A_D_Ado_-_Patologicheskaya_fiziologia_2000_g

•характер ответа тканей, органов <и систем организма на образующиеся медиаторы в форме способности реагировать воспалением и активностью ферментных систем, необходимых для нейтрализации эффекта образующихся медиаторов.

Например, при снижении гистаминопексических свойств плазмы высвобождение гистамина даже в небольшом количестве может привести к патогенному эффекту и тем самым к развитию аллергической реакции. При хорошей гистаминопексии освобождающийся гистамин связывается, и реакция на антиген протекает как иммунная — без повреждения тканей.

Одни из этих особенностей являются приобретенными, многие детерминированы генетически. Они и определяют, каким путем разовьется ответ на антиген — будет ли это обычная иммунная реакция, одна из тех, которые происходят непрерывно в организме и не приводят к патологии, либо в зависимости от сложившихся в данный момент условий разовьется аллергическая реакция.

Аллергены бывают не только экзогенными, т.е. попадающими в организм извне. Аллергены могут быть и эндогенными, т.е. образующимися в самом организме. Такие аллергены называют эндогенными, или аутоаллергенами, а аллергический процесс, развивающийся на аутоаллергены, — аутоаллергическим. Если при аллергии, вызываемой экзогенным аллергеном, повреждение тканей связывают с «побочным» эффектом медиаторов, то при аутоаллергии действие иммунных механизмов направлено непосредственно на белки, клетки и ткани организма. В обычных физиологических условиях к собственным антигенам белков, клеток и тканей имеется толерантность, и аутоаллергическая реакция на них не развивается. Для организма это «свои» антигены. Однако при многих патологических процессах меняется конформация белковых молекул, на поверхности клеток появляются чужеродные, «не свои», антигены — аутоаллергены. Тогда и развивается аутоаллергический процесс. Его можно определить как патологический процесс, в основе которого лежит

повреждение, вызываемое действием иммунных механизмов на аутоаллергены собственных клеток и тканей.

Аутоаллергию, аутоаллергические процессы следует отличать от аутоиммунных процессов. Аутоаллергические процессы возникают в тех случаях, когда в организме появляются чужеродные антигены (аутоаллергены), нормальная иммунная система обнаруживает эти аутоаллергены и реагирует иммунной реакцией, направленной на нейтрализацию и элиминацию их из организма.

При аутоиммунных процессах повреждена сама иммунная система. Она оказывается не в состоянии отличить «свое» от «чужого» и «бьет» по своему, вызывая повреждение своих, неизмененных клеток и тканей.

5.2. Аллергены. Этиология аллергических заболеваний

Аллергенами называют вещества, вызывающие сенсибилизацию организма и аллергические реакции. Аллергенные свойства веществ зависят от структуры аллергена, его дозы, пути проникновения в организм, наследственной предрасположенности и состояния физиологических систем организма.

Аллергенов в природе много. Они разнообразны по составу и свойствам. Аллергенами в первую очередь могут быть чужеродные белки и сложные комплексы, содержащие белки, липиды, мукополисахариды животного или растительного происхождения, а также соединения небелковой природы и некоторые низкомолекулярные вещества, например, йод. Низкомолекулярные аллергены (химические, лекарственные) являются гаптенами и приобретают аллергенные свойства после взаимодействия с ' тканевыми белками.

Аллергены, поступающие в организм в основном из окружающей среды, называют экзоаллергенами, а аллергены, образующиеся в организме и представляющие собой собственные, но видоизмененные белки организма, — эндоаллергенами, или аутоаллергенами.

