Патофизиология. Литвицкий. 2013

Признаки поздних осложнений СД наиболее часто появляются через 15–20 лет после выявления гипергликемии. Вместе с тем у некоторых пациентов они могут возникнуть или раньше, или вообще не проявиться. В основе поздних осложнений СД лежат, главным образом,

метаболические расстройства в тканях.

Ангиопатии

Специалисты

дифференцируют

микроангиопатии

и

макроангиопатии.

Микроангиопатии

Микроангиопатии представляют собой патологические

изменения в сосудах микроциркуляторного русла.

В основе механизма развития микроангиопатий лежит: –

неферментативное гликозилирование белков базальных мембран капилляров в условиях гипергликемии и активация превращения глюкозы в сорбитол под влиянием альдозоредуктазы (в норме в сорбитол трансформируется не более 1–2% внутриклеточной глюкозы, а

при диабетической гипергликемии уровень конвертации увеличивается в 8–10 раз). Избыток сорбитола в сосудистой стенке приводит к её утолщению и уплотнению. Это нарушает – ток крови в сосудах микроциркуляторного русла с развитием ишемии ткани и – транскапиллярный обмен субстратов метаболизма, продуктов обмена веществ и кислорода.

Последствиями гликозилирования белков базальных мембран и накопления сорбитола в стенках микрососудов являются: –

нарушение структуры клеток стенок сосудов (набухание, утолщение,

441

развитие дистрофий), –изменение строения белков межклеточного

вещества сосудистых стенок и приобретение ими антигенных свойств.

Образование АТ к ним ведёт к формированию иммунных комплексов,

потенцирующих вместе с АТ повреждение стенок микрососудов, –

ишемия тканей. В значительной мере ишемия является результатом снижения образования NO, вызывающего расширение артериол

(рис. 915).

Гипергликемия Активация альдозоредуктазы в клетках

Интенсификация синтеза сорбита из глюкозы		Снижение активности
		протеинкиназы С

Истощение запаса НАДФН2 в клетках

Торможение образования NO в клетках

Снижение выраженности вазодилатации

Ишемия

Рис. 9–15. NO-опосредованный механизм ишемии тканей при

сахарном диабете.

Указанные выше изменения ведут к нарушению проницаемости сосудистых стенок, образованию микроаневризм, формированию микротромбов, расширению венул и посткапилляров, новообразованию микрососудов, микрокровоизлияниям, образованию уплотнений и рубцов в околососудистой ткани.

Макроангиопатии

Макроангиопатии у пациентов с СД характеризуются ранним и интенсивным развитием склеротических изменений в стенках артерий

442

среднего и крупного калибра. СД является одним из основных факторов риска развития (ускоренного!) атеросклероза.

Патогенез макроангиопатий: - гликозилирование белков базальных мембран и интерстиция стенок сосудов, что стимулирует атерогенез; - накопление сорбитола в стенке артериальных сосудов; -

повышение уровня атерогенных ЛПНП и снижение антиатерогенных ЛПВП; - активация синтеза тромбоксана А2 тромбоцитами и другими форменными элементами крови. Это потенцирует вазоконстрикцию и адгезию тромбоцитов на стенках сосудов; - стимуляция пролиферации ГМК артериальных сосудов.

Последствия

Указанные выше (а также и некоторые другие) изменения приводят к развитию более раннего и ускоренного развития атеросклероза, включая: - кальцификацию и изъязвление атеросклеротических бляшек, - тромбообразование, - окклюзию артерий, - нарушения кровоснабжения тканей с развитием инфарктов (в

том числе миокарда), инсультов, гангрены (наиболее часто мягких тканей стопы).

Невропатии

Симптомы диабетических невропатий могут наблюдаться уже на ранних стадиях заболевания в любом отделе нервной системы. Они являются одной из наиболее частых причин инвалидизации пациентов.

Наиболее выражены невропатии у пожилых пациентов с хроническим течением диабета и значительной гипергликемией.

443

Виды (рис. 9-16) и механизмы развития (рис. 9–17)

невропатий. В основе развития невропатий лежат расстройства обмена

веществ и интраневрального кровоснабжения.

