Патофизиология. Литвицкий. 2013

При гиперсинтетической (истинной, протеосинтетической)

гиперпротеинемии наблюдается гиперпродукция либо нормального белка (например, Ig, либо парапротеинов (например, при B-

лимфоцитарных лейкозах, плазмоцитомах, миеломной болезни);

Гемоконцентрационная (ложная) гиперпротеинемия развивается в результате гемоконцентрации без усиления протеосинтеза

(например, при ожоговой болезни, диарее, повторной рвоте, длительном усиленном потоотделении).

Гипопротеинемии

Выделяют два варианта уменьшения общей концентрации белков в плазме крови: гипосинтетический и гемодилюционный.

Гипосинтетическая (истинная) гипопротеинемия. По ее происхождению она может быть двух видов:

первичной (наследственной или врождённой; например, гипо-

протеинемия при болезни Брутона);

вторичной (приобретённой, симптоматической; например, при печёночной недостаточности, белковом голодании, почечной недостаточности, ожоговой болезни).

Гемодилюционная гипопротеинемия. Она обусловлена гиперволемией (например, при гиперальдостеронизме или почечной

недостаточности).

Парапротеинемии
Парапротеинемии	наблюдают обычно при: – миеломной

болезни (опухолевые плазмоциты продуцируют аномальные лёгкие или тяжёлые цепи молекул Ig) и – лимфомах (лимфоцитарных или

461

плазмоцитарных); лимфомы синтезируют аномальные IgM, обладающие

повышенной агрегируемостью.

РАССТРОЙСТВА ФИНАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ КАТАБОЛИЗМА

БЕЛКА

Расстройства конечных стадий катаболизма белка характеризуются нарушением образования и дальнейших изменений мочевины, аммиака, креатинина, индикана, а также их выведения из организма.

ОСТАТОЧНЫЙ АЗОТ

Интегративный параметр белкового обмена в организме – содержание небелкового (остаточного) азота в кровиЕго нормальная концентрация колеблется от 14,3 до 28,5 ммоль/л (табл. 10–1).

Таблица 10–1. Содержание небелкового (остаточного)

азота в крови (в ммоль/л)

Показатели	Диапазон нормы
Остаточный азот:	14,3–28,5
мочевины	2,9–8,9
аминокислот	3,6
мочевой кислоты	0,71
креатинина	0,36
креатина	0,14
аммиака	0,07

Аммиак

462

Из всех компонентов остаточного азота наиболее выраженными патогенными (цитотоксическими) свойствами обладает аммиак. Он беспрепятственно проникает через мембраны клеток, оказывая альтерирующее действие на ферменты, компоненты цитозоля и мембран.

Мочевина

Мочевина сама по себе не обладает токсическим действием. Она образуется в печени (в орнитиновом цикле, или цикле мочевины) и в существенно меньшей мере — в других органах и тканях. Выводится мочевина из организма почками и потовыми железами. В условиях патологии (например, при почечной недостаточности) большое количество мочевины удаляется из организма через кишечник. Там она подвергается катаболизму кишечной флорой с образованием высокотоксичного аммиака. Именно он и является одним из значимых

(но не единственных) звеньев патогенеза почечной недостаточности и уремии. Расстройства, возникающие при недостаточности ферментов орнитинового цикла, изложены в статье «Недостаточность ферментов цикла мочевины» (приложение «Справочник терминов»).

Креатин и креатинин

Уровни креатина и креатинина в крови и моче, как правило,

существенно меняются при почечной недостаточности, гипотрофии мышц, миозитах и миастении, длительном голодании, СД.

ДИСПРОТЕИНОЗЫ

Диспротеинозы: патологические состояния, характеризующиеся изменением физико-химических свойств белков и расстройством их

463

ферментативной, структурной, рецепторной и информационной функций. По преимущественной локализации патологического процесса различают клеточные и внеклеточные диспротеинозы.

Клеточные диспротеинозы рассмотрены в разделе «Дистрофии» главы 4 и в «Справочнике терминов».

К внеклеточным диспротеинозам относят амилоидоз, гиалиноз, а

также мукоидное и фибриноидное набухание.