К экзоаллергенам относятся неинфекционные и инфекционные аллергены. Среди экзогенных неинфекционных аллергенов выделены следующие группы:

1)пыльцевые аллергены: пыльца деревьев (береза, осина, орешник и др.), сорных трав (амброзия, одуванчик, полынь и др.), луговых трав (ежа сборная, тимофеевка, райграс и др.), злаков (рожь, кукуруза, подсолнечник и др.);

2)эпидермальные аллергены: перхоть и шерсть кошек, собак, коров, лошадей и других животных, а также перья, пух и в некоторых случаях — экскременты домашних птиц;

3)бытовые аллергены: домашняя, гостиничная, библиотечная пыль и некоторые ее компоненты (клещи, микроорганизмы и др.), тараканы, моющие порошки, синтетические изделия, косметические средства;

4)лекарственные аллергены. Практически любое лекарственное средство может быть аллергеном, за исключением отдельных простых химических препаратов, например натрия хлорида;

5)инсектные аллергены (яд и аллергенные субстанции тела пчел, ос, комаров и др.);

6)пищевые аллергены. Любой пищевой продукт может быть аллергеном и нередко псевдоаллергеном. Последними часто бывают ксенобиотики, консерванты, антиоксиданты;

7)химические аллергены: низко- (соли платины, никель, хром, ртуть, динитрохлорбензол и др.) и высокомолекулярные вещества (лаки, краски, полимеры и другие естественные и искусственные химические вещества);

8)особые группы неинфекционных аллергенов (сухой корм для рыб, некоторые виды промышленных аллергенов и др.).

129

Экзоаллергены проникают в организм через дыхательные пути (пыльца растений, пыль домашняя и промышленная, некоторые лекарства, бактерии, вирусы, грибы), пищеварительный тракт (пищевые, лекарственные аллергены), кожу и слизистые оболочки (лекарства, косметические средства, моющие порошки, аллергены насекомых, клещей и др). Многие лекарственные аллергены вводят в организм путем инъекций.

К экзогенным инфекционным аллергенам относят возбудителей разных инфекционных и паразитарных болезней, а также продукты их жизнедеятельности. В последнее время стали приобретать все большее значение аллергические реакции, вызываемые условно-патогенной флорой. Определенными сенсибилизующими свойствами обладают вакцины, их введение иногда сопровождается побочными реакциями, среди которых значительная часть обусловлена аллергическими механизмами. Большинство лекарственных веществ представляют собой гаптены и приобретают свойства полных антигенов после соединения с белками плазмы или тканей.

Аутоаллергены (эндоаллергены) подразделяют на естественные и приобретенные. К естественным относят аллергены физиологически изолированных органов (хрусталик, щитовидная железа, яички, нервная ткань). При патологии этих органов происходят нарушение барьера и высвобождение аллергенов (антигенов), которые становятся причиной развития аутоаллергических заболеваний. Аутоаллергены могут образовываться в других органах и тканях под влиянием различных повреждающих факторов: инфекционных агентов (вирусы, микробы, токсины и др.), термических воздействий (ожог, охлаждение), ионизирующей радиации и пр. Аллергенные свойства у белков и других макромолекул возникают в связи с процессами денатурации и появлением новых детерминантных групп.

Диагностические и лечебные аллергены. В клинике для специфической диагностики и лечения аллергических заболеваний при меняют специально приготовленные в промышленных условиях препараты (аллергены), содержащие вещества, ответственные за развитие аллергических реакций. Для диагностики и лечения аллергических заболеваний, вызванных неинфекционными аллергенами (пыльцевые, эпидермальные и др.), в качестве аллергенов широко применяют водно-солевые экстракты, полученные с помощью жидкости Эванса—Кокка. Аллергены стандартизуют по содержанию белка или проводят биологическую стандартизацию постановкой кожных проб с аллергенами и известными разведениями гистамина.

В диагностических целях применяют аллергены для постановки кожных проб методом укола (прик-тест), которые представляют собой вод- но-солевые растворы аллергенов, содержащие в качестве стабилизатора глицерин; диагностические алцеты (металлические ланцеты с фиксированным на их острых концах стандартизованным аллергеном); аллергены для диагностических тестов in vitro (ППН-показатель повреждения нейтрофилов, RAST, ИФА, иммуноблотинг и др.).

