Глава 2. Электронное строение органических молекул.

Вопросы к занятию.

1. Понятие об оптической изомерии органических соединений.

2. Асимметрические атомы углерода. Хиральные молекулы.

3. Относительная и абсолютная конфигурация молекул. Проекции Фишера.

4. Индуктивный электронный эффект.

5. Мезомерный электронный эффект. Сопряженные системы.

6. Понятие об ароматичности (бензол и небензоидные системы).

7. Электронно-донорные и электронно-акцепторные заместители в ароматическом кольце.

8. Кислотность и основность органических молекул.

9. Понятие о С-Н, О-Н, S-H, N-H кислотах.

10. Влияние электронных эффектов на кислотность и основность.

Пространственная изомерия (стереоизомерия). Пространственная изомерия в молекуле обусловлена различным пространственным расположением атомов при одинаковом по­рядке их связывания.

Стереоизомеры - изомеры, имеющие одинаковую после­довательность химических связей атомов, но различное расположение этих атомов относительно друг друга в пространстве.

Стереоизомеры могут различаться конформацией и конфигу­рацией.

Конформациями молекулы называются различные ее пространственные формы, возникающие в результате вращения атомов или групп вокруг ординарных связей.

Стереоизомеры, различие между которыми обусловлено поворо­том отдельных участков молекулы вокруг ординарных связей, называются конформерами. Наиболее стабильными и энергети­чески выгодными конформерами являются те, в которых между несвязанными атомами или их группами межатомное отталкива­ние наименьшее; их называют заторможенными конформерами. Конформеры, где атомы или их группы расположены близко друг к другу, являются нестабильными и называются заслоненными. Фактически различные конформеры находятся в динамическом равновесии, и возможность перехода одного конформера в дру­гой определяется энергетическим барьером вращения, который составляет 10-50 кДж/моль. Поскольку энергетический барьер вращения невелик, то переход из одной конформации в другую осуществляется легко, и поэтому выделить конформеры в каче­стве устойчивых изомеров нельзя. Внутреннее вращение вокруг простых связей ограничивается или даже затормаживается в случае высокого энергетического барьера вращения.

Для изображения результатов вращения по связи С—С удоб­но пользоваться проекционными формулами Ньюмена (1955). Эти проекции получают, рассматривая молекулу вдоль С—С связи, вокруг которой происходит вращение. Ближайший к наблюда­телю атом углерода обозначается точкой пересечения его связей , а удаленный от наблюдателя атом углерода и его связи - окружностью с линиями . На рис. 2 при помощи проек­ций Ньюмена и стереохимических формул изображено враще­ние метильных групп вокруг связи С—С в молекуле этана.

Рис. 2. Проекции Ньюмена и стереохимические формулы засло­ненного и заторможенного конформеров молекулы этана

В длинных углеродных цепях вращение возможно вокруг нескольких С—С связей. Поэтому вся цепь может принимать разнообразные геометрические формы, среди которых зигзаго­образная конформация наиболее устойчива. Именно эта конформация характерна для гидрофобных фрагментов природных жирных кислот и их производных.

В циклических соединениях вращение вокруг ординарных связей ограничено, что приводит к возникновению определенных конформаций. В природных соединениях особенно часто встреча­ется фрагмент, содержащий циклогексановый цикл. Атомы уг­лерода в этом цикле находятся в состоянии sр³-гибридизации, и, следовательно, их химические связи не лежат в одной плос­кости. У циклогексана возникают два конформера типа кресла и ванны (рис. 3).

Рис. 3. Циклогексан в конформациях ванны и кресла

В конформации «кресло», в отличие от конформации «ванна», не имеется заслоненных положений атомов водорода, поэтому она термодинамически более устойчива. При комнатной температуре молекулы циклогексана существуют практически только в конформаций кресла.

Производные циклогексана, содержащие два и более объем­ных заместителя, имеют такую конформацию, в которой эти за­местители располагаются наиболее удаленно друг от друга, на­пример по разные стороны от плоскости цикла.

Биологическое действие многих лекарственных веществ и био­регуляторов (гормоны, витамины, антибиотики и др.) тесно свя­зано с пространственным строением их молекул. Для наиболее полного связывания этих веществ рецепторами клетки они долж­ны иметь определенную конформацию. Изменение конформа­ций, как правило, снижает степень связывания и ослабляет биологическое действие. О конформации белков, полисахаридов и нуклеиновых кислот речь пойдет в соответствующих разделах.

Стереоизомеры могут отличаться не только конформацией, но и конфигурацией.

Конфигурациями молекул называются разные про­странственные расположения атомов или групп, кото­рые не могут быть переведены друг в друга простым вращением вокруг связей.

В отличие от конформационных изомеров, которые легко пре­вращаются друг в друга, конфигурационные изомеры устойчи­вы. Различают два вида конфигурационной изомерии: геомет­рическую, или цис-транс-изомерию, и оптическую изомерию.

Геометрическая изомерия. Стереоизомеры, отли­чающиеся друг от друга расположением заместителей по отноше­нию к плоскости двойной связи или цикла, называются геомет­рическими изомерами. Изомер, содержащий одинаковые замес­тители по одну сторону от плоскости связи (цикла), называется цис-изомером, а если они расположены с противоположных сто­рон — транс-изомером:

Цис-транс-изомеры отличаются друг от друга не только фи­зическими и химическими свойствами, но и биологической ак­тивностью, что определяет различное их участие в физиологических процессах биосистем.

