Хохлов

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

сти, качества и безопасности лекарственного средства на всех этапах его обращения. Она не должна приводить к потере лекарственного средства, в том числе посредством диффузии или проникновения лекарственного средства через нее; должна быть достаточно прочной. Также упаковка должна обладать свойствами, защищающими лекарственное средство от неблагоприятноговоздействияфактороввнешнейсреды,способныхповлиятьнакачество или эффективность лекарственного средства: таких как свет, температура, атмосферные газы и пары воздуха (кислород, углерода оксиды, влага и др.), микробиологическое загрязнение. Упаковка должна защищать лекарственное средство от физического (механического) повреждения.

Выбранные вид и тип упаковки не должны взаимодействовать химически с лекарственным средством, находящимся внутри упаковки, что может привести к изменению качества ЛС.

Выбранная упаковка должна предотвращать вскрытие лекарственного средства до использования, а также обеспечивать удобство и безопасность при его использовании [135].

В ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств» приведены требования Государственной фармакопеи к особенностям упаковки различных лекарственных форм. Поэтому, при выборе материала первичной упаковки следует начинать информационный поиск с требований Государственной фармакопеи, в т.ч. ОФС «Упаковка и маркировка лекарственных средств». Так, в ОФС приведены общие свойства материаловпервичнойупаковки,используемойвфармацевтическойпрактике.

Упаковочные материалы из стекла и металла, комбинированный упаковочный материал на основе алюминиевой фольги защищают содержимое упаковки от улетучивания (испарения, проницаемости), влаго- и газообмена, от проникновения микроорганизмов извне. Полимерные материалы

икомбинированные материалы на основе бумаги и картона обеспечивают защиту содержимого упаковки от проникновения атмосферной микрофлоры; степень защиты лекарственных средств от улетучивания, влаго-, паро-

игазопроницаемость этих материалов зависят как от вида применяемого упаковочного материала, так и от свойств действующих и вспомогательных веществ,входящихвсоставлекарственногопрепарата,оттребованийкстабильностиисрокугодностилекарственногосредства,отусловийегохранения. Паро- и газопроницаемость полимерных материалов необходимо учитывать при выборе оптимальной упаковки для лекарственных препаратов, подлежащих стерилизации, в связи с тем, что упаковки из отдельных марок полимерных материалов являются полупроницаемыми. В наименьшей степени от взаимодействия лекарственного средства с атмосферной средой защищает упаковка из бумаги и картона. Защиту лекарственного средства от светового потока обеспечивает упаковка из оранжевого светозащитного стекла, из металла, из алюминиевой фольги, из полимерных материалов, окрашенных или замутненных титана диоксидом. Если при хранении лекарственного препарата возможно изменение его качества вследствие по-

121

Промышленная фармация. Путь создания продукта

глощения им паров воды следует использовать в составе упаковки различные виды поглотителей (десикантов на основе силикагеля и др.).

Учитывая особенности различных материалов, используемых для изготовления первичной упаковки, следует провести ряд экспериментов для доказательства отсутствия влияния материала упаковки на качество лекарственного средства. Так, например, возможна сорбция белковых веществ на стенке контейнера при использовании для его производства фармацевтического полиэтилена, выщелачивание из стенки стеклянной ампулы ионов щелочных металлов и, как следствие возможен щелочной гидролиз активной фармацевтической субстанции, возможна химическое взаимодействие фармацевтической субстанции с металлической стенкой тубы или аэрозольного флакона. На этом же этапе подбирается материал вторичной упаковки и материал этикетки и оценивается их возможное влияние на качество лекарственного препарата. Совместимость выбранных материалов первичной и вторичной упаковки, устройство контейнера и укупорочного средства и отсутствие негативного влияния на качество лекарственного препарата должны быть оценены в результате изучения стабильности, в том числе методом «ускоренного старения».

При выборе пластиковой упаковки следует планировать исследования в соответствии с руководством по пластиковым материалам для первичной упаковки [322].

Выбор пластиковых компонентов первичной упаковки предполагает исследованияпосорбциипластикомлекарственныхинекоторыхвспомогательных веществ, а также определение профиля экстрагируемых/выделяемых веществ из компонентов системы контейнер - укупорочный элемент, которые находятся в контакте с препаратом во время хранения и применения [19].

