Патофизиология. Литвицкий. 2013

Инсулинорезистентность

Инсулинорезистентность характеризуется нарушением реализации эффектов инсулина на уровне клеток–мишеней. Известны рецепторные и пострецепторные механизмы этого феномена.

Рецепторные механизмы заключаются в:

–«экранировании» (закрытии) инсулиновых рецепторов Ig.

Последние специфически реагируют с белками самих рецепторов и/или перирецепторной зоны. Молекулы Ig при этом делают невозможным взаимодействие инсулина и его рецептора; – гипосенситизации клеток мишеней к инсулину. Она обусловлена длительным повышением концентрации инсулина в крови и в интерстиции. Гипосенситизация клеток является результатом увеличения на поверхности клеток числа низкоаффинных рецепторов к инсулину и/или уменьшения общего числа инсулиновых рецепторов. Это наблюдается у лиц, страдающих перееданием, что вызывает гиперпродукцию инсулина;

– деструкция и/или изменение конформации рецепторов инсулина.

Она обусловлены действием противорецепторных АТ

(синтезирующихся при изменении структуры рецептора, например, в

результате присоединения к нему в виде гаптена ЛС или токсина);

образованием избытка свободных радикалов и продуктов липопероксидного процесса при гипоксии, дефиците антиоксидантов — токоферолов, аскорбиновой кислоты и др., а также дефектами генов,

кодирующих синтез полипептидов инсулиновых рецепторов.

Пострецепторные механизмы относительного гипоинсулинизма включают: – нарушения фосфорилирования протеинкиназ клеток мишеней, что нарушает внутриклеточные

431

процессы «утилизации» глюкозы; – дефекты в клетках мишенях трансмембранных переносчиков глюкозы. Они мобилизуются в момент взаимодействия инсулина с его рецептором на мембране клетки.

Недостаточность трансмембранных переносчиков глюкозы выявляется у пациентов с СД в сочетании с ожирением.

ПРОЯВЛЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

СД проявляется двумя группами взаимосвязанных расстройств: –

нарушениями обмена веществ и – патологией тканей, органов, их систем. Это приводит к расстройству жизнедеятельности организма в целом. У пациентов с СД выявляются признаки нарушений всех видов метаболизма, а не только углеводного, как следует из его названия.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Нарушения обмена веществ при СД приведены на рис. 9–12.

Основные проявления нарушений обмена веществ при сахарном диабете

Углеводного

Белкового

Жирового

Жидкости

Гипергликемия

Глюкозурия

Гиперазотемия

Повышение уровня

Гиперлипидемия

Кетонемия

Полиурия Полидипсия

остаточного азота в крови

Гиперлактатемия

Кетонурия

Азотурия

Ацидоз

Рис. 9–12. Основные проявления нарушений обмена веществ при сахарном диабете.

Углеводный обмен

Нарушения углеводного обмена клинически проявляются

гипергликемией, глюкозурией и гиперлактатацидемией.

432

Гипергликемия. ГПК у пациентов с СД превышает норму. Если содержание глюкозы натощак постоянно выше 140 мг% (7,7 ммоль/л),

то это считают признаком снижения толерантности к глюкозе; выше

200 мг% (11 ммоль/л) — возможным симптомом СД. У нелеченых пациентов ГПК может повышаться в среднем до 500 мг% (22 ммоль/л),

а в прекоматозных состояниях: до 1000 мг% и более. Причинами гипергликемии являются: – недостаточность или отсутствие эффектов инсулина в клетках мишенях: как стимулирующих (транспорт глюкозы в клетки, синтез гликогена из глюкозы, окисление глюкозы в циклах трикарбоновых кислот и пентозомонофосфатном, липонеогенез из углеводов), так и тормозящих (глюконеогенез и гликогенолиз); –

нарушение экскреторной функции почек, в том числе – выведения глюкозы (как результат диабетической нефропатии).

Глюкозурия. В норме глюкоза в моче не определяется. Она появляется только после превышения её физиологического почечного порога,

составляющего около 180 мг% (9,9 ммоль/л). Этот порог подвержен индивидульным вариациям, с возрастом он повышается. В связи с этим тест на глюкозурию является лишь ориентиром для допущения гипергликемии. Глюкозурию вызывают: – гипергликемия,

превышающая порог для глюкозы и– нарушение реабсорбции глюкозы в почечных канальцах.

Гиперлактатацидемия представляет собой увеличение концентрации МК в крови выше нормы (более 16 мг%, или 1,3 ммоль/л). Причинами лактацидемии являются– торможение окислительного катаболизма лактата в цикле Кребса и нарушение ресинтеза гликогена из лактата.

Обмен белков

433

Нарушения белкового обмена при СД характеризуются гиперазотемией, повышением уровня остаточного азота в крови и азотурией.