Амилоидоз —состояние, характеризующееся накоплением избытка аномальных комплексов белков и полисахаридов

(гликопротеинов) в межклеточном пространстве, вокруг сосудов и в их стенках. Это приводит к существенным нарушениям функций органов и тканей, а нередко — к гибели организма.

Косновным проявлениям амилоидоза относят:

–альбуминурию (результат нарушения реабсорбции альбуминов в почках).

–гипопротеинемию (следствие печёночной недостаточности и альбуминурии).

–артериальную гипотензию (развивается в результате гиповолемии и надпочечниковой недостаточности).

–азотемию, уремию (следствие почечной недостаточности).

Гиалиноз —

состояние,

сопровождающееся

накоплением

в

соединительной ткани органов и тканей неамилоидного белка.

Наиболее частые причины гиалиноза: – хронические

воспалительные процессы, – состояния иммунной аутоагрессии, –

464

пропитывание соединительной ткани белками плазмы (например, при

хронической артериальной гипертензии, СД, артериосклерозе).

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

Нарушения обмена нуклеиновых кислот характеризуются расстройствами синтеза и деструкции пиримидиновых и пуриновых оснований.

ПИРИМИДИНЫ

Урацил, тимин, цитозин, метил- и оксиметилцитозин играют ключевую роль в обмене и функционировании ДНК, РНК,

нуклеотидтрифосфатов и нуклеотидпирофосфатов. Два последних класса соединений являются поставщиками энргии в ряде метаболичских реакций (например , при синтезе липидов и трансмембранном переносе веществ).

ПУРИНОВЫЕ ОСНОВАНИЯ

Аденин, гуанин, метиладенин, метилгуанин являются одним из основных компонентов нуклеиновых кислот, составной частью макроэргических соединений — аденинди- и трифосфата, гуанинди- и

трифосфата и поставщиком мочевой кислоты — финального метаболита обмена пуринов.

Мочевая кислота образуется, главным образом, в гепатоцитах и энтероцитах с участием ксантиноксидазы, а разрушается в кишечнике при участии бактерий с образованием глиоксалевой кислоты и аммиака.

РАССТРОЙСТВА МЕТАБОЛИЗМА ПИРИМИДИНОВЫХ

ОСНОВАНИЙ

465

К расстройствам, сопровождающимся нарушением метаболизма

пиримидиновых оснований, относятся оротацидурия, гемолитическая анемия и аминоизобутиратурия вследствие недостаточности 3-

гидроксиизобутират дегидрогеназы.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ПУРИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ

К основным проявлениям, вызванным нарушениями обмена пуриновых оснований, относят подагру, гиперурикемию, гипоурикемию,

синдром Леша-Найена.

ГИПЕРУРИКЕМИЯ

Гиперурикемия — состояние, проявляющееся повышенной концентрацией мочевой кислоты в крови и, как следствие — в моче (см.

статью «Гиперурикемия» в приложении «Справочник терминов»).

ПОДАГРА

ПОДАГРА

• типовая форма патологии пуринового обмена,

характеризуется хроническим повышением содержания в крови мочевой кислоты,

отложения избытка ее солей в тканях (в том числе – околосуставных) и органах,

уратной нефропатией, нефро- и уролитиазом.

Этиология

Основные причины и условия, способствующие возникновению и развитию, подагры представлены на рис. 10–4.

466

Основные этиологические факторы подагры

Причины

Условия

(факторы риска)

Первичные

Вторичные

Повышенное образование

Торможение экскреции

Генетический дефект

Сахарный диабет

мочевой кислоты

уратов

ферментов обмена

Гиполипопротеинемии

мочевой кислоты

Артериальная гипертензия

Усиленный катаболизм Повышенный синтез +

пуринов

сниженная экскреция

Ожирение

мочевой кислоты

Хроническая

стойкая гиперурикемия

Подагра

Рис. 10–4. Основные этиологические факторы подагры.

Косновным факторам риска подагры относят:

•Повышенное образование в организме мочевой кислоты

(например,

при

недостаточности

гипоксантин

гуанин

фосфорибозилтрансферазы, избытке пуринов в пище при употреблении

большого количества мяса, молока, икры, рыбы, кофе, какао, шоколада

и др.).