Еслипредполагаетсяоснащатьупаковкулекарственногопрепаратадозирующим устройством, необходимо удостоверится в точности и воспроизводимости получаемой с помощью этого устройства дозы.

Подспорьем для разработчика по выбору упаковки, ее влиянию на срок годности лекарственного препарата, характеристикам первичных и вторичных упаковочных материалов могут быть следующие издания [51,179].

3.5.5. Микробиологические свойства

При фармацевтической разработке необходимо обосновать микробиологические свойства готовой лекарственной формы. Содержание микроорганизмов для нестерильных форм – выполнение или невыполнение испытаний на микробиологическую чистоту (ОФС «Микробиологическая чистота»), для стерильных – выполнение требования стерильности (ОФС «Стерильность»).

Для достижения микробной чистоты зачастую, в составе готовой лекарственной формы используются антимикробные консерванты – вещества органической или неорганической природы, обладающие антимикробным действием. Эти вещества добавляют в лекарственный препарат для пре-

122

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

дотвращения роста и развития микроорганизмов, которые могут попасть в лекарственную форму в процессе производства или при многократном применениилекарственногопрепаратаипредставлятьрискинфицированияпациента или микробной деградации лекарственного средства.

Консерванты следует применять только в том случае, если физическими методами и специальными технологическими приемами невозможно предотвратить микробную контаминацию лекарственного препарата. Это требование связано с тем, что антимикробные консерванты токсичны для живых клеток, они могут обладать аллергическими, канцерогенными и мутагенными свойствами, поэтому их применение несет потенциальный риск дляорганизмачеловека.Вследствиеэтого,включениевлекарственноесредствоантимикробныхконсервантовтребуетобязательногообоснования[88]. По возможности, использование этих веществ следует избегать, особенно в составе лекарственных препаратов для детей, т. к. имеются ограниченные данные относительно значений безопасной экспозиции у детей разного возраста. В педиатрических лекарственных формах необходимо обосновывать необходимость консервирования препарата для детей и выбор консервирующей системы с точки зрения баланса польза/риск при наименьшей возможной концентрации консерванта [325].

Недопустимо вносить консерванты в лекарственные препараты для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций, растворов, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе парентерального лекарственного препарата, превышающей 15 мл.

Лекарственные формы, для которых существует наибольшая опасность микробной контаминации – это те, которые содержат воду, то есть пероральные растворы, суспензии и эмульсии, растворы для внешнего применения, кремы и стерильные многодозовые препараты (например, многодозовыеинъекциииглазныекапли).Избыточныминелогичнымпредставляется использование консервантов в твердых лекарственных формах.

Эффективная концентрация консерванта в готовом лекарственном препарате должна быть ниже дозы, токсичной для человека [46].

Нивкоемслучаенеследуетиспользоватьантимикробныеконсервантыв качествеальтернативысоблюдениюПравилнадлежащейпроизводственной практики (GMP) [46, 324].

Кроме того, при использовании в составе лекарственного препарата антимикробного консерванта в процессе фармацевтической разработки необходимо доказать эффективность его применения в соответствии с ОФС «Определение эффективности антимикробных консервантов».

При определении необходимого количества антимикробного консерванта должна быть продемонстрирована эффективность самой низкой из указанных концентраций консерванта в отношении микроорганизмов, используя тест определения эффективности консервантов. Используемая концентрация должна быть обоснована с позиций эффективности и безопасности таким образом, чтобы использовалась минимальная концентрация консер-

123

Промышленная фармация. Путь создания продукта

ванта, обеспечивающая требуемый уровень микробиологической чистоты на протяжении всего срока годности лекарственного препарата. При разработке многодозовых упаковок, на стадии разработки микробиологические испытания, подтверждающие эффективность консерванта необходимо проводить в условиях, максимально моделирующих использование продукта пациентом.

При разработке стерильных лекарственных форм следует предложить приемлемый метод стерилизации содержимого первичной упаковки, с учетом возможного негативного влияния процесса стерилизации на активную фармацевтическую субстанцию и целостность упаковки.

