного мозга, по-видимому, может быть как первоначальным и ведущим механизмом развития апластических анемий, так и вторичным, развившимся в ответ на первоначальное повреждение стволовых клеток.
В настоящее время большинство исследователей ведущую роль в развитии костномозговой недостаточности при апластических анемиях отводят нарушению цитокиновой регуляции кроветворения. Активированные цитотоксические Т-лимфоциты, выявляемые в костном мозге и периферической крови больных продуцируют цитокины ИНФ-γ и ФНО-α, являющиеся ингибиторами нормального гемопоэза и подавляющие образование гемопоэтических колоний in vitro. Отмечено усиление продукции лимфоцитами периферической крови интерлейкина-2 (ИЛ-2) - цитокина, необходимого для активации пролиферации Т-лимфоидных клеток. Воздействие на клетки интерферона γ (ИНФγ) и фактора некроза опухоли α (ФНОα) вызывает усиление экспрессии на клеточной мембране Fas-рецептора, являющегося маркером апоптоза - общебиологического процесса запрограммированной клеточной смерти. Связывание Fas-рецептора с Fas-лигандом, вырабатываемым цитотоксическими Т-лимфоцитами и NK-клетками, приводит к индукции апоптоза в клетках-мишенях, то есть в клетках, экспрессирующих этот рецептор. Активация этих процессов приводит к нарушению жизнеспособности гемопоэтических клеток и создает возможность развития аплазии кроветворения.
Первоначальный антигенный сигнал, приводящий к активации иммунной системы или срыву толерантности и аутоиммунной деструкции гемопоэза при апластических анемиях, как правило, для большинства больных остается неизвестным.
Клиническая картина. Основные проявления АА обусловлены развитием трехростковой цитопении: анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении; гипоксией тканей и органов. Иногда болезнь начинается остро и очень быстро прогрессирует, почти не поддается никакой терапии, но чаще она начинается исподволь, больной адаптируется к анемии и обращается к врачу уже тогда, когда выраженность панцитопении значительная.
Анемический синдром проявляется снижением толерантности к обычной физической нагрузке; одышкой, тахикардией, неадекватных физической нагрузке; слабостью; головной болью; головокружением. Анемия у больных связана, как с нарушением образования эритроцитов, так и с кровотечениями.
Геморрагический синдром проявляется носовыми, десневыми, желудочно-кишечными кровотечениями, меноррагиями, гематурией; кровоизлияниями в склеры, на глазном дне и другой локализации; геморрагическими высыпаниями на коже, слизистых полости рта.
Синдром инфекционных осложнений - от локальных воспалительных процессов (отит, ангины, пиелит и др.) до пневмонии и сепсиса различной этиологии. Поскольку при АА снижено количество гранулоцитов, а количество В- и Т-лимфоцитов остается нормальным, особенно в дебюте заболевания, то бактериальные инфекции встречаются значительно чаще вирусных.
Увеличение селезенки, печени и лимфоузлов при идиопатической форме болезни не наблюдается.
Диагностика. В анализах периферической крови выявляется анемия различной степени, чаще нормохромная, макроцитарная; тромбоцитопения, лейкопения, обусловленная гранулоцитопенией, относительный лимфоцитоз, увеличение СОЭ. У 2/3 больных АА отмечается ретикулоцитопения.
Выявление панцитопении в периферической крови служит показанием к стернальной пункции для исключения гемобластоза и витамин В12‑дефицитной анемии.
В стернальном пунктате имеет место уменьшение количества гранулоцитарных клеток, при этом выявляется относительный лимфоцитоз. Количество эритрокариоцитов может быть резко снижено или увеличено с признаками дизэритропоэза в эритроидных клетках.
При гистологическом исследовании костного мозга (трепанобиопсия) – метод верификации диагноза - картина аплазии кроветворения: диффузное замещение костно-мозговых полостей жировой тканью с небольшими очагами кроветворных клеток, в ряде случаев отмечается полное исчезновение последних.
