A_D_Ado_-_Patologicheskaya_fiziologia_2000_g

которые особенно часто сопровождаются развитием вторичного иммунодефицита, следует назвать хронические неспецифические заболевания легких, некоторые эндокринопатии, ожоговую болезнь, хроническую почечную недостаточность. Из инфекционных агентов, вызывающих поражение иммунной системы, на первом месте стоят вирусы, которые часто проявляют тропность к Т-лимфоцитам.

Вирусную этиологию имеет синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) — единственная самостоятельная нозологическая форма вторичных иммунодефицитов. Его вызывает лентивирус — вирус иммунодефицита человека, ВИЧ-1 (HIV-1 — от англ. Human immunodeficiency virus). Основой СПИДа является поражение клеток, несущих на своей поверхности молекулу CD4, — Т-хелперов, макрофагов, дендритных клеток. Эта избирательность обусловлена сродством белка др 120 оболочки ВИЧ-1 к молекуле CD4. Гибель клеток связанэ не только с непосредственным цитопатогенным действием вируса, но и с индукцией апоптоза клеток вследствие перекрестного связывания CD4 белком др 120. При СПИДе прогрессивно снижаются все формы иммунной защиты, в первую очередь клеточной.

Среди экзогенных факторов, способных вызывать вторичный иммунодефицит, наиболее важны ионизирующая радиация и цитотоксические препараты, используемые в химиотерапии. В обоих случаях основной мишенью повреждающего действия являются лимфоциты. Под влиянием высоких доз этих факторов (при радиационных катастрофах, лечебном использовании высоких доз облучения или химиопрепаратов) развивается комбинированный иммунодефицит, который может привести организм к гибели вследствие развития инфекционных осложнений.

При длительном действии малых доз ионизирующей радиации, химических агентов, загрязняющих среду обитания человека (пестицидов, отходов промышленных предприятий) также развивается иммунодефицит. Он может быть выражен слабо, и его природа не всегда ясна. Эта форма иммунодефицита близка по генезу и проявлениям к возрастным иммунодефицитам: радиация и другие неблагоприятные экологические факторы ускоряют процесс старения иммунной системы.

Таким образом, иммунологическая недостаточность может развиваться как вследствие генетических дефектов, затрагивающих формирование и функционирование иммунной системы (первичные иммунодефициты), так и под влиянием внешних и внутренних факторов, действующих на сформировавшийся организм (вторичные иммунодефицитные состояния).

4.4. Аутоиммунные процессы

Аутоиммунными называют патологические процессы, основой которых служит самоподдерживающийся иммунный ответ на собственные антигены организма, приводящий к повреждению клеток, содержащих аутоантиген.

118

Одной из аксиом иммунологии является запрет на развитие реакций иммунной системы против нормальных компонентов собственного организма. Основой запрета служат те механизмы, которые обусловливают формирование «антигенраспознающего репертуара» лимфоцитов: в процессе отрицательной селекции гибнут или инактивируются те клоны лимфоцитов, которые распознают аутологичные макромолекулы — аутоантигены. Таким образом формируется аутотолерантность. Помимо этого, защита от аутоагрессии (т.е. аутоиммунного процесса, приводящего к повреждению собственных тканей) обеспечивается супрессорными Т-лимфоцитами (их называют вето-клетками), предотвращающими активацию аутореактивных клонов.

Аутоиммунным процессам свойственны следующие общие черты:

• их основа — иммунная реакция, закономерностям развития которой подчиняется патологический процесс; в связи с этим факторы, подавляющие иммунный ответ, способствуют его сдерживанию, а иммуностимуляторы, наоборот, поддерживают аутоиммунный процесс;

•поскольку потенциальные аутоантигены являются нормальными компонентами клеток и органов и, следовательно, всегда присутствуют в организме при условии нарушения барьеров, изолирующих эти аутоантигены, аутоиммунные процессы могут иметь затяжной самоподдерживающийся характер;

•проявления аутоиммунных процессов во многом определяются особенностями локализации аутоантигенов в организме: при их принадлежности к определенным органам (органоспецифичности) поражение имеет локализованный характер, захватывая соответствующий орган (например, инсулинзависимый диабет); при широкой распространенности аутоантигенов в организме развивается системный процесс, например системная волчанка;

•проявления аутоиммунных процессов зависят также от характера иммунных механизмов, доминирующих при ответе на аутоантиген; это может быть преимущественно реакция, связанная с выработкой антител, цитокинов или с формированием цитотоксических Т-клеток.

