A_D_Ado_-_Patologicheskaya_fiziologia_2000_g
.pdfзы превращает ее в LTA4. Нестабильный LTA4 быстро трансформируется либо в LTB4, либо после соединения с глутатионом — в пептидолипид LTC4, который далее последовательно превращается в LTD4 и LTE4.
Лейкотриен В4 — мощный хемоаттрактант для лейкоцитов. Лейкотриены С4, D4J Е4, которые иногда объединяют под общим названием мед-
ленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А) — сильные спаз-
могены. Вызывают сокращение гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта. Увеличивают проницаемость посткапиллярных венул, способствуя развитию отека.
Липоксины. Окисление арахидоновой кислоты под влиянием 15-ли- поксигеназы приводит к образованию 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15-НЕТЕ), которая может превращаться в липоксины (LX), обладающие сильным противовоспалительным действием. Липоксины снижают вызываемое лейкотриенами увеличение сосудистой проницаемости, тормозят хемотаксис нейтрофилов, уменьшают цитотоксичность натуральных киллерных клеток.
Фактор активации тромбоцитов. Фосфолипиды клеточных мембран служат источником еще одного важного новообразующегося медиатора воспаления — фактора активации тромбоцитов (ФАТ). По своей химической структуре он представляет собой смесь 1-алкил-2-ацетил- глицеро-3-фосфохолинов. Образуется и секретируется активированными гранулоцитами, моноцитами, макрофагами, клетками сосудистого эндотелия, мезангиальными клетками почек. Первый этап образования ФАТ связан с гидролизом фосфолипидов мембраны под влиянием активированной фосфолипазы А2. Помимо активации и аггрегации тромбоцитов, ФАТ увеличивает проницаемость микроциркуляторных сосудов, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, является сильным хемоаттрактантом для нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов. Вызывает дегрануляцию полиморфно-ядерных лейкоцитов. Образование ФАТ способствует развитию воспалительного отека, лейкоцитарной инфильтрации тканей.
Провоспалительные цитокины. Активация клеток, находящихся в зоне воспаления, приводит ктому, что они начинают синтезировать и секретировать множество небольших по размеру белков цитокинов, воздействующих на клетки ближайшего окружения и клетки отдаленно расположенных органов. Среди цитокинов есть такие, которые способствуют или, напротив, препятствуют развитию воспаления — провоспалительные и противовоспалительные.
К числу важнейших провоспалительных цитокинов относятся интер-
лейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а), главными
продуцентами которых являются активированные моноциты и макрофаги. Как ИЛ-1, так и ФНО-а вызывают появление на мембране клеток сосудистого эндотелия молекул адгезии, которые способствуют сначала прилипанию лейкоцитов к эндотелию, а затем их миграции через стенку сосудов во внесосудистое пространство. ИЛ-1 и ФНО-а стимулируют образование и секрецию лейкоцитами и клетками эндотелия других
198
провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-8) и активируют многие клетки воспалительного ответа к продукции простагландинов, лейкотриенов, оксида азота и других медиаторов воспаления.
Как ИЛ-1, так и ФНО оказывают, помимо местного, системное действие на организм, активируя систему иммунитета, гемопоэза, нервную и эндокринную системы.
Различают острое и хроническое воспаление. Острое воспаление возникает в связи с быстро развивающимся повреждением ожогом, механической травмой, отморожением, некоторыми инфекциями. Продолжительность острого воспаления обычно не превышает нескольких суток. Острое воспаление характеризуется прежде всего выраженными экссудативными реакциями, входе которых вода, белки и форменные элементы крови преимущественно лейкоциты покидают кровоток и накапливаются в зоне повреждения. Хроническое воспаление развивается тогда, когда повреждающий агент действует в течение длительного времени. Такие условия возникают, если по тем или иным причинам острое воспаление не приводит к уничтожению повреждающего агента или при повторных повреждениях. Иногда хроническое воспаление развивается первично, например при аллергическом контактном дерматите. Весьма вероятно, что вовлечение клеточных и гуморальных механизмов иммунитета — непременное условие поддержания любого хронического воспаления.
