A_D_Ado_-_Patologicheskaya_fiziologia_2000_g

Наиболее часто встречающиеся микроангиопатии — диабетическая ретинопатия и нефропатия.

Патогенез макроангиопатий. Макроангиопатия характеризуется образованием на интиме артерий крупного и среднего калибра атеросклеротических бляшек, которые могут калыдифицироваться и изъязвляться, способствуя локальному тромбообразованию, окклюзии просвета сосуда с развитием инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения, сухой гангрены нижних конечностей. В основе этих нарушений лежит более раннее развитие атеросклероза у больных диабетом. Диабет может ускорить этот процесс по крайней мере тремя путями:

•под действием избыточного количества гормона роста может усиливаться пролиферация гладкомышечных клеток артерий;

•повышенный синтез тромбоксана способствует адгезии тромбоцитов и выделению митогена;

•при диабете как одно из проявлений характерной липемии повышен уровень ЛПОНП и ЛПНП и снижено содержание ЛПВП. Инсулиновая недостаточность может возникнуть при повышенном

образовании комплексов инсулина с белками крови. Эта форма инсулина активна в основном в отношении жировой ткани, способствуя поглощению глюкозы жировой тканью. Инсулиновая недостаточность возможна вследствие повышенной активности ферментов, расщепляющих инсулин и образующихся в печени к началу пубертатного периода. К их чрезмерной активности может вести избыток СТГ, глюкокортикоидов, дефицит Си2+ и Zn2 \ При этом разрушается много инсулина.

К недостаточности инсулина могут привести хронические воспалительные процессы^ при которых в кровь поступают многочисленные протеолитические ферменты, разрушающие инсулин. К разрушению инсулина ведет образование аутоантител против него.

По терминологии отдельных авторов, эти формы инсулиновой недостаточности обозначают как «внепанкреатическая» недостаточность инсулина, однако и в этих случаях гипергликемия может вызвать перенапряжение Р-клеток и способствовать развитию панкреатической недостаточности инсулина.

Гораздо реже по сравнению с нарушениями обмена глюкозы встречаются нарушения обмена других видов углеводов, таких, как пентозурия (выделение с мочой пентоз), фруктозурия (выделение с мочой фруктозы), галактозурия (выделение с мочой галактозы) и др. Эти виды патологии главным образом обусловлены врожденным недостатком ферментов, участвующих в обмене данных веществ.

9.4. Нарушение водного баланса

Вода — важный компонент организма. У новорожденных она составляет 75—80 % массы тела, у взрослых мужчин (с массой тела 70 кг) — 60 %, у женщин — 40 %. Около 33 % (25 л) всего количества воды приходится на долю внутриклеточной жидкости, 26 % составляет внеклеточная жид-

238

Рис. 9.1. Распределение воды в организме человека

[по J.P. Briggs. В кн.: The Principles and Practice of Nephrology / R. Jacobson et al. —- Mosby,

1995,-P. 866].

кость, которая, в свою очередь, состоит из воды плазмы (4,5 % — 3 л), интерстициальной жидкости (12 % — 8,5 л) воды соединительной ткани (4,5 % — 3 л) и костей (4,5 % — 3 л), а также трансцеллюлярной жидкости (камерная влага глаз, цереброспинальная жидкость, железы внутренней секреции) — 1,5%, или 1 л (рис. 9.1). По мере старения общее количество воды в организме уменьшается до 50 % от массы тела у мужчин и 42—44 % — у женщин, при этом уменьшается главным образом количество внутриклеточной воды.

Жидкости находятся в постоянном движении: жидкость, омывающая клетки, доставляет организму питательные вещества и кислород и удаляет продукты метаболизма и углекислый газ.