3.5.6. Совместимость компонентов лекарственного препарата

Всоответствии с ICH Q8 должна быть рассмотрена совместимость лекарственных препаратов с разбавителями/растворителями (например, осаждение, стабильность) для обеспечения соответствующей информации на этикетке.

Поэтому обязательным этапом фармацевтической разработки является оценка совместимости действующего вещества со вспомогательными веществами, а в случае комбинированных лекарственных средств, также необходимо рассмотреть вопрос совместимости действующих веществ друг с другом [347].

Например,дляоценкисовместимостиингредиентовлекарственногопрепарата может быть предложено использование стрессовых экспериментов с использованием хроматографических, спектральных, термических методов анализаикалориметрии.Крометого,предлагаетсясистемныйподход«Step- by-Step approach» к исследованию совместимости ВВ и ЛВ, основанный на экспрессном тестировании взаимодействия ВВ и ЛВ не только в модельных смесях, но и в образцах разрабатываемых лекарственных форм [224].

Оценить совместимость ингредиентов будущего лекарственного препарата можно и с помощью биологических методов. Например, при разработке препаратов с ферментами необходимо исследовать влияние вспомогательных веществ на ферментативную активность. При разработке препаратов с антибактериальными и антифунгальными лекарственными веществами целесообразно исследовать взаимное влияние компонентов на антибактериальное и антифунгальное действие с использованием методов диффузии в плотную питательную среду и/или бактерицидной/фунгицидной кинетики [89].

Взависимости от полученной на стадии фармацевтической разработки лекарственной формы проводится анализ некоторых показателей качества, приведенный в соответствующих статьях Фармакопеи. Так, например, для таблеток исследуются показатели «Распадаемость», «Растворение», «Механическая прочность» и другие. Физико-химические свойства готового лекарственногопрепаратаопределяютсяглавнымобразомсцелью установления соответствия показателей качества требованиям Фармакопеи.

124

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

3.6.Аналитическая разработка

3.6.1.Выбор методов анализа для контроля

Цель проведения контроля качества лекарственного средства – подтверждение его пригодности для последующего использования. Отсюда и требования к высокой специфичности, селективности, точности и достоверности методик анализа.

Используемые в контроле качества методы достаточно подробно описаны в ведущих фармакопеях. При проведении разработки важно выбрать набор методов, позволяющих наиболее полно охарактеризовать ЛС, с другой стороны предотвратить проведение лишних анализов и, тем самым, в дальнейшем снизить стоимость производства.

Для установления подлинности ЛС рекомендуются физико-химические и химические методы – ИК-спектрометрия, УФ-спектрофотометрия, высокоэффективнаяжидкостная,газоваяитонкослойнаяхроматография(ВЭЖХ, ГХ и ТСХ) и качественные (в первую очередь специфические) химические реакции. Метод ИК-спектрометрии является приоритетным при идентифи- кациисубстанций.ЯМР-спектроскопияхотьиявляетсяфармакопейнымме- тодом,редкоприменяетсядляустановленияподлинностиврутинномККпо причине высокой стоимость соответствующего оборудования и используется только на стадии лабораторной разработки. Подлинность подтверждают по крайней мере двумя различными методами.

Испытание на родственные примеси вводят для контроля содержания примесей, обусловленных технологией производства и продуктов деградациифармацевтическойсубстанции.Примесимогутбытьидентифицированные (соединения с установленным химическим строением) и неидентифицированиые (соединения, строение которых не установлено). Для контроля родственных соединений обычно используют хроматографические (ВЭЖХ, ГХ и ТСХ), реже, спектроскопические методы. Обязательно вводится идентификация и количественное определение токсичных примесей с использованием стандартных образцов.

Для количественного определения действующего вещества в ЛС используют физико-химические и химические методы анализа. Обычно используют хроматографические (ВЭЖХ, ГХ и др.), спектрофотометрические или титрометрические методы.

Для определения остаточных органических растворителей обычно используется метод ГХ.

Испытание на микробиологическую чистоту и стерильность проводят с использованием соответствующих биологических методов. Цель испытания на микробиологическую чистоту – выявление и идентификация отдельных видов бактерий и грибов, наличие которых недопустимо или ограниче- новЛС.Цельиспытаниянастерильность–доказательствоотсутствиявЛС жизнеспособных микроорганизмов любого вида.

