Хохлов

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

мость в дальнейшем изучении биоэквивалентности последующих изменений продукта или его производственного процесса.

Любые специальные особенности разработки лекарственного препарата (фаска таблетки, меры против подделок, так как это влияет на продукт) должны быть идентифицированы и логично объясняться в отношении их использования.

3.3.2. Избытки активного вещества

Всоставе лекарственного препарата, как правило, не одобряется использование избытка активной фармацевтической субстанции для восполнения его разложения во время производства или в течение срока хранения препарата, а также для увеличения срока годности. Любые избытки при производстве препарата, независимо от того, присутствуют они

вготовом препарате или нет, следует обосновать с учетом безопасности и эффективности препарата. Разработчик должен представить информацию о:

1) количестве избытка; 2) причине его использования (например, для восполнения потерь в про-

цессе производства лекарственного препарата); 3) обосновании количества избытка.

Избыток необходимо включать в количество лекарственного вещества в составе на серию.

Вкачестве примера внесения избытка в состав лекарственного препарата Н.А. Ляпунов с соавторами [89] приводят следующий пример – в ходе технологического процесса получения мягких лекарственных форм могут происходить потери этанола или воды вследствие их испарения при гомогенизации под вакуумом при повышенной температуре. Эти избытки следует обосновать и привести информацию о количестве избытка и причине его использования (в данном случае для восполнения потерь). Избытки надо прогнозировать и определять их количество после наработки лекарственного средства в технологическом оборудовании, моделирующем промышленное оборудование, а затем уточнять при трансфере технологии и сопутствующей валидации процесса. Например, для определения избытка этанола следует сопоставить его количество, загруженное в реактор-гомогенизатор, с количеством этанола в составе не расфасованного геля.

По результатам испытаний стабильности в состав определенных биологических (биотехнологических) препаратов, например, вакцин, допускается включать избытки активной субстанции с целью обеспечения сохранения у них необходимой биологической активности в течение всего срока годности при заданных условиях хранения. При включении любых излишков необходимо также учитывать вариабельность используемого биологического метода количественного определения активности, особенно если для подобного определения необходимо проведение биологического анализа in vivo.

111

Промышленная фармация. Путь создания продукта

3.4. Выбор лекарственной формы

Выбор оптимальной лекарственной формы – один из самых ответственныхэтаповфармацевтическойразработкибудущеголекарственногосредства.

Согласно терминологии Европейского директората по качеству лекарств

издравоохранения (EDQM), лекарственная форма (pharmaceutical dose form, синоним из Ph.eur.: dose form) – это физическое воплощение препарата, содержащего активную(ые) субстанцию(и) и/или вспомогательное(ые) вещество(а), которые предназначены для доставки пациенту. Понятие лекарственной формы относится как к вводимой пациенту, так и к производимой форме (которые могут отличаться) [466].

Еще в первых отечественных работах по биофармации А.И. Тенцова с соавторами указывали, что лекарственная форма оказывает значительное влияние на действие включенного в нее лекарственного вещества. Лекарственная форма всей совокупностью свойств, а не только активным веществом, воздействует на определенные процессы в организме человека [184].

При выборе лекарственной формы для будущего лекарственного препарата следует руководствоваться Фармакопеей и документами Евразийской экономической комиссии. В этих документах приведена возможная номенклатура лекарственных форм, с указанием особенностей их технологии

иприменения.

Процесс выбора лекарственной формы должен опираться на следующие теоретические и экспериментальные данные:

‒данные доклинических исследований лекарственного средства (определение органа-мишени, распределение АФС по органам, эффективность

итоксичность при различных путях введения, эффективная и токсичная дозы, другие фармакокинетические и фармакодинамические показатели);

‒физические и физико-химические свойства лекарственного средства. Кроме того, должны быть учтены: возрастная группа пациентов, для

которых предполагается лекарственный препарат, предпочтительный путь введения, необходимый фармакокинетический профиль, возможные виды первичной и вторичной упаковки.

