Патофизиология. Литвицкий. 2013

Рис. 8–2. Дозозависимые эффекты биологически активных

веществ, образующихся под действием ЛПС.

Описано более 50 разновидностей бактериальных токсинов. По происхождению в макроорганизме их подразделяют на эндогенные

(эндотоксины) и экзогенные (экзотоксины).

Эндотоксины

Эндотоксины – вещества, выделяемые бактериями в среду

обитания при их разрушении. Образование токсинов контролируется генами хромосом или/и плазмидами (например, Col, F, R), которые включают в себя tox–транспозоны или фаги.

•Эндотоксин обладает классическими признаками, характерными для ядов (например, токсическое действие в минимальных дозах,

взаимодействие со специфическими рецепторами, селективность действия, термостабильность и др.).

•Эндотоксины являются липополисахаридами (ЛПС). Они относятся к основным структурным компонентам внешней мембраны практически всех грамотрицательных бактерий (в том числе и непатогенных для человека). Биологическая активность эндотоксина определяется его гидрофобным компонентом — липидом А.

•Механизм действия ЛПС in vivo не носит специфического характера.

При попадании в организм ЛПС поглощается фагоцитами

(лейкоцитами, макрофагами, купферовскими клетками и др.). Эти клетки активируются, синтезируют и секретируют в окружающую среду значительное количество БАВ липидной и белковой природы: Пг,

активирующий тромбоциты фактор (PAF), лейкотриены, ИЛ, ИФН,

371

ФНО , колониестимулирующие факторы и др. В крови эндотоксин взаимодействует с ЛПВП и белком, связывающим его. Этот липопротеинсвязывающий белок катализирует перенос его же мономерной формы на мембрану клетки-мишени (моноциты,

нейтрофилы). На клеточной мембране происходит связывание липопротеинсвязывающего белка с CD14. Этот белок выполняет функцию «рецептора–мусорщика», ответственного за удаление молекулы эндотоксина с поверхности клетки с помощью эндоцитоза, а

также презентирует молекулы эндотоксина «истинному» рецептору.

Описаны также другие мембранные белки, выполняющие функцию рецептора для ЛПС. Повреждающий эффект ЛПС реализуется при участии ИЛ 1–8, ФНО, PAF.

Внастоящее время выделен ряд критических этапов,

воздействие на которые способно подавить активацию клеток-мишеней

и блокировать патогеное действие эндотоксинов.

Экзотоксины

Экзотоксины – вещества, выделяемые в окружающую среду

(т.е. секретируемые) микроорганизмами в процессе их жизнедеятельности.

В зависимости от объекта воздействия в эукариотических клетках, экзотоксины условно подразделяют на действующие на поверхностные мембраны клеток (цитолемму) и влияющие на внутриклеточные структуры.

Действующие на цитолемму мембранотоксины

обеспечивают повышение её проницаемости и/или деструкцию. К

основным мембранотоксинам относят: - порообразующие

372

неферментные вещества (могут приводить к апоптозу T-лимфоцитов), -

соединения, оказывающие прямое ферментативное повреждение мембран (нейраминидаза, гиалуронидаза, фосфолипазы,

сфингомиелиназы и пр.); - токсины, оказывающие детергентный эффект на липидный слой мембран (они содержат амфифильные соединения типа лизофосфолипидов).

Влияющие на внутриклеточные структуры токсины имеют две функционально различные части: рецепторную и каталитическую.

Каждая из них обеспечивает определённый этап взаимодействия с эукариотической клеткой.

Взаимодействие экзотоксинов с клетками протекает в четыре этапа: (1) связывания с рецептором, (2) интернализации,

(3) перемещения в цитозоле, (4) внутриклеточных эффектов (табл. 8–2).

Таблица 8–2. Этапы взаимодействия экзотоксинов

микробов с клеткой-мишенью

Этап	Содержание
Взаимодействие	с Рецепторная	часть	токсина
клеткой	взаимодействует	со	специфическим
	рецептором клетки
Интернализация	Токсин-рецепторный		комплекс
	инвагинирует, везикулируется и поступает
	в цитозоль клетки
Транслокация	в Токсин перемещается в цитоплазме
цитозоле	клетки

373

Ферментативная	Каталитическая субъединица токсина
модуляция	повреждает структуры клетки
структуры мишени

Экзотоксины обладают исключительно высокой специфичностью действия. Благодаря этому они обеспечивают развитие синдромов, характерных для действия именно данного токсина

(ботулизма, столбняка, дифтерии и пр.).

