Хохлов

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

лучения АФС, поэтому, если с помощью соответствующих аналитических методов убедительно доказано, что фармацевтическая субстанция не разлагается в конкретном составе при заявляемых условиях хранения, то испытания на родственные примеси в отношении продуктов деградации можно сократить или исключить с разрешения регуляторных органов.

Для характеристики профиля продуктов деградации должны быть использованы данные работ по стабильности, знание путей деградации, данные по разработке продукта и лабораторные исследования, данные о продуктах деградации, найденных в сериях, произведенных с помощью предлагаемого в досье технологического процесса. Пределы контроля (предел, выше которого примесь должна контролироваться), идентификации (предел, выше которого примесь должна быть идентифицирована) и квалификации (предел, выше которого должна быть установлена биологическая безопасность примеси) родственных примесей для фармацевтических субстанцийустанавливаетсявзависимостиотмаксимальнойсуточнойдозы лекарственного препарата. Критерии приемлемости устанавливаются в соответствии с утвержденной нормативной базой. Для контроля посторонних примесей обычно используют хроматографические и, реже, спектроскопические методы.

Спецификации на остаточные органические растворители и критерии приемлемости для ДП устанавливаются аналогично АФС.

e)Растворение: в спецификацию твердой лекарственной формы для перорального введения, включают испытание для определения высвобождения активной фармацевтической субстанции из лекарственного препарата. Измеренияводнойконтрольнойточкеприменяютклекарственнымформам

снемедленным высвобождением. В отношении лекарственных форм с модифицированным высвобождением устанавливаются подходящие условия испытаний и временные точки отбора проб. Испытания с многократными временными точками отбора проб должны применяться в отношении лекарственных форм с пролонгированным высвобождением, а двухэтапное испытание (с использованием различных сред последовательно или параллельно) может проводиться в отношении лекарственных форм с замедленным высвобождением. В некоторых случаях испытание на растворение можно заменить испытанием на распадаемость.

f)Распадаемость: для быстрорастворимых лекарственных препаратов

(растворение >80% за 15 минут при pH 1,2, 4,0 и 6,8), содержащих хорошо растворимые в физиологическом растворе лекарственные вещества (доза растворяется в объеме <250 мл при рН от 1,2 до 6,8), испытание на растворение можно заменить испытанием на распадаемость.

g) Прочность к сжатию/истирание: целесообразно проводить испытания прочности к сжатию и/или истирания в качестве этапа внутрипроизводственного контроля. В этом случае не требуется включать эти показатели в спецификацию. Если характеристики прочности к сжатию или истирания критическим образом сказываются на качестве лекарственного препарата

131

Промышленная фармация. Путь создания продукта

(например, жевательные таблетки), то в спецификацию следует включать критерии приемлемости.

h)Однородность единиц дозирования: этот термин включает как одно-

родность массы лекарственной формы, так и однородность дозирования активного вещества в лекарственной форме. При определении показателей используется фармакопейная методика. В спецификацию целесообразно включать одно из испытаний, но не оба.

i)Содержание воды: при необходимости в спецификацию следует вклю-

чать испытание на содержание воды. Критерии приемлемости обосновываются данными по гидратации или поглощения воды лекарственным препаратом. Для определения можно использовать методику потери массы при высушивании; однако предпочтительнее методика определения, специфичная в отношении воды титрование по методу К. Фишера).

k) Микробиологическая чистота: испытания по определению предельногосодержаниямикроорганизмоврассматриваютсяврамкахнадлежащей практики организации производства, равно как и в рамках обеспечения качества. Критерии приемлемости должны быть установлены в отношении общего количества аэробных микроорганизмов, общего количество дрожжей и плесени, и отсутствия специфичных нежелательных бактерий

(например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa). Эти параметры следует определять при помощи подходящих фармакопейных методик, а частота выборки или временные точки производственного процесса должны быть обоснованы данными и накопленным опытом. Тип испытаний на содержание микроорганизмов и критерии приемлемости должны основываться на природе фармацевтической субстанции, методе производства и целевом использовании лекарственного препарата.