Таким образом, на первом этапе фармацевтической разработки должен создаваться «концепт» будущего лекарственного препарата. В этом процессе должны участвовать фармакологи, химики, биологи, врачи и, конечно, технологи. То есть выбор лекарственной формы будущего лекарственного препарата – проблема, несомненно, мультидисциплинарная.

После выбора лекарственной формы разработчик должен задуматься при необходимости, о ее фармакокинетическом профиле. Перед технологами может быть поставлена задача как немедленного высвобождения действующего вещества из лекарственной формы, так и модифицированного высвобождения. На этом этапе необходимо принять решение, каким способом (с использованием необходимых вспомогательных веществ, технологическими приемами или сочетанием этих факторов) будет достигаться поставленная цель.

112

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

3.5. Характеристика компонентов лекарственного препарата

3.5.1. Лекарственное вещество

Лекарственные вещества или лекарственные средства – это вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением веществ или их комбинаций, не контактирующих с организмом человека или животного), лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, изорганов,тканейорганизмачеловекаилиживотного,растений,минералов методами синтеза или с применением биологических технологий.

Вфармацевтической промышленности больше распространено понятие фармацевтическая субстанция – лекарственное средство в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществвнезависимостиотприродыпроисхождения,котороепредназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность [106].

Среди множества жестких требований к лекарственным веществам следует выделить такие, как:

−высокая биологическая активность, избирательность действия, если есть необходимость, пролонгированное действие,

−отсутствие токсического, тератогенного и других нежелательных эффектов на организм человека,

−должны обладать высокой степенью очистки от примесей и побочных продуктов синтеза,

−быть устойчивыми и стабильными при хранении.

Всоответствии с ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» лекарственные вещества должны быть идентифицированы, изучены их физико-хими- ческие и биологические свойства, которые могут влиять на продукт и возможности его производства, или которые были специально определены для данного лекарственного вещества.

Изучение физических и химических свойств необходимо для подбора вспомогательных веществ, лекарственной формы и разработки технологии предполагаемой лекарственной формы. При этом физико-химические свойства в фармацевтической разработке могут рассматриваться как отдельно, так и в комплексе друг с другом. Так, например, растворимость может влиятьнавыборлекарственнойформыподисперсологическойклассификации; растворимость, содержание влаги, размер частиц и свойства кристаллов – на выбор технологии изготовления таблеток (с предварительным гранулированием или прямое прессование).

Полный перечень физико-химических свойств активных фармацевтических субстанций представлен Фармакопее – ОФС «Фармацевтические

113

Промышленная фармация. Путь создания продукта

субстанции». Часть этих свойств (например, описание, растворимость, подлинность, температура плавления и др.) изучаются уже на этапе разработки и синтеза АФС, а часть свойств – на следующих этапах. Тем не менее, все свойства, представленные в данной общей фармакопейной статье, должны быть изучены перед разработкой лекарственной формы.

Однако существует ряд свойств, которые не включены в ОФС «Фармацевтические субстанции» и не являющиеся обязательными для изучения. Это так называемые технологические свойства, которые изучаются при разработке определенной лекарственной формы. Например, при разработке твердых лекарственных форм необходимо изучить такие свойства лекарственных веществ, как прессуемость, сыпучесть, фракционный состав, объемная плотность, удельная поверхность, форма и размер частиц. При этом форма и размер частиц играют ключевую роль: форма и размер частиц обусловливают технологические характеристики субстанций, такие как сыпучесть, прессуемость, насыпная масса, удельная поверхность и другие. Так, по данным С.В. Емшановой субстанции с анизометрической формой частиц (индапамид, лоратадин, карведилол) практически не обладают сыпучестью. Из субстанций с изометрической формой частиц не обладает сыпучестью преднизолон из-за высокой дисперсности порошка – 93% массы имеет размер частиц до 10 мкм. Феназепам с округлой формой и анаприлин с симметричной призматической формой частиц имеют высокие значения сыпучести. Кроме того, автором установлено, что все исследованные порошки обладают удовлетворительной прессуемостью, кроме натрия левотироксина с пластинчатой формой частиц, которые при прессовании легко скользят,необразуяпрочныхтаблеток.Например,дляпрямогопрессования пригодна только субстанция анаприлина, имеющая сыпучесть 9 г/с и прессуемость 50 Н. Для остальных лекарственных веществ применение метода прямого прессования возможно за счёт использования специальных вспомогательных компонентов, которые придают таблеточным массам необходимые технологические и фармацевтические свойства [56].