Хроническое воспаление может продолжаться несколько дней, недель и даже лет. Оно характеризуется не столько экссудацией, сколько пролиферацией фибробластов и сосудистого эндотелия, а также скоплением в очаге воспаления макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток, фибробластов. Большую часть тяжелых болезней человека относят к хроническим воспалительным реакциям. Таковы, например, лепра, туберкулез, сифилис, ревматоидный артрит, цирроз печени. Хроническое воспаление обычно сопровождается необратимыми повреждениями паренхимы органов. Дефекты паренхимы заполняются соединительной тканью, которая деформирует пораженные органы (печень, легкие, почки, кишечник, сосуды и др.).
В силу того, что при хроническом воспалении повреждение имеет перманентный характер, деструктивные и восстановительные процессы протекают одновременно, перекрывая друг друга. Следует отметить, что при хроническом воспалении оказываются стертыми такие классические признаки воспаления, как краснота, опухоль, боль и жар, поэтому оно может протекать некоторое время незаметно для больного.
Специальным типом хронического воспаления является гранулематозное воспаление, характеризующееся образованием в местах повреждений мелких воспалительных очажков гранулем. Морфологически гранулема имеет некоторое сходство с грануляционной тканью, образующейся при заживлении ран. Она состоит из сосудистых элементов — молодых капилляров — и содержит большое количество макрофагов и фибробластов. Последние продуцируют коллаген, который отграничивает
199
гранулему от нормальной ткани. В зависимости от этиологии внутри гранулемы содержится разное количество нейтрофилов, лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов. Специальные клетки гранулемы — эпителиоидные клетки, напоминающие своей формой клетки росткового слоя чешуйчатого эпителия. Происходят они из макрофагов, которые утрачивают способность к делению и становятся активно секретирующими клетками. В секрете эпителиоидных клеток имеются медиаторы, поддерживающие воспаление. Гранулемы бывают при туберкулезе, лепре, сифилисе, бруцеллезе.
7.7.Исходы воспаления
Воптимальном случае прекращение действия повреждающего агента должно сопровождаться затуханием воспалительного ответа и полным устранением всех последствий самих воспалительных реакций. Если это происходит, говорят о полном разрешении воспаления. Разрешение воспаления подразумевает прекращение образования воспалительных медиаторов и исчезновение их из зоны повреждения; прекращение эмиграции лейкоцитов; восстановление сосудистой проницаемости; удаление жидкости, белков, продуктов распада бактерий и клеток, действовавших в месте воспаления. Исчезновение медиаторов обусловлено частично их диффузией за пределы очага воспаления, частично их инактивацией различными ферментами. Если увеличение проницаемости сосудов не сопровождалось грубым повреждением эндотелиальных клеток, то нормальная проницаемость быстро восстанавливается после исчезновения медиаторов; если это увеличение было связано с частичной гибелью эндотелия, а базальная мембрана сохранялась, то возможно восстановление эндотелиального слоя местной пролиферацией. При повреждении базальной мембраны восстановление сосудов происходит с образованием фиброза.
Большая часть скопившейся в очаге воспаления жидкости удаляется из него с током лимфы. Отложения фибрина растворяются фибринолитическими ферментами крови, ферментами клеток воспаления, и уносятся из очага воспаления. Возможно, что по лимфатическим путям из очага воспаления уходят и макрофаги, выполнившие свою функцию «уборщиков экссудата». Некоторые макрофаги, нагруженные нетоксичными веществами, которые однако этими клетками не разрушаются, могут оставаться длительное время на месте бывшего воспаления.
Полное разрешение воспаления создает условия для полного восстановления структуры и функции поврежденных тканей. Однако такое восстановление в действительности возможно только при относительно ограниченных очагах повреждения органов и тканей, обладающих к тому же высокой способностью к регенерации, например при ранениях кожи, слизистых оболочек, паренхимы печени, крупозном воспалении легких. Неполное разрешение воспаления приводит к тому, что в месте бывшего очага воспаления образуется рубец.