Само по себе присутствие в организме аутоантител и аутореактивных клонов Т-лимфоцитов недостаточно для развития патологического процесса. Так, у здоровых людей в сыворотке в малых количествах присутствуют «естественные» аутоантитела, реагирующие с односпиральной ДНК, а также с нормальными компонентами цитоскелета, миелином, сывороточным альбумином, причем титр этих аутоантител с возрастом нарастает. Естественные аутоантитела выполняют в организме транспортные или гомеостатические функции. В развитии же аутоиммунных процессов, приводящих к патологии, предполагается проявление повреждающей активности аутоагрессивных эффекторных факторов, в том числе антител.

119

Формирование аутоиммунных процессов, как правило, обусловлено генетически. Описаны многочисленные ассоциации развития аутоиммунных заболеваний с определенными аллелями главного комплекса гистосовместимости. Выведены генетически чистые линии мышей, у которых четко установлена связь спонтанного развития аутоиммунных процессов с носительством определенных мутантных генов.

Развитие аутоиммунных процессов может быть обусловлено различными причинами. Наиболее типичные из них следующие:

•нарушение изоляции «иммунологически привилегированных» участков организма (например, при поражении внутренних сред глаза при симпатической офтальмии);

•. экспрессия молекул МНС II класса и ряда костимулирующих молекул на клетках, которым в норме это не свойственно. Эти молекулы (например, CD80, CD86) обычно содержатся на поверхности антигенпрезентирующих клеток и участвуют в запуске процесса активации лимфоцитов. Когда они появляются на других клетках (например, на островковых клетках поджелудочной железы), эти клетки приобретают способность презентировать антиген Т-хелперам, что приводит к развитию аутоиммунного процесса (в указанном случае — инсулинзависимого сахарного диабета);

•перекрестные реакции, возникающие при иммунном ответе на патогены; чаще развиваются на полисахаридные антигены, но могут возникать и на белковые молекулы (например, антитела к полисахаридам стрептококка способны взаимодействовать с белками цитоскелета);

•модификация собственных антигенов чужеродными химическими группами (например, при лекарственных аутоиммунных процессах); образующиеся при этом антитела или агрессивные Т-клетки могут перекрестно взаимодействовать с нормальными аутоантигенами;

•нарушение механизмов формирования аутотолерантности, например вследствие ослабления апоптоза (получены линии мышей, у которых аутоиммунный волчаночный синдром развивается как следствие мутаций генов, кодирующих мембранные молекулы, ответственные за передачу сигналов к развитию апоптоза);

•слабость супрессорных механизмов: недостаточность супрессорных вето-клеток, ослабленная выработка цитокинов, сдерживающих развитие аутоиммунных процессов (системный аутоиммунный процесс развивается у мышей с выключенным геном трансформирующего фактора роста (3).

Воснове аутоиммунных процессов могут лежат клеточные или гуморальные иммунные механизмы, что определяется (как и в случае иммунной защиты) преобладающей пусковой ролью Т-хелперов типов Th1 или Th2. Th1-зависимые аутоиммунные процессы регистрируются осо-

бенно часто. Они имеют два основных варианта в зависимости от того, какой тип эффекторных клеток при них активируется — CD8+-киллеры или

120

I

Сй4+-клетки — продуценты цитокинов. В первом случае включается цитотоксический механизм поражения (например, при инсулинзависимом диабете), связанный с активностью Т-киллеров, во втором — основой патологического процесса является реакция типа ГЗТ (при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите), которая осуществляется при участии Т-хелперов и макрофагов. Цитотоксический механизм обусловливает более локализованный тип поражения, например при инсулинзависимом диабете. Напротив, процессы, сопряженные с развитием ГЗТ, вовлекают более значительные массивы тканей (например, при ревматоидном артрите).