Некоторые лекарственные вещества могут существовать в различных кристаллических формах при одинаковом химическом составе. Такое свойство называется полиморфизм. Изучение полиморфизма активной фармацевтической субстанции является обязательным только в тех случаях, когда полиморфная модификация определяет терапевтическую эффективность и безопасность лекарственного препарата, а также технологические свойства субстанции [46].

Еще одним технологическим свойством, не обязательным для изучения, но от которого во многом может зависеть качество произведенного лекарственного препарата является кристалличность, т.е. степень кристалличности фармацевтической субстанции. Изучение данного свойства очень важно, так как одна и та же субстанция может находиться в кристаллическом или аморфном состоянии, или представлять смесь кристаллической и аморфной форм [46].

114

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

Ключевым свойством, как активной фармацевтической субстанции, так и лекарственного препарата, определяющим эффективность и безопасность лекарственного средства, а также его стабильность при хранении является отсутствие родственных примесей, обусловленных процессом синтеза активной фармацевтической субстанции (исходные вещества, промежуточные продукты, продукты побочных реакций) и/или его хранения [46]. Родственные примеси и аналитические методики их определения описываются в соответствующем разделе фармакопейных статей на фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.

Для оценки потенциального воздействия физико-химических свойств действующего вещества на лекарственный препарат необходимо гарантировать изучение стабильности АФС [347].

В настоящее время существует несколько стандартов и руководств к исследованию стабильности активных фармацевтических субстанций:

−ГОСТ Р 57129-2016 Лекарственные средства для медицинского применения. Часть 1. Изучение стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. Общие положения;

−Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10 мая 2018 г. №69 «Об утверждении требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций;

−Общая фармакопейная статья «Стабильность и сроки годности лекарственных средств».

СогласноОФС«Стабильностьисрокигодностилекарственныхсредств» главной целью изучения стабильности активной фармацевтической субстанции является получение данных об изменении качества фармацевтической субстанции с течением времени под влиянием различных факторов окружающей среды, таких как, температура, влажность, свет и др. Данные, полученные в ходе изучения стабильности, необходимы:

−для установления срока годности малоустойчивых (нестабильных) фармацевтических субстанций;

−для установления периода до проведения повторных испытаний стабильных фармацевтических субстанций;

−дляустановлениярекомендуемыхтребованийкнадлежащимусловиям хранения и транспортирования лекарственного средства и последующего выбора необходимых указаний по его маркировке.

3.5.2. Выбор вспомогательных веществ и их влияние на качество, эффективность и безопасность лекарственного препарата

Важнейшим этапом создания нового лекарственного препарата является выбор вспомогательных веществ.

Вспомогательные вещества – это вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физи- ко-химических свойств [106]. Использование термина «вспомогательные

115

Промышленная фармация. Путь создания продукта

вещества», объединяющего большую группу веществ, ранее основывалось только на их формообразующей способности. С этой точки зрения рассматривались и вопросы классификации вспомогательных веществ. В настоящее время в нашей стране и за рубежом придерживаются функциональной классификации вспомогательных веществ, которая учитывает возможность разной функциональной роли одного и того же вещества.

Биофармацевтические аспекты вспомогательных веществ, как одного из важнейших фармацевтических факторов – их взаимодействие с лекарственным веществом и между собой – являются основой для научно обоснованного выбора вспомогательных веществ при создании ЛП. Будучи своеобразной матрицей активных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают физико-химическими и, часто, биологическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному.

