Патофизиология. Литвицкий. 2013

Острые и хронические панкреатиты примерно в 30% случаев СД

являются причиной инсулиновой недостаточности.

Недостаточность эффектов инсулина (относительная

инсулиновая недостаточность) развивается под влиянием причин нейроили психогенных природы, контринсулярных факторов, а также вследствие дефектов инсулиновых рецепторов и пострецепторных нарушений в клетках мишенях (рис. 9–7)

Причины относительного гипоинсулинизма

Нейро- и/или

“Контринсулярные” факторы

Факторы, блокирующие и/или изменяющие

Факторы, нарушающие

психогенные факторы

состояние рецепторов инсулина

реализацию эффектов инсулина

в клетках-мишенях

-липопротеидный

Иммуноглобулины

Гидролазы

Инсулиназа

Антитела к

антагонист

Повреждение мембран клеток

Активация

Стресс-реакции

инсулину

Длительная гиперинсулинемия

Свободные радикалы,

Повреждение ферментов

симпатикоадреналовой

липопероксиды

клеток

системы

“Контринсулярные”

Белки крови,

гормоны

связывающие

инсулин

Рис. 9–7. Причины относительного гипоинсулинизма.

Наиболее клинически значимыми причинами относительного гипоинсулинизма являются:

Нейро- и/или психогенные факторы.

Эти факторы реализуют свое действие через активацию нейронов ядер заднего гипоталамуса, приводящую к повышению тонуса симпатикоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы; это обусловливает значительное и стойкое увеличение в крови контринсулярных гипергликемизирующих гормонов: адреналина,

норадреналина (надпочечникового генеза), глюкокортикоидов и,

следовательно, относительную недостаточность эффектов инсулина; –

повторное развитие затяжных стресс–реакций. Они обусловливают

421

активацию симпатикоадреналовой и гипоталамо–гипофизарно– надпочечниковой систем, что приводит к повышению содержания в крови «контринсулярных» гормонов катехоламинов, глюкокортикоидов,

тиреоидных гормонов.

Контринсулярные агенты.

К значимым контринсулярным агентам относят: – чрезмерную активацию инсулиназы гепатоцитов; эта протеаза гидролизует молекулы инсулина; – иммуноглобулины к эндогенному инсулину; –

повышение содержания в крови контринсулярных гипергликемизирующих гормонов: катехоламинов, глюкагона,

глюкокортикоидов, СТГ, Т3, Т4; (гиперпродукция указанных гормонов может наблюдаться при опухолях соответствующих эндокринных желёз или при длительном стрессе); – повышенная концентрация в плазме крови белков, связывающих молекулы инсулина.

Факторы, вызывающие блокаду, деструкцию или снижение

чувствительности рецепторов инсулина.

Такой эффект обеспечивают: – Ig, имитирующие структуру молекулы инсулина. Они взаимодействуют с рецепторами инсулина, блокируют их, закрывая тем самым доступ к рецептору молекулам инсулина; – Ig,

разрушающие рецепторы инсулина и/или перирецепторную зону клеток–мишеней; – дительный избыток инсулина, вызывающий гипосенситизацию клеток–мишеней к гормону; – гидролазы,

высвобождающиеся из лизосом и активирующиеся внутри и вне повреждённых или разрушающихся клеток (например, при общей гипоксии, расстройствах внешнего дыхания и кровообращения); –

свободные радикалы и продукты СПОЛ (например, при повторном

422

затяжном

стрессе,

атеросклерозе,

сердечно сосудистой

недостаточности)

Агенты, нарушающие реализацию эффектов инсулина в клетках

мишенях.

В наибольшей мере это агенты, которые: – повреждают мембраны и/или рецепторы клеток к инсулину; – денатурируют и/или разрушающие клеточные ферменты.

Примером причин повреждения мембран и ферментов клеток могут быть избыточная активность лизосомальных ферментов,

чрезмерное образование активных форм кислорода, свободных радикалов и гидроперекисей липидов.

Эти и другие патогенные агенты подавляют транспорт глюкозы в клетки, образование цАМФ, трансмембранный перенос ионов Ca2+ и

Mg2+, необходимых для реализации внутриклеточных эффектов инсулина.

ФАКТОРЫ РИСКА

Известно большое число факторов риска развития СД.

Наибольшую клиническую значимость имеют: –избыточная масса тела.