Клеточные мембраны свободно проницаемы для воды, но не проницаемы для многих растворенных веществ, поэтому движение жидкости между внутриклеточным и внеклеточным пространствами возникает по осмотическому градиенту, который создают осмотически активные вещества (эффективные осмоли). По закону изоосмоляльности вода перемещается через биологические мембраны в сторону более высокой концентрации растворенных веществ. Растворенные вещества, свободно проницаемые для мембраны (неэффективные осмоли), не влияют на движение воды. Например, мочевина свободно перемещается через биологические мембраны и поэтому в норме не влияет на эффективное осмотическое давление. Обмен воды между сосудистым руслом и тканями осуществляется по известному механизму Э. Старлинга (рис. 9.2): через стенки капилляров достаточно легко перемещаются вода, электролиты, некоторые органические соединения, но труднее транспортируются белки. Концентрация белка в плазме крови — 60 — 80 г/л, а в тканевой жидкости колеблется от 10 до 30 г/л. При этом величина онкотического давления в крови — 25—28, а в интерстициальном пространстве — около

239

Од плазмы крови = 25-28 мм рт. ст. Од в интерстиции = 5 мм рт. ст.

ЭОВС = 1922 мм рт. ст.

ГД в артер. конце капилляра 30 - 32, в венозном — 8 - 10 мм рт. ст. ГД в интерстиции на 6 - 7 мм рт. ст. < чем атмосферное давление

ЭГД = 36-38 мм рт. ст. в артер. конце капилляра 14-16 мм рт. ст. в веноз. конце капилляра

Рис. 9,2. Обмен воды между кровью и тканями. Объяснения в тексте.

5 мм рт.ст. Разность этих давлений (19—22 мм рт.ст.) называется эффек-

тивной онкотической всасывающей силой ^ЭОВС), которая «тянет» воду в

капилляры из интерстициального пространства. Гидростатическое давление крови в капиллярах неодинаковое и колеблется от 30—32 мм рт.ст.

вартериальном конце капилляра до 8—10 мм — в венозном конце. Величина давления тканевой жидкости отрицательная (на 6 — 7 мм рт.ст. ниже величины атмосферного давления) и обладает присасывающим эффектом. Разность между гидростатическим давлением крови и гидростатическим давлением интерстициальной жидкости называется эффективным гидростатическим давлением (ЭГД), последнее колеблется от 36—38 мм рт.ст.

вартериальном конце капилляра до 14—16 мм рт.ст. в венозном конце.

Втех капиллярах, где ЭГД выше ЭОВС, происходит фильтрация жидкости из сосудов в интерстициальное пространство, а в тех капиллярах, где ЭГД меньше ЭОВС, — резорбция (всасывание) жидкости из ткани в сосудистое русло. Один и тотже капилляр в зависимости от интенсивнос-

240

ти кровообращения (покой или нагрузка) может либо фильтровать жидкость, либо ее всасывать. У здорового человека за сутки из крови в ткань фильтруется до 20 л жидкости, 17 л всасывается обратно в капилляры и около 3 л оттекает из ткани по лимфатическим капиллярам и через лимфатическую систему возвращается в сосудистое русло.

9.4.1. Основы регуляции водного баланса

У здорового человека потребление воды контролируется механизмом жажды, экскреция воды регулируется почками при влиянии антидиуретического гормона (АДГ, или вазопрессин), который корректирует объем реабсорбции воды, способствуя минимальным колебаниям водного баланса и поддерживая постоянство осмоляльности биологической жидкости.

Высвобождение АДГ и его последующее действие на орган-ми- шень — почки — главный механизм, поддерживающий водный баланс. АДГ синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, затем транспортируется к нейрогипофизу. Увеличение концентрации растворенных веществ (эффективных осмолей) менее чем на

1 — 2%, вызывающее увеличение осмоляльности плазмы, стимулирует

секрецию АДГ из нейрогипофиза путем влияния на осморецепторные клетки, локализованные близко к гипоталамическому ядру. Неэффективные осмоли (мочевина или этанол) не влияют на высвобождение АДГ. Секреция АДГ оптимальна, если осмоляльность плазмы превышает 295 мосмоль/кг Н20. Этот механизм способствует максимальному сохранению воды и предохраняет организм от уменьшения или увеличения общего содержания воды.

