- •Обучающийся должен знать
- •Обучающий должен уметь
- •1.1. Анатомия молочной железы
- •1.2. Эпидемиология рака молочной железы
- •1.3. Факторы риска рака молочной железы
- •1.3.1. Факторы риска, которые нельзя изменить
- •1.3.2. Факторы, увеличивающие риск развития рмж
- •1.3.3. Индивидуальные факторы риска рмж
- •1.3.4. Профилактика рака молочной железы
- •1.4. Мастопатии и предраковые заболевания
- •1.4.1. Мастопатии
- •I. Диффузная форма мастопатии
- •II. Узловая форма мастопатии
- •1.4.2. Доброкачественные опухоли молочной железы
- •I. Фиброаденома
- •II. Листовидная (филлоидная) фиброаденома
- •III. Аденома молочной железы
- •IV. Папилломы протоков молочной железы
- •V. Липома
- •1.5. Классификация рака молочной железы
- •1.5.1. Клинико-анатомическая классификация рмж
- •1.5.2. Гистологическая классификация рмж
- •1.5.3. Международная классификация tnm (2002 год)
- •1.6. Диагностика рака молочной железы
- •1.6.1. Скрининг рака молочной железы
- •1.6.2. Самообследование молочной железы
- •1.6.3. Клиническая симптоматика рака молочной железы
- •1.6.4. Клинические проявления рака молочной железы
- •1.6.5. Инструментальные методы диагностики рака молочной железы
- •1.6.5.1. Рентгенодиагностика
- •1.6.5.2. Ультразвуковая диагностика
- •1.6.5.3. Ультразвуковая допплерография молочных желез
- •1.6.5.4. Томографические методы исследования
- •1.6.5.5. Термография
- •1.6.6. Морфологическое исследование молочной железы
- •1.6.7. Клинический пример комплексной диагностики рака молочной железы
- •1.6.8. Прогнозирование и маркерная диагностика
- •1.7. Лечение рака молочной железы
- •1.7.1. Оперативное лечение рака молочной железы
- •I. Органонесохраняющие операции
- •II. Органосохраняющие операции
- •III. Реконструктивные операции при раке молочной железы
- •1.7.2. Постмастэктомический синдром
- •1.7.3. Лучевая тарапия рака молочной железы
- •1.7.4. Химиотерапия рака молочной железы
- •1.7.5. Иммунотерапия
- •1.7.6. Гормонотерапия рака молочной железы
- •1.7.7. Комбинированное лечение рака молочной железы
- •1.7.8. Комплексное лечение рака молочной железы
- •1.7.9. Алгоритмы лечения рака молочной железы
- •I. Стадия 0
- •II. Стадии I, iIа, iIb
- •III. Местно распространенный рак молочной железы III стадии
- •1.7.10. Реабилитация больных раком молочной железы
- •1.8. Рак молочной железы у мужчин
- •1.9. Контрольные вопросы
- •1.10. Тестовые задания
- •1.11. Рекомендуемая литература
- •2.1. Патоморфологическая характеристика сарком мягких тканей
- •2.2. Международная классификация tnm
- •2.3. Факторы риска развития сарком мягких тканей
- •2.4. Клинические проявления сарком мягких тканей
- •2.5. Особенности роста и распространения сарком
- •2.6. Диагностика сарком мягких тканей
- •2.7. Современные подходы в лечении сарком мягких тканей
- •2.7.1. Хирургическое лечение сарком мягких тканей
- •2.7.2. Лучевая терапия сарком мягких тканей
- •2.7.3. Комбинированное лечение сарком мягких тканей
- •2.7.4. Химиотерапия сарком мягких тканей
- •2.7.5. Отдаленные результаты лечения сарком мягких тканей
- •2.9. Тестовые задания Задание с выбором одного правильного ответа
- •10. К особенностям роста сарком мягких тканей относятся
- •2.10. Рекомендуемая литература
- •3.2. Классификация по системе tnm
- •3.3. Диагностика опухолей костей
- •3.4. Принципы лечения опухолей костей
- •3.5. Остеосаркома
- •3.6. Паракостальная (юкстакотикальная) саркома
- •3.7. Хондросаркома
- •3.8. Опухоль Юинга
- •3.9. Фибросаркома кости
- •3.10. Злокачественная фиброзная гистиоцитома
- •3.11. Алгоритмы диагностики и лечения сарком костей
- •I. Остеогенная саркома
- •II. Юкстакортикальная остеогенная саркома
- •III. Хондросаркома
- •IV. Саркома Юинга
- •V. Фибросаркома кости