Гиперазотемия: увеличение содержания в крови азотистых соединений

(продуктов метаболизма белка) выше нормы. К гиперазотемии приводят

– усиление катаболизма белка и – активация процесса дезаминирования аминокислот в печени в связи с интенсификацией глюконеогенеза.

Остаточный азот в крови при СД выше нормы (более 30 ммоль/л).

Небелковый азот представлен азотом мочевины, аминокислот, мочевой кислоты, креатинина, аммиака. Причина этого – усиление деструкции белков, главным образом в мышцах и печени.

Азотурия – увеличение в моче содержание азотистых соединений вызвана повышением концентрации азотсодержащих продуктов в крови и экскреции их с мочой.

Жировой обмен

Нарушения жирового обмена при СД проявляются гиперлипидемией, кетонемией, кетонурией.

Гиперлипидемия: увеличение содержания в крови уровня общих липидов выше нормы (более 8 г/л) характерна для СД. . Причины ее: –

активация липолиза в тканях, –торможение утилизации липидов клетками, –интенсификация синтеза холестерина из КТ, –торможение транспорта ВЖК в клетки, – снижение активности ЛПЛазы.

Кетонемия: повышение концентрации в крови КТ выше нормы (более

2,5 мг%). К КТ относят ацетон, ацетоуксусную и β-оксимасляную кислоты. Кетонемия, как правило, развивается при ИЗСД. Причины ее:

434

– активация липолиза, – интенсификация окисления ВЖК в клетках, –

торможение синтеза липидов, – подавление окисления ацетил–КоА в гепатоцитах с образованием КТ.

Кетонурия: выделение КТ из организма с мочой — считается симптомом неблагоприятного течения СД. Причина кетонурии — высокая концентрация в крови КТ, которые хорошо фильтруются в почках.

Водный обмен

Нарушения обмена воды при СД проявляются полиурией и полидипсией.

Полиурия: образование и выделение мочи в количестве, превышающем норму (в обычных условиях 1200–2500 мл в сутки). При СД суточный диурез можетдостигать4000–10 000 мл. Причиныэтого: – гиперосмия мочи (обусловленная выведением избытка глюкозы, азотистых соединений, КТ, ионов и других осмотически активных веществ, что стимулирует фильтрацию жидкости в клубочках и тормозит её реабсорбцию в канальцах почек), а также– нарушение экскреции и реабсорбции жидкости в почках, вызванное диабетической невропатие

Полидипсия: повышенное потребление жидкости как результат патологической жажды. Основные причины полидипсии: –

гипогидратация организма в результате полиурии, – гиперосмия крови в связи с гипергликемией, азотемией, кетонемией, гиперлактатацидурией,

повышением содержания отдельных ионов,– сухость слизистой оболочки рта и глотки, вызванная подавлением функции слюнных желёз.

435

ПАТОЛОГИЯ ТКАНЕЙ, ОРГАНОВ И ИХ СИСТЕМ

При СД поражаются все ткани и органы, хотя и в разной степени. В наибольшей мере повреждаются сердце, сосуды, нервная система, почки, ткани глаза, система ИБН. Это проявляется кардиопатиями, ангиопатиями, нейро- и энцефалопатиями,

нефропатиями, снижением остроты зрения и слепотой, комами и другими расстройствами. Их обозначают как осложнения СД.

ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Осложнения СД: патологические процессы и состояния, не обязательные для него, но обусловленные либо причинами диабета,

либо расстройствами, развившимися при СД. Осложнения СД подразделяют на острые и хронические (рис. 9–13).

Осложнения сахарного диабета

Острые

Хронические

Диабетический кетоацидоз,

Гипогликемическая

Ангиопатии

Невропатии

Ретинопатии Нефропатии

ацидотическая кома

кома

Снижение активности

Энцефалопатии

Гиперосмоляльная кома

факторов ИБН

Рис. 9–13. Осложнения сахарного диабета.

ОСТРО ПРОТЕКАЮЩИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Эти осложнения обычно возникают под влиянием каких-либо провоцирующих факторов: – неправильной инсулинотерапии

(нарушения расчёта необходимого количества вводимого инсулина), –

стресс–реакции, – развития других заболеваний.

Диабетический кетоацидоз

436

Диабетический кетоацидоз характерен для ИЗСД. Кетоацидоз и кетоацидотическая кома относятся к числу основных причин смерти пациентов с диабетом. Не менее 16% больных с этими осложнениями погибает в коме.

Главные причины кетацидоза: – недостаточное содержание в крови инсулина и/или его эффектов и – повышение концентрации и/или выраженности эффектов контринсулярных гормонов

(глюкагона, катехоламинов, СТГ, кортизола, тиреоидных).

Важными факторами риска являются стресс реакции,

экстренные и обширные хирургические вмешательства, травмы,

злоупотребление алкоголем, беременность, возникновение других заболеваний.