Секреция АДГ может также стимулироваться и не осмотическими факторами, из которых наиболее важен — низкий «эффективный» сосудистый объем («эффективное» наполнение артериального русла). Стимуляция АДГ при этом возникает вследствие влияния как на рецепторы низкого давления (локализованные в предсердиях), так и на рецепторы высокого давления (локализованные в каротидном синусе). Парасимпатическая цепочка связывает эти рецепторы объема с нейрогипофизом, при этом снижение интраваскулярного объема стимулирует так называемый центральный механизм высвобождения АДГ.

Неосмотическая стимуляция высвобождения АДГ может быть достаточно интенсивной и способной блокировать ингибирующий эффект (на высвобождение АДГ) гипоосмоляльности внеклеточной жидкости, т.е. поддержание эффективного артериального объема крови может иметь существенное значение в стабилизации осмоляльности биологических жидкостей. Задержка воды — эффективный механизм для некоторого увеличения объема внеклеточной жидкости в условиях дефицита «эффективного» наполнения сосудистого русла, но она недостаточна эффективна для задержки натрия.

241

Дополнительными неосмотическими факторами, стимулирующими АДГ, являются также болевой синдром, эмоциональный стресс, Р-адре- нергическая стимуляция. Ингибиция секреции АДГ наблюдается при а-адренергической стимуляции. Некоторые лекарственные средства могут стимулировать (никотиновая кислота, наркотики, винкристин, циклофосфамид) или ингибировать (этанол, наркотические анальгетики) секрецию АДГ

Помимо адекватной циркуляции АДГ в крови, важная роль в поддержании водного баланса принадлежит состоянию концентрационной способности почек. Высокая осмоляльность плазмы способствует максимальной секреции АДГ и выделению концентрированной мочи (1000—1200 мосмоль/кг Н20). Снижение осмоляльности плазмы ингибирует высвобождение АДГ и обусловливает выделение мочи низкой осмоляльности

При патологических состояниях интеграция механизмов, регулирующих водный баланс, нарушается. Например, если здоровому человеку ввести изотонический раствор хлорида натрия (внутривенно), объем внеклеточной жидкости увеличивается, при этом нарастает экскреция натрия и воды почками и объем внеклеточной жидкости восстанавливается.

При некоторых заболеваниях (главным образом при сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме) сохраняется тенденция к стабилизации отеков и задержке натрия, несмотря на значительное увеличение как объема внеклеточной жидкости, так и общего содержания натрия и воды.

В других ситуациях нарушаются механизмы, способствующие сохранению воды и натрия, поэтому наблюдается их потеря.

Механизмы этих расстройств не полностью выяснены. В данном разделе анализируются некоторые положения, привлекающие внимание в последние годы.

9.4.2. Формы нарушения водного баланса

Различают две основные формы нарушения водного баланса:

•увеличение объема внеклеточной жидкости (гиперволемиия).

•уменьшение объема внеклеточной жидкости (гиповолемия).

Понятие «гиперволемия» — увеличение воды в определенных пространствах — следует отличать от понятия «гипергидратация» (рис. 9.3).

Гипергидратация — увеличение общего содержания воды в организме.

Понятие «гиповолемия» — уменьшение содержания воды в определенных пространствах (следует отличать от понятия «дегидратация»).

Дегидратация — уменьшение общего содержания воды в организме.

242

OB (60 % от веса тела)

ОВК	ОЭВ
	ОИВ ОВС

100%

50%

	Избыток воды или
100%	гипергидратация
	Уменьшение воды или
	дегидратация
50%
	Увеличение объема
100%	внеклеточной жидкости
	(гиперволемия)

Уменьшение объема

	внеклеточной жидкости
	(гиперволемия)
50%
	Увеличение объема
100%	крови
	Уменьшение объема
	крови
50%

Рис. 9.3. Схема распределения воды

ворганизме при гиперволемии

игиповолемии, гипергидратации

идегидратации.