Ожирение выявляется более чем у 80% пациентов с ИНСД. Это повышает инсулинорезистентность печени, жировой и других тканей– мишеней инсулина; – стойкая и значительная гиперлипидемия. Оба фактора стимулируют продукцию контринсулярных гормонов и гипергликемию. Это, в свою очередь, активирует синтез инсулина

-клетками, приводя к их «истощению» и повреждению; –артериальная гипертензия, приводящая к нарушению микроциркуляции в

423

поджелудочной железе; –наследственная или врождённая предрасположенность. Считают, что у пациентов с иммуноагрессивным диабетом предрасположенность к болезни определяют гены HLA. У

пациентов с ИНСД предрасположенность к диабету имеет полигенный характер. При наличии СД у одного из родителей соотношение их больных детей к здоровым может составлять 1:1; – женский пол; –

повторные стресс–реакции. Они сопровождаются стойким повышением уровней в крови контринсулярных гормонов.

Сочетание нескольких факторов риска, указанных выше,

увеличивает вероятность возникновения диабета в 20 30 раз.

ПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Ниже рассмотрены ключевые звенья патогенеза СД при дефиците инсулина (с развивитием ИЗСД) и при недостаточности эффектов инсулина (что ведет к ИНСД).

ДЕФИЦИТ ИНСУЛИНА

Основные звенья патогенеза абсолютной инсулиновой недостаточности приведены на рис. 9–8.

Патогенные факторы Повреждение -клеток поджелудочной железы

		Подавление процессов
Биосинтеза		Расщепления проинсулина			Девезикуляции и выделения
проинсулина		до инсулина			инсулина в кровь
Транспорта проинсулина				Везикуляции
к аппарату Гольджи				инсулина

424

Рис. 9–8. Основные звенья патогенеза абсолютной

инсулиновой недостаточности.

В большинстве случаев (возможно, даже во всех) патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности имеет общее звено:

развитие иммуноагрессивного процесса (). Этот процесс обычно длится несколько лет и сопровождается постепенной деструкцией

β-клеток.

Симптомы диабета, как правило, появляются при разрушении примерно 75–80% β-клеток (они могут выявляться и ранее на фоне различных «провоцирующих» состояний — болезней, интоксикаций,

стрессов, расстройств углеводного обмена, переедания, других эндокринопатий). Оставшиеся 20–25% клеток разрушаются обычно в течение последующих 2–3 лет.

У погибших от СД пациентов масса поджелудочной железы составляет в среднем 40 г (при 80–85 г в норме). При этом масса

β-клеток (у здоровых лиц около 850 мг) ничтожно мала либо не определяется.

425

Внедрение в организм чужеродного Аг, сходного с Аг -клеток поджелудочной железы

Процессинг и презентация Аг лимфоцитам

Образование АТ и цитотоксических лимфоцитов

Разрушение и элиминация	Повреждение -клеток
чужеродного Аг	поджелудочной железы
	Образование и цитотоксическое
	действие на -клетки
	аутоагрессивных
	АТ и лимфоцитов
	Деструкция -клеток
	Дефицит инсулина

Рис. 9–9. Основные звенья иммуноагрессивного варианта

патогенеза сахарного диабета.

К числу главных звеньев в цепи механизма развития иммуноагрессивного варианта СД относятся следующие (см. рис. 9–9): –

внедрение в организм генетически предрасположенных к СД лиц носителя чужеродного Аг. Наиболее часто это вирусы, реже: другие микроорганизмы; –поглощение чужеродного антигена антигенпредставляющими клетками, процессинг носителя антигена и представление его в сочетании с антигеном HLA (презентация)

хелперным T-лимфоцитам; – образование специфических АТ и активированных лимфоцитов против чужеродного Аг; – действие АТ и активированных лимфоцитов на чужеродный Аг (с разрушением его и элиминацию из организма при участии фагоцитов), а также –на антигенные структуры β-клетки, имеющие сходное строение с чужеродным Аг (допускают, что таким эндогенным Аг, похожим на

426

чужеродный, может быть белок с Mr 64 кД). Клетки, содержащие такие Аг, подвергаются атаке со стороны системы иммунобиологического надзора организма, воспринимающей собственные Аг за чужеродные.

Этот феномен обозначается как «перекрестная иммунная реакция». В

ходе этой реакции β-клетки разрушаются, а отдельные белки денатурируются и становятся аутоантигенными; – поглощение,

процессинг и презентация лимфоцитам как чужеродных Аг, так и вновь образовавшихся аутоантигенов β-клеток моноцитами/макрофагами;

процесс иммунной аутоагрессии потенцируется синтезом и транспортом на поверхность повреждённых β-клеток Аг HLA классов I и II.

