A_D_Ado_-_Patologicheskaya_fiziologia_2000_g

телия, взаимодействуя со своими лигандами на мембране циркулирующих лейкоцитов, обеспечивает первоначальное замедление движения и «качение» («rolling» — англ.) лейкоцитов по эндотелию. Несколько позже в этот процесс вмешиваются L-селектины.

Когда движение лейкоцитов по сосудам замедляется, увеличивается время контакта лейкоцитов с эндотелием, возрастает вероятность активации лейкоцитов медиаторами воспаления, образующимися в месте повреждения. Медиаторы воспаления вызывают появление на поверхности лейкоцитов других молекул адгезии — интегринов, которые обеспечивают более плотное прикрепление лейкоцитов к эндотелию. Интегрины — мембранные гликопротеины, состоящие из двух субьединиц (а и (3). Известно несколько вариантов каждой из этих цепей, всевозможные комбинации которых создают более двух десятков различных молекул интегринов. В нейтрофилах, которые первыми эмигрируют в зону повреждения, часть молекул интегринов находится на внутренней поверхности мембраны специальных внутриклеточных гранул — секреторных пузырь- ков. Активация нейтрофилов сопровождается мобилизацией этих пузырьков, которые подходят к поверхности клетки. Мембрана пузырьков сливается с цитоплазматической мембраной, в результате чего интегрины экспонируются на поверхности лейкоцита и вступают в контакт со своими лигандами на поверхности клеток сосудистого эндотелия. В качестве таких лигандов (или контррецепторов) в большинстве случаев выступают молекулы, сходные с молекулами иммуноглобулинов: ICAM-1 (intercell adhesion molecule-1), ICAM-2, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1).

Появление интегринов на поверхности лейкоцитов обеспечивает их плотное прилипание к эндотелию, делает возможным последующий выход лейкоцитов из сосудов и их миграцию во внесосудистом пространстве, поскольку лейкоциты перемещаются внутри межклеточного матрикса, «цепляясь» с помощью интегринов за его определенные составляющие элементы (фибронектин, ламинин, коллаген).

О значении адгезии для осуществления защитных функций лейкоцитов свидетельствует два известных у людей синдрома врожденного дефицита адгезии лейкоцитов (ДАЛ): ДАЛ типа I, обусловленного дефектом интегринов, и ДАЛ типа II, связанного с дефектом углеводных лигандов, с которыми взаимодействуют селектины. В обоих случаях у таких больных нарушены механизмы воспаления, что приводит к частым инфекциям, несмотря на значительное увеличение содержания лейкоцитов в периферической крови.

Известно, что адгезивные свойства эндотелия и лейкоцитов, как и последующая трансмиграция лейкоцитов, меняются под влиянием медиаторов воспаления. При этом особую роль играют вещества, названные хемоаттрактантами, которые активируют лейкоциты, мобилизуют внутриклеточные органеллы лейкоцитов и вызывают положительный хемотаксис лейкоцитов — их активное перемещение в направлении наибольшей концентрации хемоаттрактантов. Свойствами хемоаттрактантов облада-

188

ют вещества, входящие в состав бактерий или продуцируемые клетками, участвующими в воспалении (тромбоциты, тучные клетки, клетки сосудистого эндотелия, фибробласты и сами лейкоциты), а также вещества, образующиеся из белков крови и межтканевой жидкости.

Последовательность вовлечения различных хемоаттрактантов в процесс эмиграции лейкоцитов достаточно сложна и зависит от ряда факторов. Многие хемоаттрактанты оказывают влияние на разные типы лейкоцитов. Существуют однако и такие, которые воздействуют преимущественно на какой-либо один тип лейкоцитов.

Кчислу наиболее сильных хемоаттрактантов, воздействующих на

разные формы лейкоцитов, относятся липополисахариды — необычные сложные вещества, входящие в состав клеточной оболочки грамотрицательных бактерий. Другую группу «многоцелевых» хемоаттрактантов бактериального происхождения образуют пептиды, аналогом которых служит синтетический пептид N-формил-мётионил-лейцил-фенилаланин (ФМЛФ).