Реже встречаются ТИ2-зависимые аутоиммунные процессы. Ведущая патогенетическая роль аутоантител показана при системной красной волчанке, аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и ряде других цитопений, тяжелой миастении и др. Для аутоиммунных процессов гуморального типа характерно накопление аутоантител преимущественно lgG-класса, которые обладают способностью вовлекать в процесс другие факторы — гуморальные (комплемент) и клеточные (макрофаги, NK-клетки). Поэтому патогенный эффект аутоантител обычно реализуется с участием цитотоксического механизма (при гемолитической анемии и других аутоиммунных поражениях клеток крови). Реже проявляется стимулирующий эффект аутоантител; при токсическом зобе (болезни Хашимото) он обусловливает развитие тироидита.

Возможно также развитие аутоиммунной патологии по иммунокомплексному типу, например при системной волчанке. Аутоантигенами в этом случае служат широко распространенные молекулы — нативмая ДНК, белки межклеточного вещества (особенно коллаген) и т.д., которые взаимодействуют с аутоантителами и формируют иммунные комплексы in situ (фиксированные в тканях). Взаимодействие с иммунными комплексами активирует клетки иммунной системы (макрофаги, NK-клетки и т.д.), что обусловливает развитие локального воспаления и проявление цитотоксичности.

Таким образом, основой аутоиммунных процессов служит развитие иммунного ответа на собственные (аутологичные) антигены организма. Эти процессы возникают при нарушении (часто наследственно обусловленном) центральных или периферических механизмов, обеспечивающих запрет на реакции иммунной системы против аутологичных антигенов. В зависимости от локализации аутоантигенов различают органоспецифические и системные аутоиммунные процессы, а в зависимости от преобладающих механизмов — клеточно-опосредованные и гуморальные.

4.5. Лимфопролиферативные процессы

Лимфопролиферативные процессы разделяются на две группы в зависимости от наличия или отсутствия массового поступления злокачественных клеток в кровоток: лимфолейкозы и лимфомы. Те и другие в за-

121

висимости от поражаемых популяций разделяют на В-клеточные и I -кле- точные; первые развиваются значительно чаще, чем вторые.

Малигнизации могут подвергаться клетки, находящиеся на разных стадиях развития, а также их различные субпопу-

ляции,

Как правило, они сохраняют свойственные им признаки, включая мембранные маркеры, гуморальные продукты. В зависимости от спектра молекул адгезии, сохраняющихся на поверхности малигнизированных клеток, они проявляют определенные особенности локализации в органах и тканевых структурах, склонность к лейкемизации или отсутствие таковой.

В зависимости от типа малигнизированных В-клеток различают лимфомы, связанные с фолликулами (фолликулярные лимфомы) или свободно распределяющиеся между фолликулами (диффузные лимфомы). В- клетки, уже продуцирующие IgM, но еще не дифференцировавшиеся в плазмоциты, после малигнизации служат основой макроглобулинемии Вальденстрема. При этом злокачественные клетки локализуются, как и их нормальные прототипы, в лимфоидных органах. В то же время при множественной миеломе злокачественные плазматические клетки размножаются в костном мозге, в который мигрируют и их нормальные предшественники.

При лимфолейкозах в злокачественный процесс чаще всего вовлекаются В-лимфоциты. Часто они относятся к субпопуляции В1, локализуются преимущественно в серозных полостях и образуют естественные антитела. При более редкой разновидности лимфолейкозов — Т-клеточ- ных лейкозах —в качестве поражаемой популяции обычно выступают С08+-лимфоциты. В то же время Т-клеточные лимфомы формируются почти исключительно из С04+-клеток-хелперов. У человека Т-клеточные лимфомы почти всегда развиваются в коже, к которой активированные С04+-клетки обладают тропностью; у мышей Т-клеточные лимфомы локализуются в вилочковой железе. Лимфомы, образуемые клетками ТЬ2-типа (синдром Сезари), обладают склонностью к лейкемизации, а Th1-клеточные лимфомы (грибовидный микоз) не переходят в лейкоз