130

5.3. Специфические аллергические реакции

Известны различные классификации специфических аллергических реакций. Одна из первых классификаций, получившая наибольшее распространение, была предложена Куком [Cooke R.A., 1930]. В ней выделены аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность, или повышенная чувствительность немедленного типа) и аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность, или повышенная чувствительность замедленного типа). В основу классификации положено время появления реакции после контакта с аллергеном. Реакции немедленного типа развиваются в течение 15—20 мин, замедленного типа — через 1 — 2 сут. Эта классификация не охватывает всего разнообразия проявлений аллергии, поэтому различия между аллергическими реакциями стали проводить на основании изучения механизмов их развития. Из числа классификаций, основанных на патогенетическом принципе, наиболее распространена предложенная в 1968 г. Джеллом и Кумбсом [Gell R.C. and Coombs R.R.j. В соответствии с ней выделяют 4 типа аллергических реакций (табл. 5.1.). Каждая из реакций этого типа имеет особый иммунный механизм и присущий ему «набор» медиаторов, что определяет характер клинических проявлений.

			Таблица 5.1
	Типы аллергических реакций по Джеллу и Кум б су, (1968)
Тип		Наименование	Участвуют в реакции
I		Анафилактический	IgE- и реже 1дС4-антитела
II		Цитотоксический	IgG- и 1дМ-антитела
III		Тип Артюса — повреждение
		иммунным комплексом	IgG- и 1дМ-антитела
IV		Замедленная гиперчувстви-	Сенсибилизированные
		тельность	лимфоциты

5.3.1. Аллергические реакции I типа (анафилактические)

Этот тип реакций называют также аллергической реакцией немедленного типа, реагиновым^ lgE-опосредованным типом. Авторы классификации обозначали его как анафилактический.

Анафилаксия — состояние приобретенной повышенной чувствительности организма к повторному парентеральному введению чужеродного белка.

Вещества, вызывающие анафилаксию, называют анафилактогенами. Термин «анафилаксия» означает «беззащитность» (от греч. апа — обратное, противоположное действие и phylaxis — охранение, самозащита) был введен французскими учеными П. Портье и С. Рише в 1902 г., которые обнаружили, что повторное парентеральное введение собакам экстракта из щупалец актиний вызывает у них реакцию, сопровождающуюся падением кровяного давления, рвотой, мышечной слабостью, непроиз-

131

вольным мочеиспусканием и дефекацией и нередко заканчивающуюся смертью Подобный феномен в 1905 г воспроизвел на морских свинках Г П Сахаров В его опытах повторное введение лошадиной сыворотки внутрибрюшинно быстро приводило животных к гибели Результаты исследований показали, что анафилаксия в зависимости отусловий ее воспроизведения может проявляться в виде местной или общей реакции Наиболее выраженную общую реакцию называют анафилактическим

шоком

Впервые классический анафилактический шок на морских свинках получил в 1912 г AM Безредка Схематическое воспроизведение шока представлено на рис 5 1 Вначале свинок сенсибилизируют подкожным введением очень низкой дозы чужеродного сывороточного белка Это так называемая активная сенсибилизация, которая приводит к образованию в организме свинок соответствующих антител Затем через 2 — 3 нед