Сильными эндогенными хемоаттрактантами для многих форм лейкоцитов являются фрагменты активированного комплемента, особенно

фрагмент С5а, лейкотриен В4, фактор активации тромбоцитов.

К числу хемоаттрактантов, воздействующих преимущественно на специальные подтипы лейкоцитов, относятся так называемыехемокины — низкомолекулярные белки, которые секретируются различными участвующими в воспалительном ответе клетками, например интерлейкин-8 (ИЛ-8) — хемоаттрактант для нейтрофилов, МСР-1 (monocyte chemotactic protein-1) — хемоаттрактант для моноцитов, лимфотактин — хемоаттрактант для лимфоцитов и натуральных киллеров, эотаксин — хемоаттрактант для эозинофилов.

Активация лейкоцитов под влиянием хемоаттрактантов — сложный процесс, который начинается в результате взаимодействия хемоаттрактантов со специфическими рецепторами на поверхности лейкоцитов. В ходе передачи сигнала от рецепторов внутрь клетки происходят изменения ионной проницаемости и потенциала мембраны лейкоцитов. Увеличивается концентрация ионизированного кальция в цитоплазме. Активируется микротубулярная система лейкоцитов, образующая внутренний скелет клетки. Возникают характерные изменения формы клеток — появляются псевдоподии. Происходит мобилизация цитоплазматических гранул лейкоцитов, в результате которой они перемещаются к цитоплазматической мембране.

Взаимодействие хемоаттрактантов с поверхностными рецепторами лейкоцитов сопровождается активацией различных внутриклеточных ферментов, в том числе фосфолипазы А2, протеинкиназы А, протеинкиназы С. Активация фосфолипазы А2 приводит к расщеплению фосфолипидов клеточных мембран с образованием свободной арахидоновой кислоты, дальнейшие ферментативные превращения которой способствуют образованию веществ, управляющих ходом воспаления, — простагландинов и лейкотриенов.

189

7.4. Фагоцитоз

Одна из важнейших функций лейкоцитов, вышедших из сосудов в очаг воспаления, — фагоцитоз, во время которого лейкоциты распознают, поглощают и разрушают проникшие в организм микроорганизмы, различные чужеродные частицы, а также собственные нежизнеспособные клетки и ткани. Явление фагоцитоза было открыто И.И. Мечниковым (1845—1916), и он был первым, кто понял значение фагоцитоза как важнейшего механизма невосприимчивости организма к инфекционным заболеваниям. И.И. Мечников ввел общепринятые теперь термины; «фагоцитоз» (по-гречески — пожирание клеток), «фагоцит» (пожиратель клеток) и «макрофаг» (большой пожиратель).

Не все лейкоциты, вышедшие в очаг воспаления, способны к фагоцитозу. Такая способность свойственна нейтрофилам, моноцитам, макрофагам и эозинофилам, которые причисляют ктак называемым профессиональным, илиоблигатным (обязательным), фагоцитам.

В процессе фагоцитоза различают несколько стадий:

1)стадию прилипания (или прикрепления) фагоцита к объекту,

2)стадию поглощения объекта и

3)стадию внутриклеточного разрушения поглощенного объекта. Прилипание фагоцитов к объекту в отдельных случаях обусловлено

существованием на мембране фагоцитов рецепторов для молекул, входящих в состав микробной стенки (например, для углевода зимозана), или для молекул, появляющихся на поверхности собственных погибающих клеток. Однако в большинстве случаев прилипание фагоцитов к проникшим в организм микроорганизмам осуществляется при участии так называемых опсонинов — сывороточных факторов, которые попадают в очаг воспаления в составе воспалительного экссудата. Опсонины соединяются с поверхностью клетки микроорганизма, после чего к ней легко прилипает мембрана фагоцита. Главными опсонинами являются иммуноглобулины и фрагмент СЗЬ-комплемента. Свойствами опсонинов обладают также некоторые плазменные белки (например, С-реактивный белок) и лизоцим.