ОВ — общий объем воды; ОЭВ — объем

внеклеточной воды; ОВК — объем внутриклеточной воды; ОИВ — объем интер-

стициальной воды; ОВС — объем внутри-

сосудистой воды (плазмы).

W.R.Adam, в кн.: Textbook of Renal

Disease. Ed. J.A. Whitwork et al., 1994,

Churchil Livinsgtone. — P. 463.

9.4.2.1. Увеличение объема внеклеточной жидкости (гиперволемия)

Гиперволемия — увеличение объема внеклеточной жидкости (интерстициальной и внутрисосудистой), как правило, сопровождающееся развитием отеков.

Отеки — избыточное накопление жидкости в интерстициальном пространстве. При отдельных патологических состояниях (варианты гипопротеинемии) гиперволемия характеризуется преимущественным увеличением интерстициальной жидкости.

Выделяются две группы причин, ведущих к развитию гиперволемии:

•патологические состояния, сопровождающиеся задержкой натрия, — сердечная недостаточность, заболевания почек, цирроз печени, избыток минералокортикоидов, применение лекарств (кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты);

•гипопротеинемия — болезни печени, нефротический синдром.

Пусковым механизмом развития отеков являетря изменение сил Старлинга в капиллярах, которые регулируют переход жидкости из сосудистого русла в окружающий интерстиций. Если изменение сил Старлинга

243

охватывает всю систему капиллярного русла, развиваются генерализованные отеки.

Развитие отеков происходит в результате увеличения выхода жидкости плазмы в интерстициальное пространство или вследствие падения всасывания интерстициальной жидкости в интраваскулярную область.

Усиленный выход интерстициальной жидкости может возникать в ответ на увеличение гидростатического давления, наблюдаемого, например, вследствие увеличения венозного давления при сердечной недостаточности. Снижение скорости движения интерстициальной жидкости в сосудистое русло может быть обусловлено падением онкотического давления, например при гипоальбуминемии.

Нарушение проницаемости капиллярного русла (при инфекциях, аллергических реакциях) также может обусловить развитие отеков. Снижение скорости удаления интерстициальной жидкости и развитие отеков могут наблюдаться при нарушениях лимфооттока.

Гиперволемии может сопутствовать гипоосмоляльность плазмы и в то же время увеличение общего содержания натрия.

Это расстройство наблюдается при сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме (при некоторых вариантах), когда развиваются генерализованные отеки. В связи с пропорциональным увеличением общего содержания воды при этих состояниях наблюдается снижение натрия в плазме (гипонатриемия).

Гипоосмоляльность плазмы может вызвать движение воды к мозгу, обусловить гипергидратацию мозга и неврологическую симптоматику.

Признано, что собственно почечный механизм задержки натрия и воды (нарушения экскреторных функций почек) наблюдается главным образом при таких тяжелых формах поражения почек, как острая или хроническая почечная недостаточность. В то же время при сердечной недостаточности, циррозе печени и даже при некоторых вариантах нефротического синдрома способность почек регулировать водный баланс не нарушается. Так, почки реагируют на экстраренальные сигналы, поступившие по афферентному пути с рецепторов объема. При этом установлено, что полная или относительная интеграция наполнения артериальной системы — это главный афферентный сигнал, с помощью которого почки могут либо увеличить, либо уменьшить секрецию воды и натрия.

Согласно этой гипотезе, падение эффективного объема крови, обусловливающее задержку натрия при сердечной недостаточности, возможно не только при уменьшении, но и при увеличении минутного объема сердца.

При уменьшении минутного объема сердца увеличение объема крови в венозной сети может быть причиной повышения общего объема крови и одновременно снижения относительного («эффективного») объема крови в артериальной системе.