В отношении жидких лекарственных препаратов перорального введения и порошков, предназначенных для разведения с целью получения жидких лекарственных препаратов перорального введения, проводят одно или не-

сколько из следующих специфичных испытаний [344].

a) Однородность единиц дозирования: этот термин включает как одно-

родность массы лекарственной формы, так и однородность содержания активного вещества в лекарственной форме; следует использовать фармакопейнуюметодику.Целесообразновключатьвспецификациюодноизиспытаний, но не оба. При необходимости, эти испытания могут проводиться в процессе производства; в спецификацию нужно включать критерии приемлемости. Этот подход можно применять в отношении препаратов в однодозовых или многодозовых упаковках. Дозированной единицей считают обычную дозу, принимаемую больным. Если контролируется фактическая доза, которую получает пациент, то этот контроль можно осуществлять либо с помощью прямого измерения, либо посредством расчета – путем деления общей измеренной массы или объема лекарственного препарата на предполагаемое общее число доз. Если дозирующее

132

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

оборудование (например, пипетки или пробки капельницы для бутылок) является неотъемлемой частью упаковки, то это оборудование следует использовать для определения дозы. В других случаях можно использовать стандартные единицы измерения объема. Дозирующее оборудование определяют на стадии разработки.

Испытания однородности массы считаются приемлемыми в отношении порошков для разведения.

pH: обычно в спецификации указывается некоторый диапазон pH, который необходимо обосновать.

b)Содержание спирта: если в соответствии с регуляторными требованиями на этикетке указано количественно содержание спирта в препарате, тосодержаниеспиртаследуетуказатьвспецификации.Этавеличинаможет быть определена посредством методики количественного определения или путем расчетов.

c)Распределение частиц по размерам: для суспензий перорального вве-

дения может быть введен показатель распределения частиц по размерам. При определении необходимости введения данного показателя и установлении критериев приемлемости следует опираться на данные, полученные в ходе разработки. Если в ходе разработки доказано, что для лекарственного препарата характерно быстрое высвобождение активного вещества, то можно исключить из спецификации определение распределения частиц по размерам. Критерии приемлемости должны включать в себя допустимое распределение частиц по размерам в виде процента частиц, имеющих размер в данном диапазоне, от общего числа частиц. Следует четко определить средний, верхний и/или нижний предел размера частиц.

В основе критериев приемлемости должны находиться наблюдаемые интервалы отклонений, при этом следует принимать во внимание профили растворениясерий,длякоторыхдоказаныприемлемыефункциональныехарактеристики in vivo, а также учитывать целевое использование препарата. В ходе разработки препарата следует анализировать потенциал увеличения размеров частиц; критерии приемлемости должны учитывать результаты таких исследований.

d)Редиспергируемость: для суспензий перорального введения, которые осаждаются при хранении (образуют осадок), целесообразно установить критерии приемлемости в отношении редиспергируемости. Подходящей методикой может оказаться взбалтывание.

В спецификации следует указать тип методики (механическая или ручная). Также следует четко определить время, требуемое для получения ресупендирования по указанной методике. Данные, полученные в ходе разработки препарата, могут оказаться достаточными для обоснования выборочных (периодических) испытаний серии или предложения по исключению этого показателя из спецификации.

e)Реологические свойства: для относительно вязких растворов или су-

спензий целесообразно включать в спецификацию испытания реологиче-

133

Промышленная фармация. Путь создания продукта

ских свойств (вязкость/удельная плотность). Следует указать испытание и критерииприемлемости.Данные,полученныевходеразработкипрепарата, могут оказаться достаточными для обоснования выборочных (периодических) испытаний серии или предложения по исключению этого показателя из спецификации.

f)Время растворения (разведения): для порошковых препаратов, тре-

бующих разведения, следует указать критерии приемлемости в отношении растворения (разведения). Следует обосновать выбор разбавителя. Данные, полученные в ходе разработки препарата, могут оказаться достаточными для обоснования выборочных (периодических) испытаний серии или предложения по исключению этого показателя из спецификации.

g)Содержание воды:вотношениипероральныхпрепаратов,требующих

разведения, следует, при необходимости, указать испытание и критерии приемлемости по содержанию воды. Как правило, достаточным считается испытание потери массы при высушивании, если влияние абсорбционной или гидратной воды достаточно охарактеризовано в ходе разработки лекарственного препарата. В некоторых случаях предпочтительно применять более специфичную методику (титрование по методу К. Фишера).