			Сахарный диабет
Расстройства						Нарушение
обмена веществ				интраневрального кровоснабжения
					Невропатия
Периферическая				Вегетативная Радикулопатия Мононевропатия
полиневропатия				невропатия

Рис. 9–16. Патогенез и виды диабетической невропатии

		Гипергликемия
Избыточное		Активация				Снижение
гликолизирование белков		альдозоредуктазы				активности
нервной ткани		клеток нервной ткани				протеинкиназы С
Образование АТ		Увеличение образования
к модифицированным		сорбитола в нейронах и
белкам		клетках нейроглии
Реакции иммунной		Истощение запаса				Торможение
аутоагрессии		НАДФН2				образования NO

Снижение интраневрального кровоснабжения

Хроническая ишемия и гипоксия нервов

Невропатия

Рис. 9–17. Патогенез диабетической невропатии.

Основными звеньями патогенеза диабетической

невропатии являются:

444

-Избыточное гликозилирование белков периферических нервов.

-Образование АТ к модифицированным белкам с развитием реакций иммунной аутоагрессии по отношению к Аг нервной ткани.

-Активация в нейронах и шванновских клетках трансформации глюкозы в сорбитол, катализируемая альдозоредуктазой.

-Снижение интраневрального кровоснабжения с развитием хронической ишемии и гипоксии нервных структур. Одним из ведущих факторов ишемизирования нервной ткани считают дефицит NO.

Последний в норме вызывает расслабление ГМК артериол и

вазодилатацию. В свою очередь причинами дефицита NO в нейронах

являются: 1) снижение активности протеинкиназы С, обусловленное

гипергликемией и 2) дефицит НАДФН2.

- Конкурентное торможение транспорта миоинозитола в

нервные клетки избытком ГПК. Это обусловливает развитие трёх эффектов: - нарушение синтеза миелина и демиелинизацию нервных волокон, - снижение активности Na+,K+-АТФазы нейронов, что потенцирует снижение Na–зависимого транспорта миоинозитола в нервную ткань, - замедление скорости проведения нервных импульсов.

Проявления диабетических невропатий

Периферические полиневропатии. Они характеризуются преимущественным поражением нескольких периферических нервных стволов и проявляются парестезией стоп, реже — рук; болезненностью стоп и голеней; потерей болевой и вибрационной чувствительности,

чаще в дистальных отделах нижних конечностей; снижением выраженности рефлексов, особенно — растяжения; невропатическими

445

язвами, эрозиями, некрозом тканей стоп (синдром диабетической стопы).

Вегетативные невропатии. Этот патологический процесс развивается преимущественно в структурах вегетативной нервной системы. Нередко он сочетается с периферической невропатией и проявляется комплексом симптомов: 1) расстройствами функции ЖКТ

(затруднениями глотания пищи, опорожнения желудка и кишечника,

запорами, диареей), обусловленными нарушением его регуляции, в

основном, холинергической; 2) дистрофией мочевого пузыря (задержка мочи) в связи с поражением нейронов тазового сплетения; 3)

нарушением нейрогенной регуляции тонуса стенок сосудов. Это проявляется позиционными (постуральными) гипотензиями или обмороком (острым снижением АД при вставании из положения лёжа или сидя); 4) расстройством нервной регуляции сердечной деятельности, нередко приводящем к внезапной смерти; 5) нарушением регуляции половой функции (особенно у мужчин, что проявляется импотенцией), снижением либидо и другими расстройствами).

Радикулопатии. Они обусловлены изменениями в корешках спинного мозга и характеризуются болями по ходу одного или нескольких спинальных нервов (обычно в области грудной клетки и живота) и повышенной чувствительностью в этих же областях.

Мононевропатии. Поражают отдельные черепные и/или проксимальные двигательные нейроны. Они проявляются преходящими вялыми параличами кисти или стопы и обратимыми парезами III, IV или

VI пар черепных нервов.

446

Энцефалопатии. Вызываются, главным образом: -

дистрофическими и дегенеративными изменениями в нейронах головного мозга (они обусловлены повторными гипогликемическими состояниями, нарушением их энергетического обеспечения и ишемией участков мозга в связи с развитием микро- и ангиопатий) и - инсультами

(ишемическми и/или геморрагическими). Проявляются энцефалопатии

1) нарушениями психической деятельности (в виде расстройств памяти,

раздражительности, плаксивости, апатии, расстройств сна, повышенной утомляемости) и 2) признаками органического поражения мозга в результате кровоизлияний или ишемии (расстройствами чувствительности, нейрогенными нарушениями движений,

нейродистрофиями).