Нарядусразличиямивкачествефармацевтическихсубстанцийитехнологииихпроизводства,возможностьразногосостававспомогательныхвеществ в составе лекарственного препарата и их различное качество может являться причиной терапевтической неэквивалентности лекарственного препарата. Установлено, что многие вспомогательные вещества не являются индиферрентными, и они, так или иначе, воздействуют на систему лекарственное вещество/макроорганизм. Некоторые вспомогательные вещества, относящиеся к антиоксидантам, антимикробным консервантам и красителям, обладают собственными биологическими свойствами и являются фармакологически активными веществами, способными влиять на терапевтическую активность лекарственныхвеществвсоставелекарственногопрепарата[15,188].Тоесть вспомогательные вещества не только обеспечивают процесс высвобождения активной фармацевтической субстанции, но и могут ускорить или замедлить процесс всасывания активной молекулы. Правильным подбором вспомогательных веществ можно усилить или снизить активность, обеспечить местное или системное действие лекарственного препарата [188].

В фармацевтической практике используются сотни и тысячи наименований вспомогательных веществ. Перед их применением важно получить информацию об их безопасности, качестве и его соответствии ведущим мировым фармакопеям [95, 187, 188]. Важно понимать, что вспомогательные вещества под одним и тем же химическим наименованием, произведенные разными производителями, могут отличаться по физико-химическим и функциональным свойствам. Ознакомится с классификацией и ассортиментом вспомогательных веществ можно в следующих изданиях [52, 195–198, 463].

Так как лекарственный препарат состоит не только из активного фармацевтического ингредиента – носителя фармакологического эффекта, но и из комбинации формообразующих и других вспомогательных веществ неорганической и органической природы. Эта комбинация должна обеспечивать

истабильность готового лекарственного препарата при его производстве

ихранении, и адекватные условия высвобождения АФС из лекарственной

формы [190].

116

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

Характеристики и количество вспомогательных веществ, которые могут повлиять на качество готовой лекарственной формы, следует подтверждать относительно соответствующей функции вспомогательного вещества. Необходимо доказывать способность функционального вспомогательного вещества (pH регулятора, солюбилизатора, эмульгатора, хелатообразователя, антиоксиданта и др.) сохранять свои свойства на протяжении всего предполагаемого срока годности готовой лекарственной формы [510].

Необходимо четко понимать, какой функционал отведен тому или иному вспомогательному веществу. Такой подход позволит избежать ошибок

иизбыточного, иногда неоправданного, использования вспомогательных веществ. Так, например, зачастую в состав лекарственного препарата могут включать два или более поверхностно активного вещества, два или более консерванта, включение консерванта в состав лекарственной формы, которую планируют выпускать в однодозовом контейнере, использование для изотонирования двух веществ и др.

Всоответствии с ОФС «Уменьшение риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных при применении лекарственных средств» при использовании в составе лекарственного препарата вспомогательных веществ животного происхождения (например, желатина) следует обязательно учитывать риск передачи возбудителей прионовых заболеваний (губчатой энцефалопатии животных), который вероятен для всех лекарственных средств, при производстве которых используются исходное сырье и материалы, полученные из тканей или секретов животных и человека, либо на этапах процесса производства путем внесения в их состав материалов биологического происхождения [46].

Пристальное внимание разработчика должно быть уделено совместимости активной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ. По проблеме совместимости вспомогательных и действующих веществ опубликовано большое количество научных работ, которые перед началом фармацевтической разработки необходимо тщательно изучить и проанализировать. Так, в обзоре [245] представлены возможные механизмы взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ, а также примеры их химическойнесовместимости.ВработеН.А.Эпштейна[224]обращеновниманиенапротиворечие,связанноесоценкойсовместимостилекарственных (ЛВ) и вспомогательных (ВВ) веществ: как несовместимые рассматривают такие ВВ и ЛВ, которые могут химически взаимодействовать между собой. В то же время в составе некоторых оригинальных препаратов имеются ВВ

иЛВ, способные к химическому взаимодействию. Для устранения этого противоречия введено понятие «потенциальная несовместимость» вспомогательных и лекарственных веществ – способность веществ к прямому или опосредованному химическому, или неблагоприятному физическому взаимодействию, которое потенциально может проявиться при производстве и хранениилекарственногопрепаратаиоказатьотрицательноевлияниенаего качество. Автор указывает, что вывод о несовместимости ВВ и ЛВ можно делать только в том случае, если не удается обеспечить их совместимость в лекарственном препарате.