Патогенез кетацидоза включает несколько звеньев:

–активацию глюконеогенеза, что является результатом: – недостатка эффектов инсулина и – избытка эффектов глюкагона (последнее приводит к снижению содержания фруктозо–2,6-дифосфата и как следствие – к торможению гликолиза и активации глюконеогенеза, а

также к увеличению ГПК);

–нарушение транспорта глюкозы в клетки в результате гипоинсулинизма (результатом активации глюконеогенеза и торможения усвоения глюкозы клетками является нарастающая гипергликемия); . и активации глюконеогенеза);

–стимуляция кетогенеза.

Этапы образования кетоновых тел при СД представлены на рис.

9–14.

437

Гипоинсулинизм

Активация липолиза		Уменьшение активности
		малонил-КоА в гепатоцитах

Повышение уровня ВЖК

в крови

Активация

карнитинацилтрансферазы Увеличение транспорта ВЖК

в гепатоциты

Стимуляция образования кетоновых тел

Рис. 9–14. Механизмы стимуляции кетогенеза при сахарном

диабете. ВЖК — высшие жирные кислоты.

Стимуляция кетогенеза обусловлена несколькими

факторами:

–активацией липолиза (особенно в жировой ткани). В результате этого нарастает уровень ВЖК в крови и печени;

– повышением активности карнитинацилтрансферазы I гепатоцитов

(она нарастает при избытке глюкагона), что значительно ускоряет кетогенез. Этому процессу способствует увеличение содержания в печени карнитина (особенно в условиях активации эффектов глюкагона). Карнитин стимулирует транспорт в митохондрии клеток печени жирных кислот, где они подвергаются β-окислению с образованием КТ: ацетоацетата и β-гидроксибутирата.

Последствиями усиленного кетогенеза являются: –

нарастающий ацидоз за счёт избытка КТ. Это приводит к появлению характерного для выраженного кетоацидоза и ацидотической комы запаха ацетона в выдыхаемом пациентом воздухе; – полиурия,

вызванная кетонемией, гипергликемией и азотемией; – потеря

438

организмом с мочой Na+, K+, Cl–, бикарбоната с развитием ионного дисбаланса крови; – гипогидратация клеток; – гиповолемия (в

результате полиурии), сочетающаяся с гиперосмоляльностью плазмы крови; – снижение почечного кровотока, что приводит к нарастанию азотемии, нарушению экскреции Ca2+, Mg2+, фосфатов, подавлению образования бикарбоната в почках, ингибированию ацидо- и

аммониогенеза в клетках эпителия почек; – нарушение кровообращения с развитием циркуляторной гипоксии; – развитие быстро прогрессирующей кетоацидотической комы.

Гиперосмолярная кома

Гиперосмолярная некетоацидотическая (гипергликемическая)

кома наиболее характерна для пожилых пациентов с ИНСД.

Гиперосмолярная кома развивается медленнее, чем кетоацидотическая.

Однако летальность при ней существенно выше. Патогенез и клиническая картина гиперосмолярной некетоацидотической комы изложены в приложении «Справочник терминов» (статья «Кома гиперосмолярная некетоацидотическая»)

Гипогликемическая кома

Наиболее частые причины гипогликемической комы: –

передозировка инсулина; – задержка очередного приёма пищи или голодание (вынужденное либо осознанное, в последнем случае наблюдается при попытке самоубийства); –избыточная и/или длительная физическая нагрузка; – дефицит контринсулярных гормонов и/или их эффектов. Это одна из частых причин гипогликемической комы, поскольку синтез глюкагона и катехоламинов у этих пациентов обычно снижен.

439

Все указанные причины (особенно если они действуют в

сочетании) приводят к значительной гипогликемии.

Патогенез гипогликемической комы

–Инициальное звено патогенеза гипогликемической комы:

гипогликемия. Она обусловливает: – снижение потребления кислорода нейронами мозга. В связи с этим субстратное «голодание» нервных клеток усугубляется кислородным; – острое нарушение ресинтеза АТФ в нейронах ЦНС; – активация симпатикоадреналовой системы.

Катехоламины в данной ситуации тормозят развитие тяжёлой гипогликемии, стимулируя гликогенолиз и вызывая тахикардию,

аритмии, дрожь, мышечную слабость, неприятные ощущения в области сердца, потливость, заставляющие пациента немедленно принять глюкозу;

– Недостаточность энергоснабжения нейронов головного мозга вызывает расстройства ВНД и психические изменения: нарастающую сонливость, спутанность сознания и его утрату, головную боль,

нарушение речи, судороги.

–Нарушение функции сердца (развитие аритмий, сердечной недостаточности).

–Расстройства дыхания, гиповентиляция лёгких, нередко —

прекращение дыхания.

– Недостаточность кровообращения проявляется нарушением центральной, органно–тканевой и микрогемоциркуляции. У пациентов развивается острая гипотензия (коллапс).

ПОЗДНИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

440