Парентеральные лекарственные препараты: В отношении паренте-

ральных лекарственных препаратов могут применяться следующие типы испытаний [46, 344]:

a)Однородность единиц дозирования: этот термин включает как одно-

родность массы лекарственной формы, так и однородность содержания активного вещества в лекарственной форме; следует использовать фармакопейную методику. Как правило, в спецификацию следует включать одно из испытаний,нонеобаиспытания,ионаприменимакпорошкам,требующим разведения.

При необходимости, эти испытания могут проводиться в процессе производства; в спецификацию нужно включать критерии приемлемости. Это испытание можно применять в отношении препаратов в однодозовых или многодозовых упаковках.

Вотношении порошков, требующих разведения, испытание на однородность массы, как правило, считается приемлемым.

b)pH: обычно в спецификации указывается некоторый диапазон pH, который необходимо обосновать.

c)Стерильность: в отношении всех парентеральных лекарственных

препаратов должна иметься методика испытания и критерий приемлемости для оценки стерильности. Если данные, полученные в ходе разработки и валидации, позволяют обосновать выпуск по параметрам, такой подход может быть предложен в отношении лекарственных препаратов, прошедших терминальную стерилизацию.

d)Эндотоксины/пирогены: в спецификацию следует включать методику испытания и критерий приемлемости в отношении эндотоксинов, с использованием испытания лизата амебоцитов мечехвоста. При соответствующем

134

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

обосновании вместо испытания на эндотоксины может быть предложено испытание на пирогены.

e) Механические частицы:дляпарентеральныхпрепаратовдолжныбыть установлены соответствующие критерии в отношении механических частиц. Как правило, к ним относятся критерии в отношении видимых частиц и/или прозрачности раствора, и, при необходимости, в отношении невидимых частиц.

f) Содержание воды: в отношении неводных парентеральных препаратовипарентеральныхпрепаратов,требующихразведения,принеобходимости следует предложить методику испытания и критерий приемлемости по содержанию воды. Как правило, достаточным считается испытание потери массы при высушивании, если влияние абсорбционной или гидратной воды достаточно охарактеризовано в ходе разработки лекарственного препарата. В некоторых случаях предпочтительно применять более специфичную методику (титрование по методу К. Фишера).

g)Испытания функциональных характеристик систем введения: для парентеральных препаратов, упакованных в предварительно наполненные шприцы,картриджидляшприц-ручекидругиеподобныеустройства,долж- ны иметься методики испытаний и критерии приемлемости в отношении функциональныххарактеристиксистемывведения.Книммогутотноситься контроль возможности введения посредством шприца, контроль давления и герметичности укупорки (утечки) и/или таких параметров, как усилие для удаления колпачка с наконечника, усилие для перемещения поршня, усилие для приведения в действие инжектора. При определенных обстоятельствах эти испытания можно проводить в процессе производства. Данные, полученные в ходе разработки препарата, могут оказаться достаточными для обоснования выборочных (периодических) испытаний серии или предложения по исключению этого показателя из спецификации.

h)Осмолярность: если на этикетке препарата указана его тоничность,

то следует проводить соответствующий контроль осмолярности. Данные, полученные в ходе разработки и валидации, могут оказаться достаточными для обоснования проведения этого испытания в процессе производства, проведения выборочных (периодических) испытаний серий или определения этого показателя путем расчета.

i) Распределение частиц по размерам: в отношении суспензий для инъ-

екций могут применяться количественные критерии приемлемости и методика определения распределения частиц по размерам. Данные, полученные в ходе разработки, следует рассматривать при определении необходимости методики испытания на растворимость или методики определения распределения частиц по размерам для этих составов.