200
7.8. Биологическое значение воспаления
Воспаление — процесс, необходимый для поддержания жизни. Клинические наблюдения и данные экспериментов на животных свидетельствуют о том, что нарушение любого из звеньев воспалительного процесса приводит к тяжелым последствиям: возрастает риск инфекционных заболеваний, увеличивается вероятность генерализации инфекционного процесса с формированием очагов повреждения во многих органах и тканях; снижается устойчивость организма к повреждающим воздействиям факторов окружающей среды; достоверно уменьшается продолжительность жизни. Механизмы воспаления нарушаются при лучевой болезни, агаммаглобулинемии, сахарном диабете, уремии и при хроническом течении воспаления. Развитие воспаления блокируется при специальных болезнях нейтрофилов. Так, при хроническом гранулематозе детей нейтрофилы имеют дефект системы, продуцирующей активные метаболиты кислорода. В результате возникают повторные инфекции, вызываемые золотистым стафилококком, кишечными бактериями и другими микроорганизмами, что может привести к смертельному исходу от глубоких абсцессов, синуситов, пневмоний.
Тем не менее очевидно, что воспаление, особенно хроническое, приводит к тяжелому повреждению — местному и системному. Местное повреждение связано с расстройством микроциркуляции и высвобождением из лейкоцитов активных метаболитов кислорода и лизосомальных ферментов. Системное нарушение обусловлено развитием так называемого ответа острой фазы, который обсуждается в специальном разделе.
Глава 8. Лихорадка
Одним из наиболее ярких признаков «ответа острой фазы» является лихорадка (лат. febris) — повышение температуры тела, обусловленное появлением в организме пирогенных веществ. С древнейших времен лихорадку считают кардинальным признаком болезни.
Повышение температуры тела при лихорадке не связано с повреждением механизмов поддержания постоянства температуры. Как и у здорового человека, у лихорадящего больного температура «сердцевины тела»1 остается постоянной независимо от колебаний температуры среды окружения. Различия состоят в уровне стабилизации температуры. При лихорадке она удерживается на более высоком, чем в норме, уровне, в связи с изменением «заданного значения» или «установочной точки» внутреннего термостата. Суточный ритм колебаний температуры с максимумом около 18 ч и минимумом около 3 ч при лихорадке обычно сохраняется.
8.1. Этиология
Различают инфекционную и неинфекционную лихорадку. Первая возникает в связи с инвазией инфекционных агентов (бактерий, вирусов, грибов, простейших), вторая — в связи с неинфекционными болезнями (приступами подагры, аллергическими реакциями, опухолевым ростом, механическими, ишемическими и другими повреждениями тканей). Обе формы лихорадки независимо от причины связаны с появлением в организме так называемыхлирогеннь/х(буквально — «рождающих огонь», от греч. руг — «огонь») веществ. Различают экзогенные и эндогенные пирогенные вещества (пирогены). Экзогенные пирогены привносятся в организм вместе с инфекционными агентами. Характерным примером экзогенных пирогенов являются липополисахариды, входящие в состав наружной мембраны грамотрицательных бактерий. Эндогенные пирогены образуются внутри организма. Цитокины, секретируемые многими клетками в ответ на различные нарушения гомеостаза, обладают свойствами эндогенных пирогенов, прежде всего интерлейкин-1. Установлено, что эндогенные пирогены опосредуют и лихорадочное действие экзогенных пирогенов. Экзогенныеже пирогены, в частности липополисахариды,' являются лишь факторами, стимулирующими лейкоциты и другие клетки к продукции пирогенных цитокинов.
1 Под «сердцевиной тела» понимают глубокие области туловища и головы.
202^
\
От собственно лихорадки, развивающейся у людей и животных, в связи с образованием эндогенных пирогенных веществ, следует отличать
повышение температуры тела при эмоциональных переживаниях,
действии некоторых гормонов; в большинстве случаев в механизме развития этой формы повышения температуры играет роль непосредственная стимуляция симпатической нервной системы; повышение температуры тела в этих случаях носит кратковременный характер.