•Усиление катаболизма пуриновых нуклеотидов с образованием избытка уратов (например, при применении цитостатиков у пациентов с новообразованиями; массированном апоптозе у пациентов с болезнями иммунной аутоагрессии; распаде АТФ в результате интенсивной мышечной нагрузки).

•Торможение выведения мочевой кислоты с мочой (например, при почечной недостаточности, выраженном ацидозе).

•Повышенный синтез мочевой кислоты при одновременном снижении выведения её из организма (например, при злоупотреблении

467

алкоголем,

развитии

шоковых

состояний,

гликогенозе

с

недостаточностью глюкозо–6-фосфатазы).

Патогенез подагры

Ключевые звенья патогенеза подагры представлены на рис. 10–5.

Этиологические факторы

Гиперурикемия

Активация плазменных систем: кининов, комплемента, гемостаза

Образование хемотаксинов (С5а, С3а и др.)

Мобилизация лейкоцитов (микро- и макрофагов, лимфоцитов) в места отложения мочевой кислоты

	Синтез и секреция лейкоцитами		Фагоцитоз лейкоцитами		Повреждение тканей
	медиаторов воспаления		кристаллов мочевой кислоты
					Образование антигенов

Развитие реакции хронического воспаления, аллергии, иммунной аутоагрессии

Формирование подагрических гранулём и “шишек” - tophi urici

Рис. 10–5. Ключевые звенья патогенеза подагры.

К наиболее важным звеньям патогенеза подагры относят:

• Избыток уратов в плазме крови и межклеточной жидкости

активирует системы комплемента (с образованием факторов хемотаксиса, например, C5а и C3а), кининов, гемостаза.

• Хемотаксические вещества мобилизуют из циркулирующей крови

лейкоциты, в том числе фагоцитирующие. Они накапливаются в местах максимальной концентрации мочевой кислоты, образующей кристаллы: в коже, почках, хрящах, в околосуставных тканях.

468

• Микро- и макрофаги поглощают кристаллы мочевой кислоты

(особенно после адгезии на них Ig). Это обусловливает активацию фагоцитов, высвобождение ими медиаторов воспаления (включая биогенные амины, Пг, лейкотриены, ферменты), реактивных форм кислорода, свободных радикалов и перекисей веществ.

• Фагоцитирующие клетки высвобождают провоспалительные

цитокины (ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, ФНО-a, лейкотриены и др.),

потенцирующие развитие хронического воспаления.

•Повреждение клеток и неклеточных элементов уратами,

медиаторами

воспаления,

цитотоксическими

лейкоцитами

сопровождается образованием антигенных структур, что активирует

реакции иммунной аутоагрессии и аллергии.

•В зоне отложения уратов скапливается большое количество лейкоцитов (полиморфноядерных нейтрофилов, мононуклеарных фагоцитов, лимфоцитов), эпителиоидных и гигантских макрофагоподобных клеток, фибробластов. Постепенно образуются

подагрические гранулемы и подагрические «шишки» — tophi urici.

•Tophi urici формируются вокруг суставов (чаще — ступней,

голеностопных, локтевых, лучезапястных), в почках, коже, хрящах

ушных раковин.

Основными проявлениями подагры являются:

•Постоянно повышенная концентрация мочевой кислоты в плазме крови и моче.

•Воспаление различных суставов (чаще моноартриты).

•Лихорадка.

469

•Сильная боль в зоне накопления уратов (может иметь характер длительных эпизодов: до 2–3 сут).

•Повторное формирование тофусов.

•Признаки почечной недостаточности.

•Нефро- и уролитиаз, рецидивирующие пиелонефриты.

•Изменения в почках, завершающиеся нефросклерозом, почечной

недостаточностью, уремией.

ГИПОУРИКЕМИЯ

Гипоурикемия — состояние, характеризующееся снижением концентрации мочевой кислоты в крови ниже нормы.

Наиболее частая причина: недостаточность ксантиноксидазы и/или сульфитоксидазы (см. статью «Недостаточность ферментов» в

приложении «Справочник терминов»).

Проявляется гиперурикемия:

• Образованием кристаллов ксантина и конкрементов в тканях почек,

вокруг суставов, в мышцах.

• Мышечными судорогами и нистагмом (обусловлены миозитами,

поражением центральных и периферических нейронов, а также нервных стволов).

470