Феномен опсонизации можно объяснить тем, что молекулы опсонинов располагают по меньшей мере двумя участками, один из которых связывается с поверхностью атакуемой частички, а другой — с мембраной фагоцита, соединяя таким образом обе поверхности друг с другом. Иммуноглобулины класса G, например, связываются своими Fab-фрагмен- тами с антигенами микробной поверхности, тогда как Fc-фрагменты этих антител — с поверхностной мембраной фагоцитов, на которой имеются рецепторы для Fc-фрагментов IgG.

Процесс поглощения можно рассматривать в известном смысле как продолжение прилипания. В ходе поглощения фагоцит образует псевдоподии, которые окружают объект, прилипая к его покрытой опсонинами поверхности. Когда мембрана псевдоподий покроет всю поверхность

190

объекта, последний оказывается внутри «мешка», образованного мембраной фагоцитирующей клетки. При этом сам мешок, называемый фагосомой, оказывается внутри цитоплазмы фагоцита. Дальнейшее разрушение поглощенных частиц происходит внутри фагосомы — вне внутренней среды клетки.

Если речь идет о живых микроорганизмах, а фагоциты способны захватывать живые микроорганизмы, то сначала они должны быть убиты. В лейкоцитах действуют два бактерицидных механизма:

а)	зависящий от кислорода и
б)	независящий от кислорода.
	Зависящий от кислорода бактерицидный фактор связан с образова-

нием активных метаболитов кислорода. Продукция этих веществ начинается после контакта фагоцитов с опсонизированными бактериями. Именно в это время фагоциты, которые в обычных условиях используют энергию анаэробного гликолиза, начинают усиленно поглощать кислород, что обо-

значают термином респираторный взрыв.

Возникновение респираторного взрыва обусловлено активацией цитопламатической НАДФН-оксидазы, которая катализирует одноэлектронное восстановление молекулы кислорода до супероксидного радикального аниона, «отбирая» электрон от восстановленного пиридинового нуклеотида НАДФН:

оксидаза 202 + НАДФН -> 202~ + НАДФ+ + Н+.

Расходуемые во время «респираторного взрыва» запасы НАДФН начинают немедленно восполняться усиленным окислением глюкозы через гексозомонофосфатный шунт.

Большая часть образующихся при восстановлении 02 супероксидных анионов 02" подвергается дисмутации до Н202:

202~ + 2Н+ ^ 02 + Н202.

Некоторая часть молекул Н202 взаимодействует в присутствии железа или меди с супероксидным анионом с образованием чрезвычайно активного гидроксильного радикала ОН :

02~ + Н2°2 ^ 0 Н * + 0 Н ~ + °2•

Цитоплазматическая НАДФ-оксидаза активируется в месте контакта фагоцита с микробом, а образование супероксидных анионов происходит на внешней стороне мембраны лейкоцитов, вне внутренней среды клетки. Процесс продолжается и после завершения образования фагосомы, вследствие чего внутри нее создается высокая концентрация бактерицидных радикалов. Проникающие внутрь цитоплазмы фагоцита радикалы нейтрализуются ферментами супероксиддисмутазой и каталазой.

Система образования бактерицидных метаболитов кислорода действует во всех профессиональных фагоцитах. В нейтрофилах совместно с ней действует еще одна мощная бактерицидная система — система

191

миелопероксидазы (сходная с ней пероксидазная система имеется также у эозинофилов, но ее нет у моноцитов и макрофагов).

Миелопероксидаза — фермент, содержащийся в азурофильных гранулах нейтрофилов, катализирует реакцию между ионом галогена (обычно хлора) и перекисью водорода, что приводит к образованию хлорноватистой кислоты (гипохлоритного аниона ОС1~):

миелопероксидаза С1- + Н202 ^0С1~ + Н20.

Гипохлорит оказывает выраженное бактерицидное действие сам по себе. Кроме того, он может реагировать с аммонием или аминами, образуя бактерицидные хлорамины.