Лихорадку следует отличать от гипертермии (перегревания), которая возникает вне связи с продукцией пирогенных веществ, и обусловлена повреждением («срывом») механизмов терморегуляции. При лихорадке перестройка функции теплорегуляторного центра направлена на активную задержку тепла в организме независимо от температуры окружающей среды. При перегревании организм стремится освободиться от лишнего тепла путем максимального напряжения процессов теплоотдачи, чему препятствует повышенная температура окружающей среды. Если при лихорадке механизмы терморегуляции не нарушены, и лихорадящие больные удерживают температуру вблизи нового «заданного значения», сохраняя постоянство соотношения между теплопродукцией и теплоотдачей, то при гипертермии это соотношение нарушено в пользу теплопродукции, и температура тела прогрессивно возрастает.
Подъем температуры тела при лихорадке не превышает 41, Г С, при гипертермии — он может достигать 43° С и более.
В зависимости от степени подъема температуры лихорадку делят на субфебрильную, если температура «сердцевины тела» повышается не более чем на ГС (от 37,1 до 38° С); умеренную — температура 38,1 — 39°С; высокую — температура39,1—40°С; и гиперпиретическую — температура выше 40° С. Полагают, что гипоталамические центры терморегуляции у человека предупреждают повышение температуры выше этого уровня. Если температура тела превышает 41,1 °С, речь идет скорее всего о срыве механизмов терморегуляции, что характерно для гипертермии, а не для истинной лихорадки инфекционного и неинфекционного происхождения.
8-2. Патогенез
Независимо от этиологии и степени повышения температуры выделяют 3 стадии лихорадки:
•стадию подъема температуры (stadium incrementum);
•стадию стабилизации температуры на более высоком, чем в норме, уровне (stadium fastigium);
•стадию снижения температуры (stadium decrementum).
Свойственное человеку, как и всем теплокровным животным, постоянство температуры тела обусловлено стабильностью соотношения между теплопродукцией и теплоотдачей.
Тепло теряется преимущественно с поверхности тела: около 60 % путем излучения, около 15 % за счет проведения и конвекции, около 25 %
203
путем испарения. Интенсивность теплопотери пропорциональна (при прочих равных условиях) температуре и влажности кожи. Температура кожи зависит от величины кровотока в кожных сосудах, влажность — от интенсивности потоотделения. Повышение температуры тела в первую стадию лихорадки обусловлено увеличением теплопродукции и уменьшением теплоотдачи.
Теплопродукция возрастает в связи с усилением основного обмена и появлением характерной сократительной мышечной активности — мышечной дрожи. Увеличивается также не связанный с дрожью «недрожательный термогенез» («nonshivering thermogenesis») — специальный процесс окисления «бурого» жира, в ходе которого содержащаяся в нем энергия рассеивается в виде тепла, а не накапливается в форме макроергических фосфатов. Теплоотдача понижается в связи со снижением температуры поверхности тела в результате сокращения кожных сосудов и в связи с уменьшением потоотделения. Холодная, бледная, сухая кожа и мышечная дрожь (озноб) — характерные признаки начала (или первой стадии) лихорадки.
Сравнительно недавно было показано, что быстрое усиление теплопродукции в ответ на понижение температуры «сердцевины тела» может быть обусловлено преходящим разобщением окисления жирных кислот и фосфорилирования в митохондриях «обычной» жировой ткани. Это достигается активацией специальных разобщающих белков, встроенных во внутреннюю мембрану митохондрий, что приводит к увеличению проницаемости этой мембраны для ионов водорода и исчезновению трансмембранного концентрационного градиента протонов, являющегося движущей силой для синтеза АТФ. В результате высвобождаемая при окислении липидов энергия превращается в тепло.
Повышение температуры тела происходит с разной скоростью. При крупозной пневмонии, например, температура может подняться до 40° С за несколько часов, при брюшном тифе — до 39° С за 4 — 5 дней. В редких случаях, например при малярии, температура может повыситься на 3° С в течение 30 мин. Степень и скорость повышения температуры зависят от концентрации пирогенных веществ в крови, свойств гематоэнцефалического барьера, определяющих поступление пирогенных веществ в мозг, и особенностями реактивности больного.