244

При некоторых формах сердечной недостаточности, а также при циррозе печени, усиленная задержка натрия и воды может развиться и при увеличении минутного объема сердца. В этих случаях интеграцию наполнения артериальной системы определяет степень периферической сосудистой дилатации.

Афферентная система рецепторов объема преобладает над системой рецепторов низкого давления, расположенных в правом предсердии, правом желудочке и сосудах легких. Отсутствие нагрузки на рецепторы объема при уменьшении степени периферической вазодилатации приводит к уменьшению ингибирующего влияния vagus'a и активации симпатической системы.

Независимо от механизма, ведущего к снижению эфферентного объема крови в артериальном русле, последствием является активация системы ренин—ангиотензин—альдостерон и высвобождение АДГ (вследствие его неосмотической стимуляции), что соответственно изменяет почечную гемодинамику и функцию канальцев, способствуя продолжительной задержке натрия и воды.

При нефротическом синдроме уменьшение «эффективного» объема крови вследствие гипопротеинемии также может быть причиной последующей задержки натрия и нарастания отеков, однако сведения по этой проблеме противоречивы; полагают, что при разных формах нефротического синдрома играют роль разные механизмы.

Падение эффективного наполнения артериального русла также является важным стимулом генерации почками простаноидов, и состояние функции почек часто зависит от адекватности синтеза простагландинов почками. Как показали клинические наблюдения, использование нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибирующих внутрипочечный синтез простагландинов, приводит к развитию острой почечной недостаточности у больных с сердечной недостаточностью, циррозом печени и нефротическим синдромом. Умеренная гиперволемия, не сопровождающаяся отеками, наблюдается при синдроме неадекватной секреции АДГ, который может развиться при разных заболеванияхзлокачественных новообразованиях, чаще раке легкого, опухолях мозга, легочных инфекциях. При этом возникает автономная продукция АДГ или стимуляция синтеза АДГ.

9.4.2.2. Уменьшение объема внеклеточной жидкости (гиповолемия)

Гиповолемия — уменьшение объема внеклеточной жидкости (менее 14 л у мужчин с массой тела 70 кг) — наблюдается в двух областях — интраваскулярной (уменьшение объема плазмы) и экстраваскулярной (интерстициальной), где снижение объема происходит параллельно, несмотря на изменение сил Старлинга вдоль капиллярной стенки.

Причинами уменьшения объема внеклеточной жидкости чаще являются потеря солей и воды почками (применение диуретиков, осмотический диурез, недостаточность надпочечников) или желудочно-кишечным трактом (рвота, понос), кожей (ожоги, профузный пот), при перераспре-

245

1 }СКФ

2 (АКТИВ симпат поч нерва вазоконстрикция преимущественно афферентной артериолы Уменьшение объема и увеличение реабсорбции натрия в канадыдах

внеклеточной

жидкости

Рис. 9.4. Механизмы, способствующие антинатрийурезу при уменьшении объема внеклеточной жидкости.

ПНП — предсердный натрийуретический пептид

[по Andre Gougoux and Daniel G. Bichet. В кн.: The Principles and Practice of Nephrology /

R. Jacobson et al. — Mosby, 1995. — P. 876].

делении жидкости в «третье» пространство (перитонит, непроходимость кишечника). Избирательная потеря воды также может способствовать уменьшению объема внеклеточной жидкости. Это наблюдается при нарушении секреции АДГ (центрального генеза) или понижении чувствительности к АДГ (нефрогенный несахарный диабет).

При гиповолемии, вызванной потерей жидкости, тяжесть рас-

стройств зависит от соотношения в ней воды и солей (главным образом натрия).

Если потеря воды несколько преобладает над потерей натрия, т.е. теряется гипотоническая жидкость (близкая по составу к плазме), развиваются гипернатриемия и гиперосмоляльность плазмы (хотя общее содержание натрия может быть сниженным). Такое состояние может возникнуть при потере жидкости желудочно-кишечным трактом, кожей, при профузном потоотделении, а также при использовании петлевых диуретиков или развитии осмотического диуреза (применение маннита или появление высокой гипергликемии).