- •3.12. Контрольные вопросы
- •3.13. Тестовые задания
- •10. Особенности роста сарком костей заключаются в том, что они
- •3.14. Рекомендуемая литература
- •Ошибки в клинической онкологии: Руководство для врачей / Под ред. В.И.Чиссова, а.Х.Трахтенберга. – м.: Медицина, 2001. – 544с. Варианты итоговых тестов Первый вариант
- •Второй вариант
- •Матрицы ответов к заданиям в тестовой форме для самоконтроля
- •Раздел 1. Рак молочной железы
- •Раздел 2. Саркомы мягких тканей
- •Раздел 3. Рак Саркомы костей
- •Матрицы ответов к итоговым тестам Вариант 1
- •Глоссарий
- •Интернет ресурсы
- •Онкологические заболевания молочной железы, саркомы мягких тканей и костей
- •644043 Г. Омск, ул. Ленина, 12; тел. 23-05-98
1.7.5. Иммунотерапия
До недавнего времени иммунотерапия практически не применялась при раке молочной железы из-за невысокой ее эффективности. Открытие гена HER-2/neu, встречающегося у 25% больных раком молочной железы и свидетельствующего о высокой злокачественности (агрессивности) опухоли, позволило в конечном итоге получить рекомбинантные человеческие антитела, связывающие этот опасный ген.
В случае гиперэкспрессии и/или амплификации HER2 с 1999 года назначают адъювантную терапию «Трастузумабом» («Герцептин») в течение 1 года после проведения хирургического вмешательства, завершения неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапии и/или лучевой терапии. Препарат относят к классу моноклональных антител. Применение «Трастузумаба» привело к возникновению нового метода биологической, таргентной («target» означает мишень) терапии опухолей (рис. 47).
Рис.47. Иммуногистохимическое исследование герцепт-статуса злокачественного новообразования молочной железы.
«Герцептин» рекомендуется назначать только больным с гиперэкспрессией HER2 (3+ при иммуногистохимическом исследовании или 2+ при иммуногистохимическом исследовании с FISH-положительным тестом) (рис. 48).
|
|
А |
Б |
Рис.48. Экспрессия онкопротеина HER2-neu при злокачественном новообразовании молочной железы. А до лечения, Б после лечения герцептином.
Назначение герцептина после операции и адъювантной химиотерапии больным с ранними стадиями РМЖ и гиперэкспрессией HER2 значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания, безрецидивную выживаемость и выживаемость без отдалённых метастазов. В настоящее время препарат занял прочную позицию в лечении метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER2 и является единственным препаратом, который в сочетании с химиотерапией увеличивает время до прогрессирования по сравнению с группой больных, не получавших герцептин. «Герцептин» может быть применён для лечения метастатического HER2-положительного РМЖ в комбинации с таксанами, винорелбином, цисплатин-содержащими режимами, капецитабином в качестве I линии лечения, а также в монотерапии во 2-й-3-й линии лечения.
В ходе терапии герцептином следует тщательно мониторировать функцию сердца.
1.7.6. Гормонотерапия рака молочной железы
Гормонотерапия или эндокринотерапия рака молочной железы представляет собой один из старейших методов системного лечения.
Более 100 лет назад шотландский врач Георг Бетсон, наблюдая за особенностями лактации (кормления грудным молоком) домашних животных, интуитивно осознал существование связи между лактацией и функцией яичников. Тогда еще не было представления о гормонах и эндокринных железах, и он назвал эту зависимость молочных желез от яичников – "гуморальной". Основываясь на этом представлении, Бетсон выполнил хирургическое удаление яичников (овариэктомию) у 10 больных запущенным раком молочной железы (с метастазами в другие органы) и у трех больных получил блестящий результат с полным исчезновением всяких проявлений рака молочной железы.