Когда температура тела достигает известных пределов, ее рост прекращается. Озноб исчезает, кожа теплеет и приобретает нормальную окраску. Устанавливается новое постоянное соотношение между теплопродукцией и теплоотдачей. Температура тела стабилизируется на новом уровне, наступает вторая стадия лихорадки.
Температура тела снижается до нормы при прекращении продукции пирогенных веществ (третья стадия лихорадки). При этом теплоотдача начинает превышать теплопродукцию. Сосуды кожи расширяются, температура ее повышается, увеличивается потеря тепла в результате излучения, проведения и конвекции; усиливается потоотделение и отда-
204
ча тепла с помощью испарения, возможно ощущениежара, кожа краснеет и становится влажной.
Скорость снижения температуры тела при третьей стадии лихорадки может быть различной. Температура может упасть на 2—3° С в течение 10—12ч — критическое снижение температуры, характерное, например, для крупозной пневмонии, или понижаться на такую же величину в течение 6 — 7 сут — литическое снижение температуры, характерное для брюшного тифа.
Для того чтобы понять, почему появление в организме пирогенных веществ смещает «установочную точку внутреннего термостата» на более высокий уровень, необходимо вспомнить, как осуществляется регуляция температуры тела у человека в норме. Процессы теплопродукции и теплоотдачи регулирует нервная система, которая имеет специальные органы, контролирующие температуру тела — тепловые и холодовые рецепторы, расположенные на наружной поверхности и внутри «сердцевины тела» (периферические и центральные терморецепторы); специальный орган, анализирующий поступающую от терморецепторов информацию, который располагается в заднем гипоталамусе; а также систему управления эффекторами — органами теплопродукции и теплоотдачи. К последней относится соматическая нервная система, контролирующая сократительную активность скелетных мышц, и вегетативная нервная система, контролирующая кровоток в сосудах кожи, величину потоотделения и интенсивность окисления бурого жира.
Возникающее по разным причинам изменение температуры тела влияет на импульсацию термочувствительных нейронов, что является сигналом для мобилизации каскада реакций, ведущих к восстановлению исходной температуры, о чем нервная с и с т е ^ «узнает» по восстановлению первоначальной частоты разрядов термочувствительных нейронов. Так, понижение температуры тела вызывает реакции, уменьшающие потерю тепла и увеличивающие теплопродукцию; и напротив, нарастание температуры тела стимулирует процессы, увеличивающие потерю тепла и уменьшающие теплопродукцию.
Изменение соотношения между процессами теплопродукции и теплоотдачи при лихорадке не связано первично с изменением температуры «сердцевины тела» и обусловлено тем, что пирогенные вещества — интерлейкин-1 (ИЛ-1), ин- терлейкин-6 и др. — влияют на возбудимость термочувствительных нейронов, прежде всего центральных термочувствительных нейронов, расположенных в преоптической области гипоталамуса.
Существует два типа таких нейронов, обладающих спонтанной ритмической активностью:
•тепловые нейроны, частота разрядов которых увеличивается при повышении температуры омывающей их крови, и
•холодовые нейроны, увеличивающие частоту разрядов при понижении температуры крови.
205
И тепловые, и холодовые нейроны имеют на своей поверхностной мембране рецепторы для ИЛ-1. Взаимодействие ИЛ-1 с этими рецепторами изменяет частоту разрядов обоих типов нейронов. При этом частота разрядов тепловых нейронов падает, а частота разрядов холодовых нейронов возрастает. Такое изменение импульсации термочувствительных нейронов воспринимается анализаторным центром гипоталамуса как сигнал о снижении температуры крови, хотя на самом деле температура крови не меняется и этот сигнал вызывает ответное усиление теплопродукции и понижение теплоотдачи. Температура тела начинает расти, что сопровождается увеличением частоты разрядов тепловых и снижением частоты разрядов холодовых нейронов. Подъем температуры прекратится тогда, когда частота разрядов термочувствительных нейронов будет соответствовать «нормальному уровню», что в условиях изменения возбудимости термочувствительных нейронов под влиянием ИЛ-1 произойдет при более высокой, чем в норме температуре крови.
