Причины

Данная патология характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Причиной алкаптонурии являются мутации в генах, отвечающих за воспроизводство гомогентизиновой оксидазы, которая помогает расщеплять фенилаланиновые аминокислоты и тирозин (они важны при синтезе белков). Мутации в гене нарушают этот процесс. В результате, вещество под названием гомогентизиновая кислота, которая образуется посредством расщепления фенилаланина и тирозина, накапливается в организме человека. Избыток этой кислоты и других соединений откладывается в соединительных тканях человека, что и вызывает почернение хрящей и кожи. Со временем, накопление этого вещества в суставах ведет к артриту. Также гомогентизиновая кислота выделяется с мочой, поэтому моча становится темной на воздухе. СИМПТОМЫ

• моча темного цвета,

• поражение суставов (коленный, тазобедренный),

• механические боли,

• разрушение хрящей суставов,

• воспаления,

• кальцификация,

• ограничение движений,

• изменение цвета кожи,

• пигментация склер

Поражается опорно-двигательный аппарат, наблюдается избыток отложения гомогентезиновой кислоты в связках, сухожилиях и их оболочках.Пораженный позвоночник имеет такие симптомы: боль, которая ограничивает движения в поясничном отделе, грудном и шейном отделах позвоночника.Возникает изменение ткани ушных раковин, их окраски, эластичности.При алкаптонурии примерно у 20 % людей может изменятся аортальный клапан (редко — митральный), происходит кальцификация створок, фиброзного кольца, а также восходящего отдела аорты.

Лечение

• Симптоматическая терапия.

• Аскорбиновая кислота в больших дозах.

• Ограничений в диете нет.

Экзаменационный билет № 32

1. Биосинтез пуриновых нуклеотидов. Роль фолиевой кислоты. Синтез дезоксирибонуклеотидов, роль системы тиоредоксина. Синтез нуклеозидтрифосфатов.

2. Депонирование и мобилизация жиров в жировой ткани. Транспорт и

использование свободных жирных кислот.

3. Ферменты сыворотки крови. Классификация. Диагностическое значение их определения.

4. Роль воды в организме. Содержание и распределение воды в тканях. Возрастные особенности. Регуляция водного обмена.

1.

Пуриновые основания, образующиеся в процессе перевариваниянуклеиновых кислотв кишечнике, в дальнейшем практически не используются, поэтому их синтез осуществляется из низкомолекулярныхпредшественников, продуктов обменауглеводовибелков. Впервые работами Дж. Бьюкенена, Дж. Гринберга экспериментально доказано включение рядамеченых атомов, в частности¹⁵N- и¹⁴С-глицина,¹⁵N-аспартата,¹⁵N-глутамина и др., в пуриновое кольцомочевой кислоты. Скармливая птицам эти и другиемеченые соединения, Дж. Бьюкенен анализировал места включения метки в пуриновое кольцо; полученные данные были в дальнейшем уточнены и подтверждены рядом других исследователей. Результаты этих исследований можно представить в виде схемы:

Из схемы видно, что 4-й и 5-й атомыуглеродаи 7-йатомазотав ядре имеют своим источникомглицин. Дваатомаазота(N-3 и N-9) происходят из амидной группыглутамина, одинатомазота(N-1) – изазотааспара-гиновойкислоты; углеродныйатом(С-2) происходит изуглеродаN¹⁰-фор-мил-ТГФК,атомуглеродав 8-м положении – из N⁵,N¹⁰-метенил-ТГФК и, наконец,углеродС-6 имеет своим источником СО₂.

В настоящее время благодаря исследованиям Дж. Бьюкенена, Дж. Гринберга, А. Корнберга и сотр. полностью расшифрована последовательность включения перечисленных веществв пуриновое кольцо, установлена природа всех промежуточных соединений и ферментных систем, катализирующиххимические реакциисинтеза. Интересным оказался факт почти полного совпадения путей синтезапуриновых основанийвпечениживотных и умикроорганизмов, в частности у Е. coli и Neurospora crassa. Следует, однако, отметить, что конечным результатом синтеза оказалось не свободноепуриновое основание, арибонуклеотид– инозиноваякислота(ИМФ), из которой далее синтезируютсяАМФи ГМФ. На схеме представлена последовательность всех 11химических реакцийэтого синтеза с указанием ферментных систем,коферментов, источников энергии и других известных к настоящему времени кофакторов.

Как видно из приведенной схемы, синтез инозиновой кислотыначинается с D-рибозо-5-фосфата, который, как известно, является продуктомпентозофосфатного циклаи на который переносится в необычнойреакциипирофосфатная группаАТФ. Образовавшийся 5-фосфорибозил-1-пирофос-фат (ФРПФ) взаимодействует сглутамином, являющимсядоноромNH₂-группы, в результате чего образуется β-5-фосфорибозил-амин, причем в процессереакциинаряду с освобождениемпирофосфатаи свободнойглутаминовой кислотыпроисходит изменение его конфигурации (из α- в β-). Таким образом, данная стадия становится ключевойреакциейв синтезепуринов. На следующей стадии присоединяется всямолекулаглицинак свободной NH₂-группе β-5-фосфорибозил-амина (реакциянуждается в доставке энергииАТФ) с образованием глицинамидрибонуклеотида. Затем, на следующей стадии, цепь удлиняется за счет присоединения формильной группы из N⁵,N¹⁰-метенил-ТГФК с образованием формилглицинамид-рибонуклеотида. На формильную группу последнего переносится далее амидная группаглутаминаи синтезируется формилглицинамидинрибо-нуклеотид (реакциятакже идет с потреблением энергииАТФ). На следующей стадии замыкается пятичленное имидазольное кольцо и образуется 5-аминоимидазолрибонуклеотид, который способен акцептировать СО₂ с образованиемрибонуклеотида5-аминоимидазол-4-карбоновойкислоты.