Инфицирующая доза

Инфицирующая

доза:

минимальное

количество

жизнеспособных возбудителей, необходимых для развития инфБ. От

величины инфицирующей дозы микроба может зависеть тяжесть течения инфП, а в случае условно-патогенных бактерий — возможность его развития.

УСЛОВИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ИНФЕКЦИИ

Они определяются входными воротами инфекции, путями её распространения в организме, механизмами противоинфекционной резистентности.

ВХОДНЫЕ ВОРОТА

Входные ворота инфекции: место проникновения микробов в макроорганизм. Такими воротами могут быть: - кожные покровы

(например, для возбудителей малярии, сыпного тифа, кожного лейшманиоза), - слизистые оболочки дыхательных путей (для возбудителей гриппа, кори, скарлатины и др.), - слизистые оболочки ЖКТ (например, для возбудителей дизентерии, брюшного тифа), -

слизистая оболочка мочеполовых органов (для возбудителей гонореи,

374

сифилиса и др.), - стенки кровеносных и/или лимфатических сосудов,

через которые возбудитель поступает в кровь или лимфу (например, при укусах членистоногих и животных, инъекциях и хирургических вмешательствах).

Входные ворота могут определять нозологическую форму заболевания. Так, внедрение стрептококка в области миндалин вызывает ангину, через кожу – рожу или пиодермию, в области матки – эндометрит.

ПУТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ БАКТЕРИЙ

Описано несколько путей распространения бактерий в организме: - по межклеточному пространству (благодаря бактериальной гиалуронидазе или дефектам эпителия), - по лимфатическим капиллярам (лимфогенно), - по кровеносным сосудам (гематогенно), -

по жидкости серозных полостей и спинномозгового канала.

Большинство возбудителей имеет тропность к определённым тканям макроорганизма. Это определяется наличием молекул адгезии у микробов и специфических рецепторов у клеток макроорганизма.

МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Существуют эффективные системы защиты, препятствующие проникновению возбудителей в организм, их размножению и реализации их патогенных эффектов. Особенно велика роль факторов,

тормозящих проникновение патогенных или условно-патогенных бактерий. В качестве примера в табл. 8–3 представлены основные защитные факторы ЖКТ.

375

	Таблица	8–3.	Основные		защитные	факторы
желудочно-кишечного тракта
	Отдел		Факторы защиты
	ЖКТ
	Ротоглотка	Лизоцим, протеолитические ферменты слюны,
		секреторные Ig, эндогенная микрофлора
	Желудок	Кислая среда, протеолитические ферменты,
		перистальтика
	Тонкий	Жёлчные кислоты, протеолитические ферменты,
	кишечник	секреторные Ig, кишечная микрофлора, муцин,
		слущивание		эпителиоцитов,		лимфоидные
		образования, перистальтика
	Толстый	Кишечная микрофлора, секреторные Ig, муцин,
	кишечник	слущивание эпителиоцитов, перистальтика

Учитывая наличие защитных факторов макроорганизма,

попадание в него инфекционного агента не означает обязательного и,

тем более, немедленного развития инфБ. В зависимости от условий инфицирования и состояния защитных систем, инфП может вообще не развиться или протекать в форме бактерионосительства. В последнем случае какие-либо системные ответные реакции организма (включая иммунные) не выявляются.

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

Взаимодействие микроорганизмов и фагоцитов

376

В механизме развития инфП ключевую роль играет взаимодействие возбудителей болезней и фагоцитов. Результат этого взаимодействия во многом определяет особенности течения инфП. В

классическом варианте защитная роль фагоцитов состоит в поглощении и уничтожении микроорганизмов. Однако возбудители некоторых инфБ обладают резистентностью к эффекторным механизмам фагоцитов и даже способны размножаться в них (табл. 8–4).