117

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Взаимодействие АФС и ВВ может быть самым разнообразным – от образования простых водородных связей, комплексов включения до полноценного химического взаимодействия с образованием солей, эфиров, комплексных соединений. Следует отметить, что взаимодействие АФС и ВВ может приводить к усилению фармакологического эффекта АФС (классический пример – усиление антибактериальной активности левомицетина в присутствии полиэтиленоксидов), так и резко снижать, или даже вообще инактивировать АФС [66].

Зачастую в качестве наполнителей в твердых лекарственных формах используются лактоза, глюкоза, которые являются восстанавливающими сахарами. При их взаимодействии в процессе получения или хранения лекарственного препарата с вторичными аминами, в результате реакции Майяра, могут образовываться окрашенные меланоидные соединения [215, 514]. Вследствие этого, если молекула активной фармацевтической субстанции содержит вторичную аминогруппу, разработчик готовой лекарственной формы особенно тщательно должен выбирать вспомогательные вещества, так, чтобы они не содержали или содержали в минимальных количествах восстанавливающие сахара.

Для оценки совместимости наиболее перспективны хроматографические методы, позволяющие оценить образование иных химических соединений и продуктов разложения. Так, с помощью метода ВЭЖХ было установлено [89], что взаимодействие бетаметазона-17-валерата с катионными антисептиками (например, хлоргексидина биглюконатом) при производстве и хранении кремов приводит к его постепенной трансформации в бетаме- тазона-21-валерат. При этом, использование вместо ВЭЖХ спектрофотометрии не позволяет определить такую несовместимость. Два вещества могут быть несовместимы в одном препарате, если для их стабилизации или осуществления их функций требуются разные условия, например, разные области рН. Так, кетоконазол стабилен в слабощелочной среде, поэтому он несовместим с сорбиновой и бензойной кислотами, оказывающими антимикробное консервирующее действие в кислой среде, а также с парабенами, которые при хранении в щелочной среде гидролизуются. Примером несовместимости,связаннойсфизико-химическимивзаимодействиями,яв- ляется совместное мицеллообразование таких катионных поверхностно-ак- тивных веществ (ПАВ), как бензалкония хлорид, цетилпиридиния хлорид и др.,снеионогенныхПАВ,котороеприводиткчастичнойилиполнойпотере антимикробной активности катионных антисептиков.

Методом спиновых зондов установлено, что вещества, содержащие аминогруппы, взаимодействуют с карбоксильными группами карбомеров; при этом время корреляции их вращательной диффузии замедляется и проходит через максимум в зависимости от рН гелей. Следствием такого взаимодействия становится, например, снижение антифунгальной активности тербинафина гидрохлорида. По результатам этих исследований при разработке препаратадженерика,которыйявляетсяаналогоминновационногопрепарата Ламизил® Дермгель гель 1%, потребовалась разработка специальной технологии, устраняющей проявление такой несовместимости. В связи с этим

118

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

авторы отмечают, что многие референтные препараты, несмотря на кажущуюся простоту составов, имеют ноу-хау, связанные с технологическими процессами, что требует проведения серьезных разноплановых исследований для создания терапевтически эквивалентных препаратов-дженериков. В отношении каждого лекарственного вещества, с которым планируется разработка конкретного препарата в данной лекарственной форме, необходимо проведение определенных научных исследований, которые связаны с критичностью для качества, эффективности и безопасности готового лекарственного препарата [89].

Для научно обоснованного применения вспомогательных веществ необходимы результаты фундаментальных исследований, понимание механизмов происходящих физических и физико-химических явлений, а также проведениемногофакторныхприкладныхисследованийнаэтапефармацевтической разработки конкретного препарата. Такой подход соответствует принципу «качество путем разработки» («Quality by design» – QbD), установленному в части II руководства ICH Q8 [11].