Независящий от кислорода бактерицидный механизм связан с дегрануляцией — поступлением внутрь фагосомы бактерицидных веществ, которые содержатся во внутриклеточных гранулах фагоцитов.

Когда образование фагосомы завершается, к ней вплотную приближаются гранулы цитоплазмы фагоцитов. Мембрана гранул сливается с мембраной фагосомы, и содержимое гранул вливается внутрь фагосомы. Полагают, что стимулом к дегрануляции является увеличение цитозольного Са2+, концентрация которого возрастает особенно сильно вблизи фагосомы, где располагаются органеллы, накапливающие кальций.

Цитоплазматические гранулы всех облигатных фагоцитов содержат большое количество биологически активных веществ, способных убивать и переваривать микроорганизмы и другие поглощенные фагоцитами объекты. В нейтрофилах, например, имеется 3 типа гранул:

—секреторные пузырьки;

—первичные (азурофильные);

—вторичные (специфические) гранулы.

Наиболее легко мобилизуемые секреторные пузырьки облегчают выход нейтрофилов из сосудов, их миграцию в тканях. Уничтожают и разрушают поглощенные частицы вещества азурофильных и специфических гранул. В азурофильных гранулах, помимо уже упомянутой миелопероксидазы, содержатся действующие независимо от кислорода низкомолекулярные бактерицидные пептиды дефенсины, слабое бактерицидное вещество лизоцим и множество разрушающих ферментов; в специфических гранулах лизоцим и белки, останавливающие размножение микроорганизмов, в частности, лактоферрин, связывающий необходимое для жизнедеятельности микрооргэнизмов железо.

На внутренней мембране специфических и азурофильных гранул находится протонный насос, который переносит водородные ионы из цитоплазмы фагоцита внутрь фагосомы. В результате рН среды в фагосоме понижается до 4 — 5 , что вызывает гибель многих находящихся внутри фагосомы микроорганизмов. После того как микроорганизмы погибают, они разрушаются внутри фагосомы с помощью кислых гидролаз азурофильных гранул.

192

К числу важных бактерицидных факторов, действующих в активированных макрофагах, следует отнести и продукцию оксида азота (N0), которая осуществляется с помощью индуцибильной NO-синтазы. Фермент этот активируется у-интерфероном, фактором некроза опухолей, ИЛ-1-бета и другими воспалительными цитокинами. N0 действует цитостатически на опухолевые клетки, бактерии, паразиты, вирусы, ингибируя активность многих ферментов, участвующих в синтезе белков и нуклеиновых кислот. Оксид азота может соединяться с 02~, образуя пероксинитрит, который распадается на цитотоксические свободные радикалы ОН- и N0~.

Не все живые микроорганизмы гибнут внутри фагоцитов. Некоторые, например, возбудители туберкулеза сохраняются, оказываясь при этом «отгороженными» мембраной и цитоплазмой фагоцитов от противомикробных лекарств.

Активированные хемоаттрактантами фагоциты способны высвобождать содержимое своих гранул не только внутрь фагосомы, но и во внеклеточное пространство. Это происходит во время так называемого незавершенного фагоцитоза — в тех случаях, когда потем или иным причинам фагоцит не может поглотить атакуемый объект, например, если размеры последнего значительно превышают размеры самого фагоцита или если объектом фагоцитоза являются комплексы антиген-антитело, находящиеся на плоской поверхности сосудистого эндотелия. При этом содержимое гранул и продуцируемые фагоцитами активные метаболиты кислорода воздействуют и на объект атаки, и на ткани организма хозяина.

Повреждение тканей хозяина токсичными продуктами фагоцитов становится возможным не только в результате незавершенного фагоцитоза, но и после гибели лейкоцитов или вследствие разрушения мембраны фагосомы самими поглощенными частичками, например частичками кремния или кристаллами мочевой кислоты.