	А н а ф и л а к с и я
Дни	Активная сенсибилизация
	^ Аллерген

14-й	Пассивная сенсибилизация

Кровь

Десенсибилизация

	ГТ ОДл.иmпVJ v 1iw.ivi
15-й	Разрешающая инъекция

Шок

Шок

Здоровая

Рис 5 1 Активная и пассивная анафилаксия

132

им вводят этот же белок в значительно большей дозе. Это введение получило название разрешающей инъекции. Уже через 1 — 2 мин свинка начинает беспокоиться, почесывает мордочку, у нее взъерошивается шерсть, появляются одышка, непроизвольное мочеиспускание, дефекация, судороги. Свинка падает на бок, одышка нарастает, животное погибает при явлениях асфиксии. Кровяное давление вначале повышается, затем падает вследствие паралича сосудодвигательного центра, в крови наблюдаются лейкопения, эозинофилия, активируются фибринолитическая система, система комплемента. При вскрытии погибшей от анафилактического шока морской свинки всегда фиксируют острое вздутие легких (эмфизема) в связи с закупоркой бронхиол из-за спазма гладких мышц, образования слизистых пробок, расширения и набухания слизистой оболочки бронхиальных путей. Таким образом, у морских свинок легкие являются «шоковым» органом и нарушение их функции становится причиной гибели.

Можно провести пассивную сенсибилизацию свинок (см. рис. 5.1.). Для этого у активно сенсибилизированной свинки берут кровь не ранее чем через 10—14 дней после сенсибилизации, получают сыворотку, которая уже содержит антитела к чужеродному белку и вводят ее интактной морской свинке. Через сутки вводят разрешающую дозу. Развивается анафилактический шок.

Аналогичная реакция в виде анафилактического шока может развиться и у людей. Если человек оказался сенсибилизированным к определенному аллергену, то парентеральное введение этого аллергена может вызвать шок. Это бывает при ужаливании перепончатокрылыми насекомыми (пчелы, осы, шмели и др.), введении лекарств (пенициллин, антитоксические сыворотки и другие белковые препараты), нарушении техники специфической гипосенсибилизации, изредка как выражение пищевой аллергии. Проявления шока определяется его тяжестью. При тяжелых формах шока доминирует картина сосудистого коллапса, при менее тяжелых — снижение артериального давления сочетается со спазмом гладкой мускулатуры и/или отеками в связи с повышенной проницаемостью сосудов.

Развитие анафилактического шока можно предупредить десенсибилизацией, примененной впервые в эксперименте A.M. Безредки. Для этого за 2 — 3 ч до введения разрешающей дозы свинке вводят подкожно низкую дозу того же белка. После этого разрешающая доза уже не вызывает шока (см. рис. 5.1) или его степень тяжести менее выражена. В практической медицине десенсибилизацию по A.M. Безредке проводят людям перед введением им белковых препаратов, в частности антитоксических сывороток, которые обычно готовят из крови иммунизированных лошадей.

Анафилаксию можно воспроизвести у разных видов животных и у каждого вида будет свой «шоковый» орган: у свинок — легкие, у собак — печеночные вены (их спазм приводит к застою крови в портальной системе), у кроликов — легочные артерии.

133

Если разрешающую инъекцию небольших доз аллергена вводить внутрикожно, то развивается местная (кожная) анафилаксия в виде волдыря с зоной артериальной гиперемии вокруг него.

В появлении анафилактической реакции, как и других аллергических реакций, выделяют рассмотренные выше 3 стадии. В период первой — иммунной стадии — происходит образование специфических к аллергену антител. У большинства животных и человека находят 2 вида антител. Один относится к классу IgE и другой к классу IgG, которые называют реагинами. Наиболее изучена роль lgE-антител. Общий принцип механизма реакции сводитря к фиксации образовавшихся lgE-антител на тучных клетках и базофилах, имеющих на своей поверхности высокоаффинные (первого типа) рецепторы (FceRl) для Fc-фрагмента IgE. При повторном попадании аллергена в организм он соединяется с антителами на поверхности этих клеток. Образование комплекса возбуждает клетки и начинается вторая — патохимическая стадия. Ее суть состоит как в высвобождении из клеток готовых, «запасенных» медиаторов, к которым относятся гистамин, серотонин, гепарин, триптаза и др., так и в образовании новых медиаторов (тромбоцитактивирующий фактор и др.). (рис. 5.2). Третья стадия — патофизиологическая — начинается с того момента, когда образовавшиеся медиаторы вызывают нарушение функции клеток, органов и систем. Местно это проявляется повышением проницаемости сосудов, усилением хемотаксиса эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов, что вызывает воспаление. Увеличение проницаемости сосудов сопровождается выходом в ткани иммуноглобулинов, комплемента, способствующих инактивации и элиминации аллергена; при локализации процесса на слизистых оболочках дополнительно выявляют усиление образования соответствующих секретов (слизь, серозная жидкость). В органах, содержащих гладкую мускулатуру (бронхи, желудочнокишечный тракт, матка), возникает ее спазм. Эта реакция развивается обычно в пределах первых 15—20 мин после контакта сенсибилизированного организма со специфическим аллергеном.