Ответ почек на гиповолемию (рис. 9.4) характеризуется резким сокращением экскреции натрия, снижением фильтруемой нагрузки натрием и уменьшением реабсорбции натрия, однако если при потере жидкости же- лудочно-кишечным трактом или кожей концентрация натрия в моче составляет не более 10 мэкв/л, то при осмотическом диурезе потеря натрия более значительна, и концентрация натрия в моче превосходит 20 мэкв.

Гипернатриемия и гиперосмоляльность плазмы, развивающиеся вследствие потери гипотоничной жидкости, без своевременного возмещения воды приводят к потере внутриклеточной воды в связи с дефицитом воды и уменьшению объема внеклеточной жидкости в связи с дефицитом натрия. Воду теряют все содержащие ее пространства. У пациентов развиваются гиповолемия и дегидратация, характерна жажда на фоне полиурии, никтурии.

246

Появляется склонность к тромбозам, возможно развитие тубулярного некроза.

Особенно тяжелое состояние — гиперосмолярная кома — может наблюдаться у больных диабетом, когда гипернатриемии сопутствует высокая гипергликемия, вызывающая осмотический диурез, поскольку в отсутствие инсулина глюкоза приобретает свойства эффективных осмолей, не проницаемых для мембраны.

Те же (рассмотренные выше) причины могут приводить к потере жидкости, содержащей больше натрия, чем воды, т.е. потеря натрия несколько преобладает. Это возможно при тяжелой работе, профузных поносах, распространенных ожогах, перераспределении натрия в «третье» пространство, а также при использовании тиазидных диуретиков. В результате могут наблюдаться абсолютное уменьшение внеклеточной жидкости и эффективного объема крови, гипонатриемия и гипотензия.

Если гиповолемия сопровождается снижением эффективного объема крови, усиливается секреция АДГ, несмотря на снижение осмоляльности плазмы в связи с уменьшением содержания натрия в плазме. Увеличение секреции АДГ (вследствие его неосмотической стимуляции) способствует увеличению реабсорбции воды канальцами почек. Результатом этих патофизиологических изменений является выделение мочи высокой осмоляльности, но с низким содержанием натрия.

Наряду с увеличением реабсорбции натрия увеличивается реабсорбция мочевины, уровень которой значительно повышается в плазме, в то время как концентрация креатинина плазмы не меняется, поскольку креатинин не реабсорбируется канальцами. Соотношение азот мочевины/ креатинин плазмы может увеличиваться до 20/1 при норме 10/1 — 15/1.

Реакция разных барорецепторов, чувствительных к снижению объема крови и уменьшению интраваскулярного давления, приводит к повышению симпатической активности, направленной на поддержание артериального давления, увеличению частоты сердечных сокращений, улучшению инотропной функции сердца и увеличению сосудистой резистентности. Увеличение секреции вазоконстрикторных гормонов (ангиотензина II, АДГ и эндотелина) усиливает этот эффект.

При избирательной потере воды гипернатриемия развивается редко, поскольку при адекватности центрального механизма жажды высвобождается АДГ и при нормальной функции почек водный баланс восстанавливается. Гиперосмоляльность плазмы в этих случаях может развиться только при нарушении доступа к воде (у детей или стариков).

Интенсивная потеря воды наблюдается при нарушении продукции или высвобождении АДГ (несахарный диабет), либо при нарушении ответа почек на АДГ (почечный диабет). Полиурия в этих случаях достигает 3—5 л в сутки.

При развитии травматического несахарного диабета после началь-

ного периода полиурии в связи с недостатком АДГ возникает вторая фаза — неконтролируемое высвобождение АДГ, поэтому избыточное введение жидкости таким пациентам может привести к выраженной гипонат-

247