7.5.Специализированные функции нейтрофилов, моноцитов

иэозинофилов при воспалении

Нейтрофильныелейкоциты первыми инфильтрируют зону воспаления. Их называют клетками «первой линии защиты» или «отрядом быстрого реагирования». Это — высокодифференцированные, подвижные клетки, которые, выйдя из сосудов, быстро находят свои мишени, поглощают и разрушают их с помощью механизмов фагоцитоза. Нейтрофилы эффективно защищают человека от многих бактериальных и грибковых инфекций. Они являются главными клетками воспалительного экссудата

втечение первых 24 ч острого воспалительного ответа.

Втечение последующих 24 ч их постепенно замещают моноциты. Это можно объяснить тем, что, во-первых, продолжительность жизни нейтрофилов вне сосуда не превышает48 ч, тогда как моноциты могутжить в очаге воспаления несколько суток; во-вторых, стимулы, поддерживающие миграцию моноцитов, действуют более длительное время, чем стимулы, поддерживающие миграцию нейтрофилов.

193

Моноциты крови начинают мигрировать из микроциркуляторных сосудов на несколько часов позже нейтрофилов. В очаге воспаления они превращаются в весьма активные воспалительные макрофаги — подвижные клетки, защищающие организм от проникших в него инфекционных агентов с помощью фагоцитоза. Как и нейтрофилы, макрофаги секретируют лизосомальные ферменты и кислородные радикалы В тоже время макрофаги отличаются от нейтрофилов, свойствами, особенно важными на более поздних стадиях острого воспаления и в механизмах заживления раны. Макрофаги способны распознавать, а затем поглощать и разрушать поврежденные, нежизнеспособные клетки собственного организма, в том числе и лейкоциты. С этим связана их чрезвычайная роль в очищении от воспалительного экссудата, которая необходима для нормального течения восстановительных процессов. Макрофаги — главные клетки, растворяющие остатки поврежденной соединительной ткани. Они синтезируют и секретируют нейтральные протеазы (эластаза, коллагеназа, активатор плазминогена), разрушающие внеклеточно коллагеновые и эластиновые волокна соединительной ткани. Образующиеся в результате протеолиза мелкие фрагменты соединительнотканного матрикса поглощаются затем макрофагами и разлагаются внутриклеточное вовлечением лизосомальной системы.

Макрофаги участвуют в иммунном ответе хозяина в качестве антигенпрезентирующих клеток. В очаге воспаления они поглощают антигенные вещества, доставляют их в соответствующие лимфатические узлы, где в измененном виде представляют лимфоцитам.

Макрофаги играют ключевую роль в заживлении ран. У животных, лишенных мононуклеарных фагоцитов в эксперименте, раны не заживают. Это можно объяснить тем, что макрофаги секретируют факторы роста для фибробластов и других мезенхимальных клеток, продуцируют факторы ангиогенеза, управляющие реваскуляризацией поврежденной ткани Наконец, активированные макрофаги продуцируют цитокины интерлей- кин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-а, которые вызывают ряд важных системных защитных реакций, обозначаемых «реакциями острой фазы».

Эозинофилы накапливаются в тканях при воспалении, вызываемом патогенными гельминтами и простейшими, и при аллергических воспалительных реакциях, опосредуемых IgE, таких, как ринит и атопическая ~ бронхиальная астма.

Накопление эозинофилов в тканях обусловлено их миграцией из микроциркуляторных сосудов под влиянием селективных (избирательно действующих) и неселективных хемоаттрактантов К числу первых относится хемокин-эотаксин, к числу вторых лейкотриен-В4, фактор активации тромбоцитов, С5а-фрагмент комплемента и отличные от эотаксина хемокины.

В очаге воспаления эозинофилы атакуют паразиты, размеры которых значительно превосходят размеры самих эозинофилов, используя механизм дегрануляции. В дегрануляции эозинофилов существенную

194

роль играют IgE и IgG, которые соединяются своими Fab-фрагментами с поверхностными антигенами паразитов, а своими Fc-фрагментами — со специфическими рецепторами на мембране эозинофилов. Взаимодействие эозинофилов с фиксированными на мембране паразитов антителами является стимулом для выброса содержимого их гранул во внеклеточное пространство. Внутри гранул эозинофилов находятся катионные белки, к которым относятся главный обладающий свойствами оснований белок (major basic protein), эозинофильный катионный белок и эозинофильный нейротоксин (эозинофильный белок X). Все эти белки, особенно первые два, обладают свойствами гельминтотоксинов и способны вызвать гибель атакуемых паразитов, например шистосом. Помимо катионных белков, внутри гранул эозинофилов содержится фермент пероскидаза, действие которой подобно действию миелопероксидазы нейтрофилов.