Вызывающий лихорадку ИЛ-1 действует на нейроны ЦНС при обя-
зательном участии простагландинов, которые осуществляют функцию
вторичных внутриклеточных мессенджеров и сигнальных молекул межклеточного взаимодействия. Именно поэтому блокаторы синтеза простаг-
ландинов — аспирин или индометацин подавляют лихорадочную реак-
цию. Помимо простагландинов, в интегративном ответе центра терморегуляции на эндогенные пирогены участвуют и другие нейроме-
диаторы, в том числе серотонин и дофамин.
Установлено также, что образующийся на периферии ИЛ-1 возбуждает окончания афферентных волокон блуждающего нерва, и это возбуждение опосредует частично лихорадочный ответ на внутрибрюшинное введение экзогенных пирогенов.
Возникновению лихорадки сопутствуют характерные изменения метаболизма: повышение распада мышечного белка, увеличение глюконеогенеза, изменение синтеза белков в печени. Большая часть этих расстройств не является прямым следствием повышения температуры тела, но возникает в результате влияния медиаторов «ответа острой фазы» на клетки ЦНС, желез внутренней секреции, гепатоциты и другие клетки. Между тем, повышение температуры тела не может не оказывать влияния на скорость биохимических процессов. В соответствии с правилом Вант-Гоффа, скорость химических реакций увеличивается в 2—3 раза при повышении температуры на 10° С.
8.3. Функция органов и систем
Лихорадка сопровождается изменением функций многих органов, в том числе ЦНС, иммунной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и других систем. В большинстве случаев эти изменения также обусловлены прямым действием на клетки соответствующих органов цитокинов, опосредующих ответ острой фазы. Однако некоторые формы нарушения функций следует считать прямым следствием повышения тем-
206
пературы тела и связанных с лихорадкой сосудистых реакций. К таковым следует отнести неврологические расстройства (бред и судороги), возникающие особенно часто у детей при повышении температуры до 40—41° С, и увеличение частоты сердечных сокращений (на 10 ударов на Г С), что является прямым следствием изменения скорости реакций, обеспечивающих генерацию импульсных разрядов в клетках-водителях ритма синусного узла сердца. Спазм сосудов кожи в первую стадию лихорадки увеличивает общее периферическое сосудистое сопротивление току крови, что вызывает подъем артериального давления. Во второй стадии артериальное давление обычно падает (особенно при гипертензии), что может быть результатом расширения внутрипочечных сосудов. Значительное падение артериального давления возможно также в третью стадию лихорадки в связи с расширением сосудов и усилением потоотделения (потеря воды).
Повышение температуры тела изменяет возбудимость дыхательного центра. На стадии подъема температуры частота дыхательных движений растет, а глубина их падает, что может вызвать снижение минутной альвеолярной вентиляции и парциального напряжения кислорода в артериальной крови. На высоте лихорадки возможны гипервентиляция и развитие респираторного алкалоза.
8.4. Значение лихорадки для организма
Развитие лихорадки имеет положительные и отрицательные последствия для организма. Наиболее убедительные доказательства полезности лихорадки следующие:
•лихорадка наблюдается у разных видов животных, являясь таким образом реакцией, сохраняемой в филогенезе, несмотря на ее высокую энергетическую стоимость;
•лихорадящие животные в экспериментальных условиях противостоят инфекциям лучше, чем животные, у которых развитие лихорадки
тем или иным способом подавлено;
•репликация некоторых вирусов во время лихорадящего ответа тормозится;
•повышение температуры тела усиливает активность лимфоцитов, способствует выработке антител, усиливает фагоцитоз;
•повышение температуры тела тормозит рост опухолей.
Тем не менее, повышение температуры тела расстраивает деятельность многих систем организма, прежде всего нервной и сердечно-со- судистой систем, что особенно опасно для детей и людей пожилого возраста.
8.5. Лихорадочные синдромы
Злокачественная гипертермия. Этим термином обозначают быстрое, угрожающее жизни повышение температуры тела, которое возникает у некоторых особо чувствительных лиц в связи с применением ин-
207