Современные методы анализа предусматривают использование стандартныхобразцовдляиспользованиявкачествестандартаприколичествен-

125

Промышленная фармация. Путь создания продукта

ном определении, идентификации или испытании на чистоту. Качество стандартного образца должно соответствовать его назначению. В качестве стандартных образцов при анализе фармацевтических субстанций следует использоватьфармакопейныестандартныеобразцы,аттестованныеуполномоченным фармакопейным органом. При их отсутствии для идентификации и оценки содержания действующего вещества должны использоваться первичные стандартные образцы.

3.6.2. Разработка спецификаций на АФС, вспомогательные вещества, лекарственный препарат, упаковочные материалы

Под спецификацией понимается перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующие критерии приемлемости, представляющие собой численные (количественные) пределы, диапазоны и прочие критерии для описанных испытаний. Спецификация задает набор критериев, которым должны соответствовать активная фармацевтическая субстанция, лекарственный препарат или материалы других этапов производства, чтобы считаться приемлемыми для использования по целевому назначению [46].

Спецификации являются ключевыми стандартами качества ЛС, которые предлагаются и обосновываются производителем и утверждаются регуляторным органом в качестве условий регистрации. Спецификации составляют для подтверждения качества ЛС, а не с целью полного описания его свойств, поэтому в них включают те характеристики, которые наиболее репрезентативны для подтверждения безопасности и эффективности лекарственного препарата.

При разработке спецификаций нужно учитывать опыт и данные, полученные в ходе разработки технологии новой фармацевтической субстанции или лекарственного препарата. На основании этих данных можно предложить исключить или заменить определенные испытания.

В связи с тем, что на момент подачи регистрационного досье как правило имеются ограниченные данные, использованные для разработки критериев приемлемости, по мере накопления опыта при производстве конкретного ЛС может потребоваться пересмотр ранее предложенных критериев приемлемости, как в сторону ослабления, так и в сторону ужесточения [345].

Обоснование спецификаций

При подаче регистрационного досье заявителю необходимо представить обоснование каждой включенной в спецификацию методики и каждого критерия приемлемости. При этом можно ссылаться на данные разработки, фармакопейные стандарты, данные испытаний ЛС в токсилогических, доклинических и клинических исследованиях, и результаты ускоренных и долгосрочных испытаний стабильности. Представление результатов в виде графиков помогает обосновать критерии приемлемости (например, для ко-

126

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

личественного определения и родственных примесей). При этом сюда необходимо включать данные, полученные на стадии разработки, на стадии валидации процесса и данные по стабильности [345].

Следующие испытания необходимо включать в спецификацию для но-

вых фармацевтических субстанций [343]:

a)Описание: приводят характеристику физического состояния (жидкость, твердое вещество) и цвета фармацевтической субстанции. Для твердых субстанций необходимо указание формы вещества (кристаллический, мелкокристаллический или аморфный порошок). Оценка полиморфизма субстанции обязательна в тех случаях, когда полиморфная модификация определяет фармакологическую активность лекарственного препарата и его фармако-технологические свойства.

b)Подлинность: испытания на подлинность должны давать возмож-

ность оптимальным образом различать близко родственные по структуре соединения, которые, возможно, могут присутствовать в фармацевтической субстанции. Испытания на подлинность должны быть специфичными для фармацевтической субстанции (например, ИК-спектрометрия). Подлинность только методом ВЭЖХ по времени удерживания не считается специфичной. Однако, допустимо использование двух хроматографических методик, когда разделение основывается на различных принципах, или комбинация испытаний в одной методике, (ВЭЖХ с УФ-спектрофотоме- трическим детектором диодной матрицы (DAD), ВЭЖХ/МС или ГХ/МС). Если фармацевтическая субстанция представляет собой соль, то испытания на подлинность должны быть специфичными в отношении отдельных ионов. Для оптически активных АФС может быть необходимым специфичное испытание на подлинность в отношении хирального соединения. В этом случае целесообразно добавить в спецификацию какой-либо специфичный в отношении оптически активных молекул тест. Например, испытание на удельное вращение.