Биохимические исследования не играют какой-либо роли при диагностике АА, но важны для оценки состояния функции печени и почек.
Вирусологические исследования - определение наличия или отсутствия антител к цитомегаловирусной инфекции, а также на гепатиты А, В и С.
Ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства: в первые месяцы удается выявить небольшое увеличение печени, повышение акустической плотности паренхимы и неоднородность ее эхоструктуры. При этом необходимо проведение комплекса исследований с целью исключения ряда заболеваний, при которых возможно развитие вторичной апластической анемии или синдрома аплазии кроветворения: системная красная волчанка и другие коллагенозы, миллиарный туберкулез, хронический гепатит и другие вирусные инфекции, метастазирующие солидные опухоли, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, острый лейкоз, злокачественные лимфопролиферативные заболевания.
Основные критерии диагноза АА:
- трехростковая цитопения: анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения;
- снижение клеточности костного мозга и отсутствие мегакариоцитов по данным пунктата костного мозга;
- аплазия кроветворения в биоптате подвздошной кости (преобладание жирового костного мозга над деятельным).
Диагноз АА устанавливается только после гистологического исследования костного мозга (трепанобиопсия).
В зависимости от глубины гранулоцито- и тромбоцитопении выделяют нетяжелую (гранулоцитопения >0,5×109/л), тяжелую (в периферической крови количество гранулоцитов не превышает 0,5×109/л; тромбоцитов 20×109/л), и очень тяжелую (количество гранулоцитов ниже 0,2×109/л; тромбоцитопения <20×109/л) формы АА.
Лечение.
Основным направлением в терапии АА в настоящее время является иммуносупрессия как самостоятельный метод лечения, используемый с целью подавления функциональной активности определенных субпопуляций лимфоидных клеток, так и в сочетании с трансплантацией костного мозга, способствующей количественному восстановлению пула клеток-предшественниц нормального гемопоэза.
Трансплантация костного мозга (ТКМ) проводится при наличии гистосовместимого донора молодым больным с тяжелой и очень тяжелой формой апластической анемии в сочетании с интенсивными режимами предтрансплантационной подготовки и посттрансплантационного ведения (циклоспорин А).
Для большинства взрослых больных АА терапией выбора является комбинированная иммуносупрессивная терапия, которая предполагает одновременное или последовательное применение нескольких методов иммуносупрессии. При этом ведущую роль в программах лечения АА играет антилимфоцитарный (или антитимоцитарный) глобулин.
Механизм действия антилимфоцитарного иммуноглобулина (АЛГ) неоднозначен. Считается, что основным и наиболее важным является его иммуносупрессивный эффект, обусловленный цитотоксическим действием, направленным против Т-лимфоцитов.
Вторым необходимым компонентом современных иммуносупрессивных программ при АА является циклоспорин А (СуА), обеспечивающий интенсивную и длительную иммуносупрессию. Механизм действия СуА связан с блокированием лимфоцитарной активности и подавлением иммунного ответа, реализуемого посредством ряда лимфокинов и в первую очередь ИЛ2.
Спленэктомия или повторные курсы АЛГ включаются в программу лечения больных, не ответивших на предшествующую терапию. Возможно, что механизм влияния спленэктомии на течение анемии связан с тем, что в результате спленэктомии удаляется большая масса активированных лимфоидных клеток, участвующих в развитии АА.
Лимфоцитоферез проводится в случаях недостаточной эффективности иммуносупрессивной терапии (АЛГ, СуА, спленэктомия).
Кортикостероидные гормоны в современных программах лечения больных АА используются ограниченно: с целью уменьшения токсичности АЛГ, профилактики развития или лечения сывороточной болезни.
Поддерживающая терапия: компоненты крови (трансфузии эритроцитарной массы, тромбоцитов, свежезамороженной плазмы), плазмаферез, антибактериальная (цефалоспорины III-IV поколения), противогрибковая (амфотерицин В, каспофунгин), противовирусная терапия.