Обнаружение рецепторов эстрогена и прогестерона в ткани опухоли; синтез препаратов антагонистов эстрогенов, ингибиторов ароматазы, аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), ингибирующего функцию яичников, привело к дальнейшему развитию гормональной терапии для лечения РМЖ. В основе всех методов гормонотерапии РМЖ лежит попытка препятствовать воздействию эстрогенов, вызывающих пролиферацию клеток новообразования, на опухоль. Источник эстрогенов у женщины в пременопаузе яичники и андростендион, продуцируемый корой надпочечников (в результате ароматизации конвертируется в эстрогены). Регуляцию функций яичников осуществляет гонадотропин. Синтез гонадотропина и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофиза контролирует рилизинг-гормон, продуцируемый гипоталамусом. ГнРГ стимулирует секрецию ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) совместно с эстрогеном и прогестероном регулируют менструальный цикл у женщин. Эстрадиол и прогестерон контролируют синтез и секрецию ЛГ и ФСГ по механизму отрицательной обратной связи (рис. 49).
Рис.49. Регуляция синтеза половых гормонов.
В менопаузе единственный источник эстрогенов андрогены, продуцируемые надпочечниками. Под действием ароматазы андрогены превращаются в эстрогены.
Снизить содержание эстрогенов в организме женщины в пременопаузе можно методом хирургической или лучевой кастрации, а также путём лекарственного (с помощью агонистов ГнРГ) выключения функции яичников. У женщин (в период менопаузы) для снижения уровня эстрогенов используют ингибиторы ароматазы (препятствуют конверсии андрогенов в эстрогены) или антиэстрогены (блокируют рецепторы эстрогенов в опухоли). Антиэстрогены назначают всем женщинам независимо от возраста.
Выключение функций яичников. У женщин в репродуктивном возрасте блокирование функций яичников выполняют путём овариоэктомии (желательно эндоскопической), облучения яичников (доза облучения составляет 4 Гр) или с помощью аналогов ГнРГ. Выключение функции яичников, вне зависимости от метода, одинаково эффективно и приводит к ремиссии у 30% пациентов в пременопаузе. Преимущество использования агонистов ГнРГ: эффект блокирования функции обратим и сохраняется только в период лечения. Аналоги ГнРГ обладают более сильными свойствами, чем природный ГнРГ. Подавляя высвобождение ЛГ и ФСГ, аналоги ГнРГ уменьшают синтез эстрогенов яичниками, а следовательно, содержание половых гормонов крови, вплоть до полного их отсутствия. Гозерелин (золадекс) наиболее известный препарат этой группы, применяют для лечения метастатического и раннего РМЖ у женщин в пременопаузе. Его выпускают в шприц-ампулах по 3,6 мг и вводят подкожно один раз в 28 дней. Основные побочные эффекты обусловлены подавлением функции яичников и снижением уровня эстрогенов.
Антагонисты эстрогенов. Антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов в опухоли. «Тамоксифен» основной гормональный препарат для лечения РМЖ у женщин в менопаузе. Как показали исследования, приём «Тамоксифена» ежегодно сокращает риск возникновения рецидива заболевания на 29% у пациенток старше 50 лет, при этом смертность снижается на 20%. В пременопаузе целесообразно назначать «Тамоксифен» после выключения функций яичников.
При наличии рецепторов эстрогенов в опухоли эффективность «Тамоксифена» составляет 60%, при отсутствии рецепторов только 10%.
Наиболее убедительным доказательством эффективности этого препарата явились данные общего обзора Оксфордского университета. Выполненный в 2005 г. анализ (всего 37 000 больных из 55 стран) подтвердил, что 5-летнее лечение «Тамоксифеном» сокращает угрозу рецидива рака молочной железы на 42%, а смертность – на 25%. Риск развития рака в противоположной молочной железе сокращался почти на 50% (уже упоминавшийся превентивный – профилактический эффект «Тамоксифена»).
Ежегодно в мире около 1 млн. женщин получают «Тамоксифен», он остается "золотым" стандартом лечения рака молочной железы. Однако и он не лишен существенных недостатков (угроза рака эндометрия, тромбоэмболии).