Существует несколько вариантов лимфогранулематоза, отличающихся численностью и интенсивностью активации Т-лимфоцитов в очагах поражения. При одной из наиболее тяжелых форм — лимфоидном преобладании — Т-клетки многочисленны и активно пролиферируют, при узелковом склерозе их пролиферация отсутствует, лимфоцитов мало и в злокачественный процесс вовлекаются элементы стромы.

В этиологии ряда лимфопролиферативных процессов установлена роль вирусов. Так, развитие В-клеточной лимфомы Беркитта связано с вирусом Эпстайна—Барр, а Т-клеточный лимфолейкоз взрослых вызывает вирус HTLV-I, родственный ВИЧ, но вызывающий не цитолиз клетокмишеней, а их бесконтрольную пролиферацию. Важную патогенетическую роль в обоих случаях играют сопутствующие факторы.

122

Установлена роль онкогенов в развитии названных, а также ряда других лимфопролиферативныхзаболеваний. Нормальные протоонкогены могут приобретать свойства онкогенов под действием вирусов или вследствие перемещения в необычнее генетическое окружение. Так, при лимфоме Беркитта обнаруживаются транслокации, состоящие в переносе участка хромосомы 8, в котором содержится протоонкоген с - тус (причастный к контролю клеточного цикла и апоптоза), в хромосому 14, в непосредственное соседство с геном тяжелых цепей иммуноглобулинов Igh. Аналогичны^ закономерные перемещения протоонкогенов описаны и при других лимфопролиферативных процессах.

Наконец, развитию лимфопролиферативных процессов способствуют дополнительные факторы (кофакторы). Некоторые из этих кофакторов (их природа не установлена) имеют эндемический характер: известно, что при очень широком распространении вируса Эпстайна—Барр лимфома Беркитта присуща жителям лишь некоторых районов Африки, а эндемии Т-клеточного лимфолейкоза взрослых отмечены в Японии. Инфицирование клеток иммунной системы вирусом Эпстайна—Барр в отсутствие действия кофакторов и развития транслокаций вызывает инфекционный мононуклеоз, основой которого служит доброкачественный пролиферативный процесс. Только при сочетании инфицирования вирусом, наличия транслокаций указанного типа и действия эндемических кофакторов развивается лимфома Беркитта.

О роли иммунной недостаточности в развитии лимфопролиферативных процессов свидетельствует существенное увеличение их частоты на фоне иммуносупрессии, вызываемой длительной лучевой и химиотерапией. При этом существенно возрастает частота поражения злокачественным процессом Т-клеток.

По-видимому, малигнизированные лимфоидные клетки обычно сохраняют способность выполнять свои функции. В то же время у больных системными лимфопролиферативными заболеваниями обычно развивается иммунодефицитный синдром. Разрешение этого противоречия связано с моноклональным характером лимфопролиферативных заболеваний. Они представляют собой как бы извращенную форму иммунного ответа, при котором размножается и функционирует только один клон лимфоцитов. Поскольку малигнизация конкретного клона является случайным феноменом и не связана с действием специфического антигена, такой ответ не является адаптивным, так как рецепторы клеток и их продукты, например антитела, не находят в организме свои мишени и не выполняют защитной функции. Вместе с тем безудержно размножающийся клон подавляет нормальный иммунный ответ как непосредственно, занимая пространство и используя ресурсы организма, так и опосредованно — через включение механизмов ограничения пролиферации клеток. В наиболее четкой форме это проявляется при множественной миеломе, при которой организм наводняется моноклональными антителами «случайной» специфичности, а нормальный процесс образования антител в ответ на поступление антигена подавлен.