c) Количественное определение: в спецификацию должна быть включена специфичная методика, позволяющая получать стабильные результаты, для определения содержания АФС. Целесообразно применение одной и той же методики (например, ВЭЖХ), как для количественного определения лекарственного вещества, так и для определения содержания родственных примесей. В случае использования неспецифичной методики количественного определения, для получения специфичности можно использовать другие подтверждающие аналитические методики. Например, если для количественного определения используется титрование, можно использовать ВЭЖХ как испытание на содержание родственных примесей. В случае хиральных фармацевтических субстанций, которые разработаны как одиночный энантиомер, считается приемлемым использование специфичной для хирального соединения методики количественного определения или комбинации неспецифичной методики количественного определения с соответствующими методами контроля энантиомерной примеси.

127

Промышленная фармация. Путь создания продукта

d) Примеси: к этой категории относятся органические родственные и неорганические примеси (сульфатная зола, тяжелые металлы) и остаточные органические растворители.

Испытание на родственные примеси контролирует продукты деструкции АФС и технологические примеси, обусловленные технологией производства. Примеси могут быть идентифицированные (соединения с установленным химическим строением) и неидентифицированиые (соединения, строение которых не установлено). Пределы содержания родственных примесей в фармацевтических субстанциях приводят с учетом параметров их безопасности. Пределы контроля (предел, выше которою примесь должна контролироваться), идентификации (предел, выше которого примесь должна быть идентифицирована) и квалификации (предел, выше которого должна быть установлена биологическая безопасность примеси) родственных примесей для фармацевтических субстанций устанавливается в зависимости от максимальной суточной дозы лекарственного препарата. В отношении хиральных фармацевтических субстанций, которые разработаны как одиночный энантиомер, контроль противоположного энантиомера проводят таким же образом, как и в отношении других примесей. При этом технические ограничения могут мешать применению тех же пределов количественного содержания. Для контроля родственных соединений обычно используют хроматографические и, реже, спектроскопические методы. Обязательно вводится идентификация и количественное определение токсичных примесей с использованием стандартных образцов.

Испытания на неорганические примеси (сульфатная зола, тяжелые металлы) обычно проводятся по стандартным фармакопейным методикам. Критерии приемлемости вводятся в зависимости от максимальной суточной дозы лекарственного препарата. Прочие неорганические примеси могут быть определены с помощью других соответствующих методик (например, с помощью атомно-абсорбционной спектрометрии).

Испытания на остаточные органические растворители проводятся для подтверждения отсутствия токсичных растворителей в АФС в опасных количествах. Пределы содержания установлены в ГФ в зависимости от класса токсичности каждого конкретного растворителя. Для растворителей 1 касса токсичности, должен быть предусмотрен контроль их остаточного содержания независимо от стадии, на которой они используются.

Содержание растворителей 2 класса токсичности должно контролироваться, если они используются на последней стадии, а также на всех предыдущих стадиях, если не приведено обоснование отсутствия контроля их остаточного содержания.

Для растворителей 3 класса токсичности контроль необходим, если они используются на последней стадии производства. Для определения остаточных количеств растворителей 3 класса токсичности, если их содержаниенепревышает0,5%,допускаетсяприменениенеспецифическогометода «Потеря в массе при высушивании» [46].

128

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

е) Содержание воды: Ээто испытание вводится в спецификацию, если доказана гигроскопичность АФС или ее разложение под воздействием влаги, или если известно, что АФС является стехиометрическим гидратом. Критерийприемлемостиможнообосноватьспомощьюданныхобэффектах гидратации или поглощении влаги. В некоторых случаях можно допустить применение неспецифического метода «Потеря в массе при высушивании»; однако более предпочтительна методика, специфичная в отношении воды (например, титрование по методу К. Фишера).

f)Физико-химические свойства: эти свойства включают в себя pH водного раствора, температуру или диапазон температур плавления и коэффициент преломления. Методики, используемые для определения этих свойств, как правило, являются фармакопейными и не требуют значительной доработки.Испытания,выполняемыевэтойкатегории,следуетвводитьвспецификацию,исходяизфизическойприродыновойфармацевтическойсубстанции и ее целевого использования.