Указанные Аг стимулируют хелперные T-лимфоциты и как

следствие — выработку специфических Ig и дифференцировку цитотоксических T-лимфоцитов. Иммунная аутоагрессия против

собственных β-клеток усиливается В связи с чем нарастает масштаб повреждения островкового аппарата; – миграция в регионы повреждённых и разрушенных β-клеток поджелудочной железы фагоцитов с разрушением ими β-клеток при участии ферментов лизосом, активных форм кислорода и перокисей липидов, свободных радикалов органических веществ,; цитокинов (γ-ИФН, ФНО-a, ИЛ1); –

высвобождение из разрушеннных β-клеток «чужих» для иммунной системы белков (в норме они находятся только внутриклеточно и в кровь не попадают): теплового шока, цитоплазматических ганглиозидов, проинсулина; – поглощение макрофагами указанных цитоплазматических белков β-клеток, процессинг их и представление лимфоцитам. Это вызывает следующий (и далее многократно

повторяющийся) эпизод иммунной атаки с разрушением

427

дополнительного числа β-клеток. При уменьшении их массы до 75–80%

от нормальной «внезапно» появляются клинические признаки СД;

Признаки активации системы иммунного надзора по отношению к β-клеткам со временем могут исчезать. По мере гибели

β-клеток уменьшается и стимул к реакции иммунной аутоагрессии. Так,

уровень АТ к Аг β-клеток значительно снижается через 1–1,5 г. после их первого обнаружения.

Патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности,

вызванной действием химических панкреотропных факторов,

рассмотрен на рис. 9–10.

Химические панкреотропные агенты

Прямое повреждение		Стимуляция образования избытка
-клеток		активных форм кислорода
Повреждение мембран		Активация процессов
и ферментов		липопероксидации

Денатурация белков, появление аутоантител

Деструкция -клеток

Дефицит инсулина

Рис. 9–10. Основные звенья патогенеза сахарного диабета

при действии химических панкреотропных агентов.

• Механизм развития абсолютной инсулиновой недостаточности,

вызванной влиянием физических патогенных факторов, представлен на рис. 911.

428

Патогенные агенты физической природы

Повреждение и деструкция -клеток

Появление аутоантигенов

Образование и цитотоксическое действие на -клетки аутоагрессивных АТ и лимфоцитов

Деструкция -клеток

Дефицит инсулина

Рис. 9–11. Основные звенья патогенеза сахарного диабета при действии физических патогенных факторов.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЭФФЕКТОВ ИНСУЛИНА (ОТНОСИТЕЛЬНАЯ

ИНСУЛИНОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ)

Развитие СД при недостаточности эффектов инсулина происходит при нормальном или даже повышенном его синтезе и инкреции в кровь (при этом развивается ИНСД). Причинами этого являются:

Контринсулярные факторы

Инсулиназа. Причинами избыточной активации инсулиназы могут быть увеличение содержания в крови глюкокортикоидов и/или СТГ (что нередко и наблюдается у пациентов с СД), а также дефицит ионов цинка и меди, в норме снижающих активность инсулиназы. Учитывая, что инсулиназа начинает интенсивно синтезироваться гепатоцитами в пубертатном периоде, этот механизм является одним из важных звеньев патогенеза юношеского диабета.

429

Протеолитические ферменты. Они могут поступать из обширных очагов воспаления и разрушать инсулин (например, при флегмоне,

перитоните, инфицировании ожоговой поверхности).

Антитела к инсулину крови.

Вещества, связывающие молекулы инсулина и тем самым блокирующие взаимодействие его с рецепторами. К ним относятся: –

плазменные ингибиторы инсулина белковой природы (например,

отдельные фракции глобулинов). Инсулин, связанный с плазменными белками, не проявляет своей активности во всех тканях, исключая жировую. В последней создаются условия для отщепления белковой молекулы и контакта инсулина со специфическими рецепторами; –

β-Липопротеины. Синтез β-ЛП в повышенном количестве отмечается у пациентов с гиперпродукцией СТГ. β-ЛП образуют с инсулином крупномолекулярный комплекс, в составе которого инсулин не способен взаимодействовать с его рецептором.

Устранение или снижение эффектов инсулина на ткани–мишени.

Устранение или снижение эффектов инсулина на ткани–мишени достигается благодаря гипергликемизирующему эффекту избытка гормонов — метаболических антагонистов инсулина. К ним относятся катехоламины, глюкагон, глюкокортикоиды, СТГ и йодсодержащие тиреоидные гормоны.

Длительная и значительная гипергликемия стимулирует повышенное образование инсулина β-клетками. Однако, этого может быть недостаточно для нормализации ГПК, т.к. продолжительная гиперактивация островков поджелудочной железы ведёт к повреждению β-клеток.

430