Таблица 8. Некоторые виды микроорганизмов,

размножающихся в макрофагах

Тип	Примеры
Вирусы	Герпесвирусы, поксвирусы
Риккетсии	Риккетсия Провацека (Rickettsia prowazekii)
Бактерии	Туберкулёзная	микобактерия,
	микобактерия лепры, бруцеллы, Legionella
	pneumophila
Простейшие	Лейшмании, трипаносомы, токсоплазмы

Вирусы могут проникать в фагоцитирующие клетки, изменяя их функциональную активность. В табл. 8–5 представлены данные о влиянии некоторых патогенных для человека вирусов на жизнедеятельность лейкоцитов.

Таблица 8–5. Влияние вирусов на функциональную

активность полиморфноядерных лейкоцитов in vivo и in vitro

377

Вирус	ХТ	ОМ А	А
Цитомегаловирус
Энтеровирус
Гепатита В
ВИЧ
Гриппа
Кори

Примечания: ХТ: хемотаксис, ОМ :окислительный метаболизм, СА: секреторная активность, БА: бактерицидная активность, Ф: фагоцитоз

ЗВЕНЬЯ ПАТОГЕНЕЗА

ИнфП – типовой патологический процесс, основными общими

звеньями развития которого являются лихорадка, воспаление,

гипоксия, нарушения обмена веществ, а также расстройства функций органов, тканей и их систем.

ЛИХОРАДКА

Лихорадка является наиболее частым компонентом инфБ.

Возбудители инфекций посредством первичных пирогенов стимулируют синтез и высвобождение лейкоцитами вторичных пирогенов – лейкоцитарных цитокинов. Это запускает лихорадочную реакцию (подробнее см. раздел «Лихорадка» в главе 7).

378

ВОСПАЛЕНИЕ

Воспаление развивается в ответ на внедрение в организм или активации в нём инфекционного флогогенного агента. При этом очаг воспаления играет двоякую – как защитную, так и патогенную – роль.

Защитная роль заключается в ограничении распространения

возбудителя инфекции и его токсинов, а патогенная – в выбросе

медиаторов воспаления и повреждении тканей в очаге воспаления. Это может усугубить нарушения обмена веществ, функции многих органов,

гемодинамики, трофики тканей	и т.д. (подробнее см. главу 6
«Воспаление»).

ГИПОКСИЯ

Нарушения биологического окисления – важный компонент инфП. Тип развивающейся при инфП гипоксии во многом зависит от особенностей инфБ. Так, респираторная гипоксия может возникать в результате угнетающего действия ряда токсинов на дыхательный центр;

циркуляторная – следствие нарушения микроциркуляции. Гемический тип гипоксии может развиваться за счёт уменьшения числа эритроцитов

(например, при малярии). Тканевая гипоксия формируется вследствие разобщения окисления и фосфорилирования под действием эндотоксинов (например, сальмонелл, шигелл).

НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА

На начальных этапах инфП, как правило, преобладают процессы катаболического характера: протеолиз, липолиз, распад гликогена (и как следствие – гипергликемия). На этапе выздоровления катаболические реакции сменяются стимуляцией анаболических процессов.

379

В зависимости от нозологической формы, могут преобладать нарушения определённых видов обмена. Так, при кишечных инфекциях преимущественно наблюдаются расстройства водно-электролитного обмена и КОС, при гепатитах – белкового, при сепсисе расстраиваются в большей или меньшей мере все виды метаболизма.

Указанные выше звенья механизма развития инфП, как правило,

приводят к расстройствам функций органов, тканей и их систем.

РАССТРОЙСТВА ФУНКЦИЙ

Если защитные механизмы оказываются недостаточными для локализации инфекции, то происходит её генерализация, развиваются выраженные общие реакции различных систем организма хозяина.

НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Микробная инвазия, особенно массированная, является причиной неспецифических ответов: - развития стресс-реакции, -

активации механизмов резистентности. При значительной интоксикации активация ЦНС сменяется её угнетением.

При ряде инфекций (например, ботулизме) нарушается нейро-трофическая функция нервной системы.

Изменения состояния ЦНС приводят к перестройке функции органов и систем организма, направленной на локализацию и уничтожение возбудителя инфП, а также нормализацию жизнедеятельности самого организма. При этом изменения могут заключаться как в усилении, так и в подавлении функции того или иного органа либо физиологической системы.

380