Однако катионные белки эозинофилов оказывают токсическое действие не только на патогенные мишени, но и на клетки хозяина, что играет важную роль в патогенезе заболеваний, сопровождающихся эозинофилией, и прежде всего в патогенезе атопических заболеваний легких.

7.6. Медиаторы воспаления

Результаты специальных исследований свидетельствуют о том, что характер острого воспалительного ответа в известной степени не зависит от качества вызвавшего его повреждающего стимула.

Весь ход воспалительного процесса регулируется в основном эндогенными химическими веществами, которые появляются в очаге повреждения и называются медиаторами воспаления.

Источниками медиаторов воспаления могут быть белки крови и межклеточной жидкости, все клетки тела, неклеточные элементы соединительной ткани.

Химическая природа медиаторов воспаления различна. Роль медиаторов воспаления выполняют моноамины, пептиды, белки, липиды, нуклеотиды и нуклеозиды, протеогликаны.

Часть потенциально активных медиаторов воспаления образуется специальными клетками постоянно, заблаговременно, без всякого повреждения. Эти медиаторы накапливаются в специальных «хранилищах», например в гранулах тучных клеток, и высвобождаются из нихтотчас после повреждения. Такие медиаторы называют преформированными (заранее образованными) медиаторами, примером которых может служить гистамин. Другие медиаторы, образуемые extempore в ответ на повреждение, называют новообразующимися медиаторами, типичный пример — простагландины.

Гистамин. Моноамин гистамин — продукт декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Главный источник гистамина при воспалении у человека — тучные клетки тканей и базофилы крови. Как тучные клетки,

195

так и базофилы — высокоспециализированные клетки, цитоплазма которых содержит большое число гранул, основу которых составляет протеогликановый матрикс. Внутри гранул содержатся в преформированном виде биологически активные вещества, связанные с матриксом, в том числе и гистамин. Значительная часть тучных клеток сосредоточена в коже, слизистых оболочках дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых органов, где они располагаются вокруг мелких кровеносных и лимфатических сосудов и в местах скопления нервных окончаний.

Тучные клетки реагируют на разного рода провоцирующие воспаление повреждающие стимулы дегрануляцией, во время которой перигранулярная мембрана сливается с цитоплазматической или гранулы целиком выбрасываются из клетки, а содержимое гранул в обоих случаях оказывается во внеклеточном пространстве. Дегрануляция тучных клеток происходит по существу одновременно с возникновением повреждения. Высвобождаемый при этом гистамин возбуждает окончания болевых нервов и взаимодействует со своими Н1-рецепторами на эндотелиальных клетках микроциркуляторных сосудов, что вызывает расширение микроциркуляторных сосудов и увеличивает их проницаемость. Таким образом гистамин «запускает» острый воспалительный ответ.

Другой биогенный амин медиатор воспаления серотонин (5-гидро- кситриптамин [5-НТ]) продукт декарбоксилирования 5-гидрокситрипто- фана. Серотонин содержится в преформированном виде в гранулахтромбоцитов крови и высвобождается из них в связи с активацией тромбоцитов при повреждениях сосудов. Серотонин увеличивает проницаемость микроциркуляторных сосудов и способствует сокращению мелких вен, что затрудняет отток крови из очага воспаления, поддерживает гиперемию и приводит к развитию отека. Серотонин вызывает боль, возбуждая окончания болевых нервов.

Кинины. Многие медиаторы воспаления по своей химической структуре относятся к кининам — пептидам, образующимся в результате ферментативного расщепления специальных глобулинов (кининогенов) плазмы и других белков. Название «кинины» («приводящие в движение») указывает на то, что они обладают биологической активностью.