«Тамоксифен» обладает слабой эстрогенной активностью (не «чистый» антиэстроген), поэтому препарат оказывает стимулирующее влияние на эндометрий, а также действует на минеральный и липидный обмены. У некоторых больных отмечают развитие гиперпластических процессов (и даже малигнизации) эндометрия при длительном приёме тамоксифена.
К группе антиэстрогенов относят также «Торемифен», который назначают по 60 мг/сут. Побочные эффекты антиэстрогенов: гиперплазия эндометрия, тромбозы глубоких вен, анорексия, увеличение массы тела.
Поиск антиэстрогенов, не обладающих активностью агонистов подобно «Тамоксифену», привел к открытию нового класса «чистых» антиэстрогенов. Первым препаратом, который зарегистрирован для клинического использования, стал «Фулвестрант» («Фазлодекс»), который назначают в дозе 250 мг ежемесячно. Препарат показан для терапии местно распространённого или диссеминированного РМЖ с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при прогрессировании после или на фоне терапии другими антиэстрогенами.
Ингибиторы ароматазы. Ароматаза цитохром-Р450-содержащий фермент отвечает за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Ароматаза присутствует в различных органах и тканях: яичниках, печени, жировой ткани, скелетных мышцах и опухолях молочной железы. Ингибирование ароматазы приводит к снижению уровня эстрогенов и замедлению её роста (при чувствительности опухоли к гормонам). Применяют ингибиторы ароматазы преимущественно у женщин в постменопаузе. В пременопаузе снижение синтеза эстрогенов вызывает компенсаторное повышение образования гонадотропинов, усиливающих синтез андростендиона. Поэтому уровень эстрогенов вновь увеличивается. В настоящее время ингибиторы ароматазы вытесняют антиэстрогены не только в лечебном, но и в адъювантном режиме. Наиболее популярные ингибиторы ароматазы «Летрозол», «Анастрозол» и «Эксеместан».
«Аминоглутетемид» («Ориметен») нестероидный ингибитор ароматазы. Применение «Ориметена» в дозировках 250-1000 мг/сут. вызывает снижение активности ароматазы на 95% и угнетение синтеза глюкокортикоидов, что требует дополнительного их назначения.
«Летрозол» («Фемара») высокоселективный нестероидный ингибитор ароматазы III поколения. Препарат назначают по 2,5 мг в сутки. Проведённые исследования показали, что «Фемару» можно применять при неоадъювантной терапии. «Фемара» обладает большей активностью, чем «Тамоксифен».
«Анастрозол» («Аримидекс») нестероидный конкурентный селективный ингибитор ароматазы 3-го поколения. Эффективной является доза 1 мг/сут., назначается перорально, один раз в сутки. Указанная доза препарата вызывает снижение концентрации эстрогенов в плазме на 85-95%. Разрешение для применения анастрозол при ранних стадиях гормоноположительного РМЖ в постменопаузе основывается на результатах клинического исследования АТАС и метаанализа исследований ARN095, ABSCG8 и ITA по оценке эффективности перевода пациентов с «Тамоксифена» на «Анастрозол».
«Экземестан» («Аромазин») последний из синтезированных ингибиторов ароматазы. «Аромазин» неконкурентный ингибитор ароматазы. Отмечают очень незначительные побочные эффекты. Принимают по 25 мг 1 раз в сутки ежедневно, предпочтительно после приёма пищи.
Прогестины. Прогестины используют в качестве «третьей линии» препаратов (после «Тамоксифена» и ингибиторов ароматазы).
Медроксипрогестерона ацетат назначают по 300-1000 мг/сут. В США, как правило, используют мегестролацетат («Мегейс»), суточная доза препарата составляет 160 мг. Принимают внутрь. Побочные эффекты прогестинов: увеличение массы тела, алопеция, тромбоэмболические осложнения.
Выбор режима гормонотерапии. Первым этапом гормонотерапии пациенток в пременопаузе считают выключение функции яичников с помощью аналогов гонадотропин-рилизинг гормона («Гозерелина»), путём облучения или овариоэктомии с последующим назначением антиэстрогенов. В результате исследований III фазы по применению «Гозерелина» у больных диссеминированным РМЖ репродуктивного возраста было показано, что он демонстрирует равную эффективность по сравнению с овариэктомией как в отношении частоты объективного ответа, так и в отношении общей продолжительности жизни. В качестве второй линии гормонотерапии используют ингибиторы ароматазы.