Ретинопатии. Повреждение сетчатки глаза при диабете является причиной снижения остроты зрения и слепоты. Ретинопатии выявляются примерно у 3% больных в дебюте заболевания, у 40–45%

спустя 10 лет, у 97% после 15 лет болезни. Основными причинами ретинопатий являются: - микроангиопатии и - гипоксия тканей глаза,

особенно сетчатки

Выделяют две разновидности ретинопатий:

- непролиферативную (фоновую, простую) ретинопатию; она составляет более 90% всех диабетических ретинопатий и проявляется:

1) повышением проницаемости стенок микрососудов с развитием экссудатов, 2) формированием микроаневризм артериол и венул, 3)

микрокровоизлияниями в сетчатую оболочку глаза и/или стекловидное тело (это может вызвать слепоту), 4) развитием микротромбов с окклюзией сосудов.

447

- пролиферативную ретинопатию, наблюдаемую у 10% пациентов.

Она характеризуется: 1) новообразованием микрососудов

(стимулируемое гипоксией), прорастающих в стекловидное тело, 2)

формированием рубцов в месте кровоизлияний, 3) отслойкой сетчатки в регионах крупных кровоизлияний.

Нефропатии. Нарушение функции почек при СД — одна из частых причин инвалидизации и смерти. Последняя является исходом почечной недостаточности. Диабетическая нефропатия занимает второе место среди причин смерти больных диабетом. Нефропатии выявляются примерно у 40% пациентов с ИЗСД и у 20% с ИНСД.

Диабетическая нефропатия характеризуется развитием: 1) микро- и

макроангиопатий, 2) уплотнений стенок афферентных и эфферентных артериол клубочков, 3) утолщений базальных мембран клубочков и канальцев с нарушениями фильтрации, реабсорбции, секреции и экскреции, 4) интерстициального нефрита и гломерулосклероза, 5)

артериальной гипертензии в результате активации «почечно-

ишемического» и «ренопривного» механизмов ее формирования

(подробнее см. раздел «Нарушения системного артериального давления» в главе 23), 6) синдрома Киммельштиля-Уилсона, который проявляется склерозом почечной ткани (диабетическим гломерулосклерозом), выраженной протеинурией, нефрогенными отёками, артериальной гипертензией и уремией.

Иммунопатологические состояния. Они характерны для СД.

Об этом свидетельствуют данные о более частом развитии и тяжёлом течении у пациентов с СД: 1) инфекционных поражений кожи

(фурункулёза, карбункулёза), мочевых путей, лёгких и 2) инфекций,

448

характерных именно для диабета: - наружного отита (вызываемого

Pseudomonas aeruginos), - риноцеребрального мукороза (вызываемого грибами типа Mucor, который может завершиться некрозом слизистой оболочки носовых ходов и подлежащих тканей, тромбозом внутренней яремной вены и мозговых синусов); - холецистита. Причинами

снижения активности иммунной системы и факторов неспецифической защиты организма являются: - гипоксия, обусловленная нарушением кровообращения, дыхания, изменением состояния Hb (в связи с его гликозилированием) и ферментов митохондрий и - метаболические расстройства, характерные для диабета.

Прочие осложнения

У пациентов с СД наблюдаются и многие другие осложнения

(кардиопатии, катаракта, триглицеридемия, нарушения ионного обмена,

остео и артропатии). Это обусловлено тем, что патологические изменения при СД развиваются во всех тканях и органах.

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Этиотропный принцип направлен на устранение причины СД и условий, способствующих развитию заболевания. Этот подход наиболее рационален на начальном этапе болезни.

Патогенетический принцип имеет целью разрыв патогенетических звеньев СД. В рамках этого принципа решаются несколько задач: 1) контроль и коррекция уровня ГПК (нормализация содержания глюкозы в течение длительного времени, как правило,

снижает выраженность или устраняет основные метаболические,

функциональные и ряд структурных отклонений в организме); 2)

коррекция сдвигов водного и ионного обменов, а также кислотно–

449

основного состояния; 3) предотвращение острых осложнений диабета

(кетоацидоза, коматозных состояний); 4) уменьшение степени хронических осложнений (ангио-, нейро-, энцефало-, нефропатий и др.).

Симптоматический принцип направлен на устранение и предотвращение состояний и симптомов, усугубляющих течение СД и самочувствие пациента: фурункулёза, гиперили гипотензивных реакций, снижения остроты зрения, тяжёлой головной боли, изменений кожи и слизистых оболочек, невропатических болей, расстройств пищеварения.

450