123

Признаки аномального функционирования Т-клеток обнаруживаются при кожных Т-клеточных лимфомах: при синдроме Сезари Т-клетки, вовлеченные в процесс, вырабатывают ИЛ-4 и ИЛ-5, т.е. цитокины, свойственные ТИ2-лимфоцитам, при грибовидном микозе — типичные продукты Th1-клетоку-интерферон и ИЛ-2.

Таким образом, лимфопролиферативные процессы — это злокачественные заболевания, основой которых служит бесконтрольная пролиферация лимфоидных клеток.

В пролиферацию вовлекаются лимфоциты конкретных типов и стадий развития. Заболевания этой группы протекают в форме лимфом и лимфолейкозов. Хотя функция малигнизированных лимфоцитов частично сохраняется, моноклональная пролиферация лимфоцитов при этих заболеваниях не только не может обеспечить адекватной иммунной защиты, но и препятствует нормальному развитию иммунного ответа.

Глава 5. Аллергия

5.1. Взаимоотношение аллергии и иммунитета

Аллергия (греч. alios — другой + ergon — иное, необычное действие). Термин был предложен австрийским педиатром Пирке [PirquetC.P., 1906],

который определил аллергию как приобретенное	специфическое изме-
нение способности организма реагировать и относил	к ней как гипер-,

так и гипореактивность. Примером последнего являлся иммунитет. С тех пор смысл понятия «аллергия» изменился. За ним сохранилось только представление о гиперреактивности организма. Обычно широко используют расширенное представление об аллергии как повышенной (изме-

ненной) чувствительности организма к какому-либо веществу, чаще с

антигенными свойствами. Такое определение подчеркивает только феноменологическую сторону реакции, которая может быть вызвана разными механизмами, В связи с этим аллергические реакции были разделены на основании патогенетических механизмов на группы:

•истинные, или специфические;

•неспецифические, или ложные.

Последние называют также псевдоаллергическими. В течении

специфических аллергических реакций различают 3 стадии: I стадия — иммунологическая;

II стадия — патохимическая, или образования медиаторов;

III стадия — патофизиологичекая, отражающая конечный результат действия тех или иных механизмов и проявляющаяся определенными симптомами.

В период первой стадии развивается повышенная чувствительность — сенсибилизация (от лат. sensibilis — чувствительный) к впервые попавшему в организм аллергену.

Для сенсибилизации достаточно очень небольшого количества аллергена — сотых или тысячных долей грамма. Состояние повышенной чувствительности возникает не сразу после инъекции аллергена, а через 10—14 дней, и сохраняется у животных в течение 2 мес и более, затем постепенно исчезает. У человека сенсибилизация может сохраняться в течение многих месяцев и даже лет.

Сенсибилизация представляет собой сложней процесс, в течение которого усиливается фагоцитарная активность клеток ретикулоэндотелиальной системы, начинаются плазматизация лимфоидных клеток и выработка в них специфических антител.

125

Если к моменту появления антител аллерген из организма удален, никаких болезненных проявлений не наблюдается. При повторном воз действии на уже сенсибилизированный организм аллерген соединяется с образовавшимися антителами или лимфоцитами, формируя комплекс аллерген—антитело. С этого момента начинается II стадия — происходит ряд биохимических процессов, приводящих к высвобождению и образованию многочисленных медиаторов. Если количество медиаторов и их соотношение оказываются неоптимальными, то возникают повреждение клеток, тканей, органов и нарушение их функции. Это составляет суть III стадии. Повышенная чувствительность организма в таких случаях специфична, она проявляется по отношению к аллергену, который ранее вызвал состояние сенсибилизации.

Неспецифические (псевдоаллергические) реакции возникают при первом контакте с аллергеном без предшествующей сенсибилизации В развитии этих реакций выделяют только 2 стадии — патохимическую и патофизиологическую. Попадающий в организм аллерген самостоятельно вызывает высвобождение и образование веществ, повреждающих клетки, ткани и органы.