3.5.3. Разработка производственного процесса

Разработка производственного процесса в рамках фармацевтической разработкиимеетрядособенностей.Впервуюочередьнеобходимовыбрать технологические процессы, которые будут лежать в основе технологии получения лекарственной формы. Выбор технологических процессов будет зависеть от многих факторов: от собственно лекарственной формы, физи- ко-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ. Например, необходимо изготовить жидкую лекарственную форму, но лекарственное вещество не растворимо в воде. В данном случае может быть несколько подходов к выбору технологического процесса. Или оставить лекарственную форму в виде раствора, использовать процесс растворения со своим наборомоборудования,алекарственноевеществоперевестиврастворимую соль или добавить вещество-солюбилизатор. Или изготовить лекарственную форму в виде суспензии и использовать другие технологические подходы со своим набором оборудования и вспомогательных веществ.

Во вторую очередь необходимо подобрать виды контроля и выбрать критические параметры, которые должны контролироваться независимо от используемого оборудования и размера серии. Например, при производстве таблеток метамизола натрия используется влажная грануляция, в которой на этапе сушки гранулята необходимо строго контролировать температуру, чтобы она не превышала 55°С, т. к. при более высокой температуре метамизол натрия разрушается и окрашивает таблеточную смесь в желтый цвет.

Критические характеристики состава и параметры процесса выявляются через оценку степени влияния их изменений на качество лекарственного препарата, т.е. оценивается степень влияния критических изменений в рецептуре и технологии производства. Данный подход имеет название «наихудшего случая» и также используется для выбора производственного процесса и подтверждения пригодности компонентов выбранной лекар-

119

Промышленная фармация. Путь создания продукта

ственной формы. Наихудший случай – это определенные стандартными операционными процедурами условия или комплекс условий, относящиеся

кверхним и нижним предельным значениям рабочих параметров процесса и связанным с ними факторам, которые обусловливают наибольшую вероятность появления сбоя в процессе или брака в продукте по сравнению с идеальными условиями.

Приэтомоценкарискаявляетсяважнымнаучнымпроцессом,используемым в управлении рисками для качества, и может помочь установить, какие свойства материалов и параметры процесса потенциально влияют на критические характеристики качества препарата. Оценка риска, как правило, начинается на ранней стадии фармацевтической разработки и повторяется практически на каждом этапе фармацевтической разработки по мере накопления информации и знаний [150].

Кроме того, необходимо доказать пригодность оборудования применительно к запланированным результатам. Это означает, что необходимо доказать, что оборудование, которое будет использоваться для производства лекарственного препарата, будет иметь подходящую для этого конструкцию, размер и будет удовлетворительно выполнять возложенную на него функцию. В свою очередь, для подтверждения его пригодности для предполагаемого использования необходимо понимать влияние оборудования на лекарственный препарат и технические и функциональные требования

ктехнологическому оборудованию. Причем четкие технические и функциональные требования, которые входят в спецификацию пользователя для промышленного оборудования, определяются на этапах фармацевтической разработки.

Для подтверждения пригодности производственного оборудования для его предполагаемого использования необходимо проводить квалификацию оборудования, которую также невозможно провести без четких, кратких, однозначных и верифицируемых требований к оборудованию.

Влюбом случае, в соответствии с ICH Q8 в отчете о фармацевтической разработке следует предоставить не только готовую технологию получения лекарственного препарата, но и представить краткое резюме, описывающее поэтапную разработку лекарственного препарата.

3.5.4. Система контейнер-укупорочное средство, материал первичной упаковки

Упаковка – средство или комплекс средств, совместно обеспечивающих защиту и сохранность лекарственных средств от повреждений и потерь, а также окружающей среды от загрязнений в процессе их обращения (транспортирования, хранения и реализации).

Упаковка должна обеспечивать сохранение массы (объема), качества и стабильностилекарственногосредства(содержаниедействующеговещества в пределах, установленных спецификаций) в течение установленного срока годности в заявленных условиях хранения, а также сохранение эффективно-

120