В последующем двухступенчатом процессе, в котором участвуют аспа-рагиновая кислотаиАТФ, образуется 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-рибонуклеотид и освобождаетсяфумаровая кислота. В этихреакцияхазотаспарагиновойкислотывключается в 1-е положение будущего пуринового ядра. Последний углеродныйатомпиримидинового остатка кольцапуринавводится в виде формильного остатка (источник N¹⁰-формил-ТГФК), который присоединяется к 5-NH₂-группе. После этого отщепляетсямолекулаводыи второе кольцо замыкается. В результате образуется первый пу-риновыйнуклеотид–инозиноваякислота(ИМФ), которая являетсяпредшественникомпуриновыхнуклеотидовв составенуклеиновых кислот.

АМФи ГМФ образуются из ИМФ, причем в синтезе обоих моно-нуклеотидов участвуют по двафермента, различных по своему механизму действия. Образование ГМФ из ИМФ катализируют ИМФ-дегидрогеназа и ГМФ-синтетаза, а образованиеАМФиз того жепредшественникакатализируется последовательным действием аденилосукцинатсинтетазы и аденилосукцинат-лиазы. Механизм двухэтапного синтезаАМФи ГМФ можно представить в видехимических реакций.

В ферментативном синтезе АМФиз ИМФ специфическое участие принимаетаспарагиновая кислота, являющаясядоноромNH₂-группы, и ГТФ в качестве источника энергии; промежуточным продуктомреакцииявляется аденилоянтарнаякислота.БиосинтезГМФ, напротив, начинается с де-гидрогеназнойреакцииИМФ с образованием ксантозиловойкислоты; ваминированиипоследней используется только амидныйазотглутамина.

Превращение АМФи ГМФ в соответствующие нуклеозидди- и нуклео-зидтрифосфаты также протекает в 2 стадии при участии специфических нуклеозидмонофосфат- и нуклеозиддифосфаткиназ :

ГМФ + АТФ<=> ГДФ +АДФ; ГДФ +АТФ<=> ГТФ +АДФ.

Следует указать на существование в клеткахвесьма тонкого механизма регуляции синтеза пуриновыхнуклеотидов. Синтез их тормозится конечными продуктами по принципу обратной связи, т.е. ингибированием первой стадии переносааминогруппыглутаминана ФРПФ.Фермент, катализирующий эту стадию, оказался аллостерическим регуляторнымферментом. Вторая особенность механизма регуляции заключается в том, что избыток ГМФ вклеткахоказывает аллостерическое торможение только на свой собственный синтез, не влияя на синтезАМФ, и, наоборот, накоплениеАМФподавляет свой синтез, не ингибируя синтеза ГМФ.

Фолиевая кислота (вместе c витамином В12 - цианокобаламином) находится в хромосомах, служит важным фактором размножения клеток в организме: процессов роста, "ремонта" и замены 70 триллионов клеток нашего тела, в том числе, для нормального продуцирования красных, белых клеток крови.

В отсутствие сколько-нибудь подробных сведений о путях синтеза дезоксирибонуклеотидов в растениях, последовательность реакций и их регуляцию вряд ли можно описать достаточно достоверно. Можно, однако, предполагать аналогию с путями биосинтеза дезоксирибонуклеотидов у других эукариот и бактерий. Кроме того, известно, что клетки растений содержат мало свободных дезоксирибонуклеотидов, что свидетельствует о регуляции их синтеза, согласованном с началом синтеза ДНК перед делением клеток. Превращение остатка рибозы в 2-дезоксирибозу в процессе образования дезоксирибонуклеотида происходит на стащи нуклеотида, когда рибозофосфат присоединен к пуриновому или пиримидиновому основанию. Катализирующий эту реакцию фермент, рибонуклеотидредуктаза, хорошо изучен у млекопитающих и бактерий и должен присутствовать в тканях растений. Рибонуклеотидредуктаза катализирует следующую реакцию:

Рибонуклеозиддифосфат + НАДФН + H+ → Дезоксирибонуклеозиддифосфат + НАДФ+ + H2O.

Если фермент растительных тканей подобен ферменту тканей млекопитающих, то механизм реакции значительно превосходит по сложности показанный уравнением. В переносе электронов от НАДФН на активный центр рибонуклеотидредуктазы могут участвовать такие носители восстанавливающей силы, как тиоредоксин или глутатион плюс флавопротеины. Пуриновые дезоксирибонуклеотиды образуются непосредственно в реакциях, субстратами рибонуклеотидредуктазы в которых служат АДФ или ГДФ: Однако у зукариот пиримидиндезоксирибонуклеотиды дУМФ и ТМФ, по-видимому, возникают преимущественно путем гидролитического дезаминирования дезоксицитидиннуклеотидов, как это показано на рисунке 4.5) хотя пока нет данных, подтверждающих наличие этого пути синтеза тимидилата в растительных тканях.