Наиболее известный кинин брадикинин имеет в своем составе 9 аминокислот. Одним из источников является высокомолекулярный кининоген плазмы (а2-глобулин). Высвобождение брадикинина из кининогена происходит благодаря расщеплению двух внутренних связей между аминокислотами в молекуле кининогена под влиянием фермента калликреина.

Брадикинин расширяет микроциркуляторные сосуды, увеличивает сосудистую проницаемость, вызывает ощущение жгучей боли. Брадикинин (как и другие кинины) быстро разрушается под влиянием кининаз (карбоксипептидаз). Предполагают, что брадикинин и другие кинины играют важную роль в воспалительных реакциях суставов, верхних дыхательных путей и легких, а также при врожденном ангионевротическом отеке и сепсисе.

196

Комплемент — система взаимодействующих друг с другом белков, присутствующих в неактивной форме в плазме и других жидкостях тела. При разного рода повреждениях белки комплемента вовлекаются в каскад биохимических реакций, входе которого образуются медиаторы воспаления и формируется крупномолекулярный комплекс, вызывающий лизис чужеродных клеток.

Биологическая роль комплемента не ограничивается лизисом чужеродных клеток. Образующиеся в ходе комплементарного каскада фрагменты комплемента выполняют роль медиаторов воспаления. Пептиды СЗа, С4а, С5а, которые называют анафилатоксинами, увеличивают проницаемость микроциркуляторных сосудов, вызывают дегрануляцию тучных клеток. Пептид С5а, кроме того, — мощный хемоаттрактант; фрагмент СЗЬ — важнейший опсонин.

Эйкозаноиды. Большую группу новообразующихся медиаторов воспаления составляют эйкозаноиды — производные двадцатиуглеродных полиненасыщенных жирных кислот. Наибольшее значение имеют продукты метаболизма арахидоновой кислоты, имеющей 20 углеродных атомов и 4 двойных связи (С20:4). Арахидоновая кислота входит в состав фосфолипидов клеточных мембран и высвобождается из них, когда в клетке активируются фосфолипазы, прежде всего фосфолипаза А2. Дальнейшие превращения арахидоновой кислоты могут привести к образованию различных по структуре и биологической активности липидов, участвующих в воспалении. К наиболее изученным относятся простагландины (PG),

лейкотриены (LT), тромбоксаны (ТХ).

Простагландины и тромбоксаны. Их образование связано с метаболизмом арахидоновой кислоты. Циклооксигеназа — связанный с мембраной фермент, имеющийся в большинстве клеток тела, катализирует окисление арахидоновой кислоты до PGG2, который сразу же превращается под влиянием гидропероксидазы в простагландин PGH2. Дальнейшая судьба PGH2 зависит от наличия в клетках того или другого превращающего его фермента, что в свою очередь определяется типом клеток, в которых PGH2 образуется. В тромбоцитах PGH2 превращается в тромбоксан А2 (ТХА2), В тучных клетках в PGD2, во многих тканях в PGE2 и PGF2-a, в клетках сосудистого эндотелия в PGI2 (простациклин). ТХА2 вызывает аггрегацию тромбоцитов и сокращение кровеносных сосудов; PGI2 расширяет сосуды и тормозит аггрегацию тромбоцитов; PGE2, PGF2-a и PGD2 оказывают сложное влияние на сосудистый тонус и увеличивают экссудацию. PGE2 усиливает действие вызывающих боль (алгезирующих) агентов на окончания чувствительных нервов.

Все продукты метаболизма PGH2 — простаноиды — быстро разрушаются, поэтому относятся к паракринным агентам, воздействующим преимущественно на клетки ближайшего окружения.

Лейкотриены — продукты метаболизма арахидоновой кислоты, образующиеся при воздействии цитоплазматического фермента — 5-липо- ксигеназы. У человека этот фермент содержится в лейкоцитах и тучных клетках. Окисление арахидоновой кислоты под влиянием 5-липоксигена-

197