Испытание распределения частиц по размерам следует проводить при выпуске. При обосновании данными, полученными в ходе разработки препарата, можно использовать внутрипроизводственные испытания. Если в ходе разработки доказано, что лекарственные препараты постоянно харак-

135

Промышленная фармация. Путь создания продукта

теризуются быстрым высвобождением активного вещества, то можно предложить исключить из спецификации определение распределения частиц по размерам.

Испытания определения распределения частиц по размерам можно предложить вместо испытания на растворимость, если при разработке было установлено, что размер частиц является основным фактором, влияющим на растворимость; при этом следует представить соответствующее обоснование. Критерии приемлемости должны включать в себя допустимое распределение частиц по размерам в виде процента частиц, имеющих размер в данном диапазоне, от общего числа частиц. Следует четко определить средний, верхний и/или нижний предел размера частиц.

В основе критериев приемлемости должны находиться наблюдаемые интервалы отклонений, при этом следует принимать во внимание профили растворениясерий,длякоторыхдоказаныприемлемыефункциональныехарактеристики in vivo, а также учитывать целевое использование препарата. В ходе разработки препарата следует анализировать потенциал увеличения размеров частиц; критерии приемлемости должны учитывать результаты таких исследований.

k)Редеспергируемость: в отношении суспензий для инъекций, которые осаждаются при хранении (образуют осадок), целесообразно установить критерии приемлемости в отношении редеспергируемости. Подходящей методикой может оказаться взбалтывание. В спецификации следует указать тип методики (механическая или ручная). Также следует четко определить время, требуемое для получения ресупендирования по указанной методике. Данные, полученные в ходе разработки препарата, могут оказаться достаточными для обоснования выборочных (периодических) испытаний серии или предложения по исключению этого показателя из спецификации.

l)Время растворения (разведения): для всех парентеральных лекар-

ственных препаратов, требующих разведения, следует указать критерии приемлемости в отношении растворения (разведения). Следует обосновать выбор разбавителя. Данные, полученные в ходе разработки препарата, могут оказаться достаточными для обоснования выборочных (периодических) испытаний серии или предложения по исключению этого показателя из спецификации.

136

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

Алгоритмы принятия решений, рекомендуемые ICH

в отношении различных ситуаций при разработеке спецификаций приведены на схемах №1–8

Схема решений №1

УСТАНОВЛЕНИЕ КРИТЕРИЯ ПРИЕМЛЕМОСТИ ДЛЯ СПЕЦИФИЦИРОВАННОЙ ПРИМЕСИ В НОВОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ

1Релевантные серии – серии, полученные в ходе исследований на этапе разработки, опытного производства и масштабирования процесса.

2Обратиться к руководству ICH «Примеси в новых фармацевтических субстанциях». Определение: Верхний доверительный предел равен стандартному отклонению для данных анализа серии, умноженному на 3.

137

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Схема решений №2

УСТАНОВЛЕНИЕ КРИТЕРИЯ ПРИЕМЛЕМОСТИ ДЛЯ ПРОДУКТА ДЕГРАДАЦИИ

В НОВОМ ЛЕКАРСТВЕННОМ ПРЕПАРАТЕ

1Релевантные серии – серии, полученные в ходе исследований на этапе разработки, опытного производства и масштабирования процесса.

2см. Схему решений №1 для информации в отношении А и В.

3 Обратиться к руководству ICH «Примеси в новых лекарственных препаратах».

138

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

Схема решений №3

УСТАНОВЛЕНИЕ КРИТЕРИЕВ ПРИЕМЛЕМОСТИ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ В ОТНОШЕНИИ

РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЧАСТИЦ ПО РАЗМЕРАМ

139

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Схема решений №4

ИЗУЧЕНИЕ НЕОБХОДИМОСТИ УСТАНОВЛЕНИЕ КРИТЕРИЕВ ПРИЕМЛЕМОСТИ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОТНОШЕНИИ ПОЛИМОРФИЗМА

140