Геометрическая изомерия часто встречается среди природных соединений, в частности сопряженных полиенов. Так, ретиналь-активная форма витамина А представлена в организме в виде транс-изомера, который под действием фермента ретинальизомеразы превращается в цис-ретиналь. При поглощении света проте­кает фотоизомеризация цис-ретиналя обратно в транс-изомер. Эта реакция лежит в основе возбуждения палочек сетчатки глаза.

Оптическая изомерия. Она характерна для несиммет­ричных соединений, у которых в молекуле имеется атом угле­рода в состоянии sр^З-гибридизации, связанный с четырьмя раз­личными атомами или группами. Такой атом углерода называет­ся асимметрическим и обозначается С*. Оптические изомеры отличаются друг от друга как несимметричный предмет от сво­его изображения в зеркале, и их нельзя перевести друг в друга путем внутреннего вращения (рис. 4). Другими словами, изомеры L и D относятся друг к другу как левая рука к правой и они несовместимы. Это свойство называется хиралъностью (от греч. χειρος – рука), а асимметрический атом - хиральным центром. В большинстве случаев наличие хирального атома в молекуле уже служит указанием на ее хиральность.

Рис. 4. Хиральные объекты

У оптических изомеров физические и химические свойства идентичны, но по отношению к плоскополяризованному свету они ведут себя по-разному. Один из изомеров называется левовращающим, так как он поворачивает плоскость поляризации света на определенный угол влево (т. е. против часовой стрелки) и обозна­чается (-), а другой изомер — вправо на такой же угол и называет­ся правовращающим (+). Оптические изомеры называют также оптическими антиподами или энантиомерами. Эквимолярная смесь энантиомеров называется рацематом. Рацематы оптически неактивны. Таким образом, энантиомеры одного и того же вещест­ва не могут непосредственно перейти друг в друга, и поэтому оп­тическая изомерия не может иметь равновесный характер.

Хиральность характерна для всех природных аминокислот, кроме глицина, поскольку их молекулы содержат асимметричный атом углерода, вокруг которого располагаются четыре различных заместителя (—R, —Н, — СОО^-, —N ₃):

Оптические изомеры на примере α-аминокислоты

Оптические изомеры α-аминокислот в соответствии с их ис­тинной конфигурацией обозначаются буквами L и D, а по новой системе — S и R соответственно. Природные α-аминокислоты в подавляющем большинстве относятся к L(S)-энантиомерам ле-вовращающим (-). Использование для построения белков в ор­ганизме человека только L-энантиомеров имеет важнейшее зна­чение для формирования пространственной структуры белков. С этим непосредственно связана стереоспецифичность действия ферментов. Молекулы ферментов хиральны и вступают во взаи­модействие только с теми субстратами, которые также имеют определенную конфигурацию. Поэтому биологической активно­стью обычно обладает лишь один стереоизомер, а другие значи­тельно менее активны или вообще неактивны.

Связь пространственного строения соединений с их биологической активностью. В организме реакции протекают с участием биокатализаторов – ферментов. Ферменты построены из хиральных молекул α-аминокислот. Поэтому они могут играть роль хиральных реагкнтов, чувствительных к хиральности взаимодействующих с ними субстратов. Таким образом, пространственное строение молекул связано со стереоспецифичностью биохимических процессов.

Стереспецифичность процессов, протекающих в организме, состоит в том, что в реакцию вовлекаются определенные стереизомеры и результатом реакции являются также стереохимически ориентированные продукты.

Стереоспецифичность лежит в основе проявления биологиче­ского действия одним из энантиомеров, в то время как другой энантиомер может быть неактивным, а иногда оказывать иное или даже противоположное действие.

Многие лекарственные вещества проявляют фармакологиче­ский эффект при взаимодействии с рецепторами клетки. Для этого необходимо, чтобы молекула лекарственного вещества имела та­кую конфигурацию, которая позволяла бы наиболее полно связы­ваться с рецептором. Изменение конфигурации на противополож­ную, как правило, снижает степень связывания и ослабляет биоло­гическое действие. Например, из двух энантиомеров адреналина наибольшую гормональную активность проявляет левовращающий адреналин, являющийся (R)-изомером (рис. 5, а). У правовра­щающего энантиомера — (S)-адреналина — ОН-группа ориенти­рована в пространстве иначе и не взаимодействует с рецептором (рис. 5, б). Этот энантиомер адреналина способен связываться не с тремя, а только с двумя точками рецептора, что приводит к ос­лаблению фармакологического действия. Это подтверждается тем фактом, что пониженная активность (+)-адреналина сравнима с активностью, проявляемой дезоксиадреналином, не содержащим ОН-группы.

Рис. 5. Схема взаимодействия энантиомеров адреналина с рецептором

Аналогичная картина характерна для ряда лекарственных ве­ществ, родственных по строению адреналину. (+)-Изопропиладреналин (изадрин) проявляет в 800 раз более сильное бронхорасширяющее действие, чем его левовращающий энантиомер. Лекарствен­ное средство противоопухолевого действия – сарколизин - явля­ется левовращающим энантиомером; (+)-сарколизин не активен.

адреналин изадрин

сарколизин

Таким образом, биологическое действие биорегуляторов (гор­моны, витамины, антибиотики и др.) и лекарственных веществ свя­зано с пространственным строением их молекул.