Часть положительного эффекта химиотерапии у больных операбельным РМЖ с сохранённой менструальной функцией принадлежит эндокринным эффектам цитостатиков в отношении функции яичников. Вместе с тем проведение только химиотерапии не может быть признано достаточным для выключения функции яичников у молодых женщин. Согласно многочисленным клиническим исследованиям и рекомендациям по терапии операбельного гормоноположительного РМЖ у пациенток репродуктивного возраста добавление «Гозерелина» улучшает результаты адъювантной химио- и химиоэндокринной терапии.
Больным в менопаузе (первичная гормонотерапия) назначают антиэстрогены («Тамоксифен»). В качестве альтернативы, особенно при склонности к тромбоэмболиям, используют «Торемифен». Препаратами второй линии гормонотерапии для этих больных являются ингибиторы ароматазы. В качестве второй линии терапии может быть рассмотрен и «чистый» антиэстроген «Фулвестрант». У больных гормоночувствительным РМЖ в постменопаузе, ранее получавших «Тамоксифен», эффективность «Фулвестранта» была доказана в двух исследованиях III фазы, где «Фулвестрант» оценивали в сравнении с ингибитором ароматазы «Анастрозолом». Частота клинической эффективности в группе «Фулвестранта» составила 43,5%, в группе «Анастрозола» 40,9%. Третья линия терапии прогестинами или «Фулвестрантом» назначается ответившим на лечение больным с последующим прогрессированием опухоли при второй линии эндокринной терапии. Изучению эффективности «Фулвестранта» после «Тамоксифена» и ингибиторов ароматазы 3-го поколения были посвящены два многоцентровых исследования II фазы. Частота клинических эффектов при использовании фулвестранта после тамоксифена и ингибиторов ароматазы 3-го поколения составила 28,4%.
Однако сложившееся представление о месте ингибиторов ароматазы в эндокринной терапии РМЖ как о второй линии лечения в последнее время изменилось: данная группа препаратов (3-е поколение ингибиторов ароматазы) может быть терапией выбора в первой линии, особенно у постменопаузальных больных с положительными стероидными рецепторами.
Эффект гормонотерапии маловероятен при:
1) коротком безрецидивном периоде (до 1 года);
2) молодом возрасте пациентки (до 35 лет);
3) быстром распространении метастазов;
4) поражении печени или головного мозга;
5) низкой дифференцировки опухолей;
6) коротком периоде ремиссии после назначения гормональных препаратов.
Несмотря на появление новых гормональных и антигормональных препаратов (антиэстрогенов), хирургическое удаление яичников или лучевое их "выключение" все еще широко применяется при лечении рака молочной железы во многих странах и медицинских центрах. У молодых женщин, заболевших раком молочной железы, такое необратимое лечебное воздействие, переводящее ее автоматически в постменопаузальную возрастную категорию, не всегда оправдано.
Тем более, если в будущем после завершения успешного лечения рака молочной железы планируется беременность и рождение ребенка. В качестве альтернативы хирургическому удалению яичников у больных с ЭР+ или ПР+ опухолями можно было бы предложить применение нового препарата «Госерилина» («Золадекса»), являющегося аналогом ЛГ-рилизинг гормона гипоталамуса, эффективно подавляющего продукцию эстрогенов (консервативная овариэктомия) на необходимый период лечения рака молочной железы. Временное снижение уровня эстрогенов также вызывает менопаузальные симптомы (приливы и т.п.), но этот эффект обратим после прекращения лечения.
Следует сказать, что и лучевая терапия, и химио-, гормоно-, и иммунотерапия являются вспомогательными методами к основному виду лечения – хирургическому. Однако выбор конкретной «комбинации» или «комплекса» лечебных мероприятий определяется целым рядом условий, в том числе стадией рака молочной железы, микроскопическим строением опухоли, многочисленными биохимическими и молекулярно-генетическими показателями, возрастом больной и другими признаками. Поэтому план лечения рака молочной железы определяет не один специалист онколог-хирург, а целая «команда», включающая радиолога, химиотерапевта, эндокринолога и иногда врачей других специальностей.