12. Принципы патогенеза злокачественных новообразований. Опухолевые стволовые клетки.

В опухолевом росте выделяют несколько стадий:

Инициация. Процесс изменения генома клетки-мишени под воздействием факторов окружающей среды. При этом единичной мутации недостаточно. Необходимы изменения как минимум в двух генах, один из которых обеспечивает бессмертие клетки, а другой — собственно развитие злокачественного фенотипа.

Промоция. На этой стадии происходит увеличение популяции клеток с изменениями в геноме и находящимися под влиянием промоторов канцерогенеза. В результате формируется и нарастает популяция мутировавших клеток. Эта предраковая стадия является обратимой, т.к. возможно регулирование действия промоторов, которые способны инициировать дальнейшие изменения генома.

Прогрессия. На этой стадии происходит активный рост клона мутировавших клеток, что и приводит к образованию опухоли. Наблюдается снижение степени дифференцировки клеток, проявление инвазивных свойств и, как следствие, способности к метастазированию.

Первую стадию выявить сегодня крайне сложно. Вторую стадию часто удается обнаружить при регулярном целенаправл обслед групп риска. Это касается выявления различных маркеров предраковых заболеваний. К сожалению, фаза прогрессии на ранних стадиях часто является бессимптомной, а успех лечения во многом зависит от своевременности выявления новообразования.

Мутационный канцерогенез. Предположим, что мутагенный фактор вызвал нарушение в гене-репрессоре I и активный репрессор I не может быть синтезирован. В этом случае растормаживается ген инициативы клеточного деления и начинается репликация ДНК. Образовавшиеся в результате деления клетки не располагают геном-репрессором I, вследствие чего клетки продолжают репликацию ДНК, и при делении образуется семейство клеток, способных к беспредельному неконтролируемому делению. Очевидно, это и есть опухолевые клетки. К беспредельному клеточному делению могут привести также мутации и других генов данной регуляторной системы, например, мутация гена, кодирующего инициатор клеточного деления, в результате которой он становится недоступным тормозящему влиянию гена-репрессора.Таким образом, механизм канцерогенеза данного пути развития заключается в мутации и потере генов, кодирующих репрессоры деления клеток.

Эпигеномный канцерогенез предполагает приобретение нормальной клеткой опухолевых свойств путем воздействия на геном клетки факторов, которые не принадлежат к геному данной клетки и не вызывают мутацию, но создают устойчивое нарушение нормальной регуляции генома, приводящее к беспредельному росту. Передающееся из поколения в поколение эпигеномное влияние может сформироваться, например, под действием вируса, инфицирующего исходную клетку и попадающего в каждую новообразовавшуюся клетку в митозе. Механизм канцерогенеза, развивающегося по этому пути, состоит в инги-бировании генов, кодирующих репрессоры деления клеток.

Мутационный и эпигеномный механизмы канцерогенеза не исключают друг друга, а могут быть сопряжены. Между началом действия трансформирующегося агента и появлением клинически выраженной опухоли имеется латентный период, который у человека может длиться годами.

В механизмах развития промоции важная роль отводится нарушениям взаимодействия онкогенов и антионкогенов, увеличению синтеза онкобелков, ограничению синтеза белков-супрессоров, пролиферации, в частности, р53, индукторов апоптоза, ДНК-репарирующих ферментов.

ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ- генетически закреплённое, наследуемое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких её свойств. Изменения в геноме, приводящие к трансформации нормальной клетки в опухолевую - лишь первый этап на пути дальнейшей модификации генома. В генетической программе клетки, ставшей опухолевой, постоянно происходят изменения, в основе которых лежат мутации. Фенотипически это проявляется изменением биохимических, морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков опухоли.  Изменения различных свойств опухолевых клеток происходят независимо друг от друга, поскольку мутации каждого отдельного гена автономны. Сроки изменений свойств разных опухолеых клеток сильно варьируют. В связи с этим признаки их появляются и изменяются без какой-либо закономерной хронологии. При опухолевой прогрессии формируются клоны клеток с самой различной комбинацией признаков (феномен клональной селекции бластомы). В связи с этим разные субклоны клеток одного новообразования могут весьма существенно отличаться друг от друга. Модификации в геноме опухолевой клетки наследуются, т.е. передаются дочерним клеткам.

Указанные выше отклонения генотипа и фенотипа клеток больше характерны для бластом. Они были описаны американским патологом Л. Фулдсом (1969 г.) и названы им феноменом опухолевой прогрессии.

Опухолевые стволовые клетки – возникают в результате одной или нескольких мутаций нормальных стволовых клеток. Отсутствие признаков дифференцировки, бессмертие, способность к бесконечному рызмножению, мультипотентность. Менее 1% в популяции. Резистентность к лучевой терапии и химиотерапии – мутации генов апоптоза – P53.