При специфической аллергической реакции в ответ на поступление аллергена в организме включаются иммунные механизмы, приводящие к связыванию аллергена. При иммунитете в ответ на попадание в организм различных чужеродных веществ, называемых антигенами, также включаются иммунные механизмы, приводящие к связыванию чужеродного вещества и в конечном счете — к очищению организма от него Что же тогда объединяет между собою аллергию и иммунитет и чем они отличаются друг от друга? Общим в этих двух видах реакций является их защитная функция. В обоих случаях попадающее в организм чужеродное вещество активирует иммунные механизмы, выполняющие защитную функцию. Образующиеся антитела или сенсибилизированные лимфоциты связывают это чужеродное вещество, инактивируют его, способствуя очищению организма от данного вещества. Кроме того, есть данные, указывающие на то, что очищение при аллергии идет более интенсивно, чем при иммунной реакции. К тому же собственно иммунные механизмы при аллергии и иммунитете принципиально однотипны, т.е нет каких-либо специальных механизмов для аллергии или иммунитета

В чем же тогда различие9 Различие заключается в том, что если при иммунных реакциях не происходит повреждения тканей, то аллергические реакции сопровождаются повреждением ткани. Исходя из этого, специфическую аллергическую реакцию можно определить как иммунную

реакцию, сопровождающуюся повреждением, или точнее как патологический процесс, в основе которого лежит повреждение, вызываемое иммунной реакцией на экзогенный аллерген. При этом повреждение тканей становится как бы побочным эффектом иммунной реакции на аллерген Этим положением можно обосновать употребление терминов «антиген» и «аллерген». Если развивается иммунная реакция, то вещество, вызывающее ее, называется антигеном, а если аллер-

126

гическая — аллергеном. По своей сути аллергическая реакция относится к разряду типовых патологических процессов, таких, как воспаление, лихорадка и др., для которых характерно одновременное проявление противоположных эффектов — защиты и повреждения, полезного и вредного, хорошего и плохого для организма. Конечный результат для каждого индивидуума будет определяться соотношением этих противоположных эффектов в каждом конкретном случае.

Возникает вопрос — почему в одних случаях реакция на антиген развивается как иммунная, а в других — как аллергическая? Это можно объяснить различными факторами, которые объединены в 2 группы: первая — характер антигена, его свойства и количество и вторая — особенности реактивности организма. Действительно, в некоторых случаях развитие иммунной или аллергической реакции связано с характером антигена. Известно, например, что аскаридозный антиген или соли платины, стимулируя образование IgE, тем самым обусловливают развитие преимущественно аллергических реакций. Играет роль и количество попадающего в организм аллергена. Так, например, некоторые слабые антигены, находящиеся в окружающей среде в небольшом количестве (пыльца растений, домашняя пыль и др.), попадая в организм, приводят к развитию аллергической реакции немедленного типа.

Однако в зависимости от условий один и тот же антиген в одном и том же количестве может вызвать либо иммунную, либо аллергическую реакцию. Так, например, при воспроизведении у кроликов сывороточной болезни введением белка результат в значительной степени определяется интенсивностью образования антител и, тем самым, характером образующегося комплекса. У большинства пациентов, получавших пенициллин, обнаруживают антитела, относящиеся к различным классам иммуноглобулинов, к пенициллину и его метаболитам, однако аллергические реакции на пенициллин развиваются не у всех. Указанные факты свидетельствуют об особенностях реактивности индивидуума.

Из конкретных особенностей реактивности, определяющих характер ответа, выделяются следующие:

•повышенная проницаемость кожных или слизистых барьеров, ведущая к поступлению в организм антигенов (аллергенов), которые при отсутствии таковой либо не поступают, либо их поступление ограничено (например, пыльца растений при поллинозе);

•характер течения собственно иммунной реакции.

Для иммунной реакции при аллергии (в отличие от реакции иммунитета) характерны количественные отличия — изменение количества образующихся антител, а также их соотношения среди иммуноглобулинов различных классов;

• особенности патохимической стадии иммунной реакции любого типа, характеризующиеся изменениями количества образующихся медиаторов и их соотношением между собой (медиаторы IgE — опосредованных реакций, комплемент, кинины, лимфокины и др.);

127