g)Размер частиц: для некоторых новых фармацевтических субстанций, предназначенных для использования в составе твердых лекарственных форм или суспензий, размер частиц может оказывать значительное влияние на скорость растворения, биодоступность и/или стабильность. В таких случаях следует проводить испытание по определению размера частиц, используя соответствующую методику, а также установить соответствующие критерии приемлемости.

h)Полиморфныеформы:некоторыеновыефармацевтическиесубстанции

существуют в различных кристаллических формах, различающихся физическими свойствами. Полиморфизм также может включать продукты сольватации или гидратации (также называемые псевдополиморфозы) и аморфные формы. В случаях, когда имеются различия с доказанным влиянием полиморфизма на функциональные характеристики ЛП (эффективность, биодоступность, стабильность), следует указывать в спецификации соответствующее твердое состояние вещества и предложить методики подтверждения этого состояния. Среди примеров таких методик можно назвать испытание на растворимость, ИК-спектрометрию для веществ в твердом состоянии, рамановскую спектрометрию, определение температуры плавления, дифракцию рентгеновских лучей на поверхности порошка, оптическую микроскопию и ЯМР-спектроскопию для веществ в твердом состоянии.

i)Микробиологическая чистота, стерильность:уровеньмикробиологи-

ческой чистоты и стерильности субстанции должен обеспечивать уровень чистоты лекарственного препарата при его производстве/изготовлении из этой субстанции. Эти показатели определяются в соответствии с фармакопейными методиками.

Оценкукачествалекарственныхпрепаратоввразличныхлекарственных формах проводят, как правило, по показателям качества, характеризующим конкретную лекарственную форму, а также по показателям качества действующего вещества/веществ и, при необходимости, вспомогательного ве-

129

Промышленная фармация. Путь создания продукта

щества/веществ данного лекарственного препарата. Следующие испытания необходимо включать в спецификацию для новых лекарственных препара-

тов [344]:

a)Описание: в этом разделе спецификации приводят сведения, которые наиболее полно характеризуют требования, предъявляемые к внешнему виду и органолептическим характеристикам (цвет, запах) лекарственного препарата в данной лекарственной форме. Если какие-либо из этих характеристик могут изменятся во время хранения, то критерии приемлемости должны включать допустимый конечный внешний вид.

b)Подлинность:проводимыевданномразделеиспытаниядолжныопре-

делятся составом лекарственного препарата: действующими, и вспомогательными веществами, входящими в состав лекарственного препарата. Для оценкиподлинностирекомендуетсясочетаниефизико-химических(ВЭЖХ, ГХ, ТСХ и др.) и химических методов анализа. Если активная молекула является энантиомером и рацемизация в лекарственной форме представляет проблему, то для подтверждения подлинности можно применять количественное определение с помощью специфичной в отношении хирального соединения методики, либо вводить в спецификацию испытание на энантиомерную примесь.

c)Количественное определение: данное испытание, как и определение подлинности, зависит от состава лекарственного препарата: действующих

ивспомогательных веществ. Для количественного определения рекомендуется использовать физико-химические (ВЭЖХ, спектрофотометрия) и химические методы анализа (титриметрия), допускается применение других фармакопейных методов анализа. Как и в случае АФС, целесообразно применение одной и той же методики (например, ВЭЖХ), как для количественногоопределениялекарственноговещества,такидляопределениясодержания родственных примесей. В случае использования неспецифичной методики количественного определения, для получения специфичности можно использоватьдругиеподтверждающиеаналитическиеметодики.Например, если для количественного определения используется титрование, можно использовать ВЭЖХ как испытание на содержание родственных примесей. В случае хиральной молекулы действующего вещества если доказана незначительная рацемизация в ходе производства и хранения лекарственной формы, ахиральное количественное определение считается достаточным. В противном случае следует использовать методику количественного определения, специфичную в отношении хирального соединения, или использовать валидированную методику для контроля наличия противоположного энантиомера.

d)Примеси: к этой категории относятся органические посторонние примеси и остаточные растворители. В ЛП, как и в АФС при испытании на посторонние примеси контролирует продукты деструкции АФС и технологические примеси, обусловленные технологией производства. Примеси, обусловленные технологией производства, контролируются на стадии по-

130