Обычно аллергические реакции этого типа ассоциируются с развитием повреждения тканей. Однако такой механизм одновременно является и одним из механизмов иммунитета и может выполнять защитную роль. В процессе эволюции он выработался как механизм противопаразитарной защиты. Установлена его эффективность при трихинеллезе, шистосомозе, фасциолезе и др. Образовавшиеся при паразитарных заболеваниях lgE-антитела фиксируются своими Fab-фрагментами на гельминтах, находящихся на различных стадиях развития. Эозинофилы имеют на своей поверхности Fc-рецепторы для lgE-антител, которые обозначают как низкоаффинные рецепторы (второго типа) — FceRII. Через них происходит соединение эозинофилов с паразитами, что приводит к активации эозинофилов и высвобождению медиаторов (катионных белков), вызывающих повреждение гельминтов. Одновременно такие же lgE-антитела фиксируются через Fc-рецептор на тучных клетках. Последующее соединение Fab-концов lgE-антител с соответствующими анти-

134

Кровеносные сос\ды

Ш т л

ш

Рис. 5.2. Высвобождение медиаторов при 1дЕ-опосредованной

аллергической реакции.

В центре рисунка тучная клетка, справа и слева от нее — эозинофилы, внизу — нейтрофильный лейкоцит На верхнем конце тучной клетки представлены два lgE-антитела, соединенные мостиком аллергена. Стрелками обозначены высвобождающиеся медиаторы. На левой и правой частях рисунка микрососуды и гладкомышечные клетки. Обозначения' Аг —антиген (аллерген), А т — антитело; ПГ — простагландины, ЭХФ-А — эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии; ЭХФ ПМВ — ЭХФ промежуточной молекулярной массы; ДАО — деаминооксидаза; ЛТ(ы) — лейкотриены, ТАФ — тромбоцитоактивирующий фактор, ВНХФ — высокомолекулярный нейтрофильный хемотакси-

ческий фактор, Тр — триптаза.

генами паразитов активирует тучные клетки и высвобождает медиаторы аллергии (см. рис. 5.2).

У определенной группы людей реакции немедленного типа выявляют как естественный феномен без какой-либо искусственной сенсибилизации. Их развитие также основано на включении аллергических механизмов первого типа. Однако эти реакции отличаются от анафилаксии, поэтому они выделены в специальном разделе (см. «Атопия»).

5.3.2. Аллергические реакции II типа

Реакции этого типа называются цитотоксическими (рис. 5.3). Аллергенами в данном типе становятся клетки своих тканей. Обычно к своим антигенам клеток имеется толерантность. Чтобы включился иммунный механизм, клетки должны приобрести аутоаллергенные свойства. Причины приобретения клетками аутоаллергенных свойств разнообразны. Большую роль в этом процессе играет действие на клетки различных хи-

135

Комплемент-опосредованная	Фагоцитоз on ионизированных
Ц И Т О г О К С И Ч Н О С Т Ь	клеток

У	S	Д н п и т е я а з а в м о и м а я
f		| к л е т о ч н о - о п о с р « д о в а и н а я

гj ц и т й ю к с и ч н - б с т ь

Рис. 5.3. Схематическое изображение механизма аллергической реакции

цитотоксического типа.

Обозначения Кл — клетка-мишень, Ат — антитело, К — комплемент

мических веществ, чаще лекарств, попадающих в организм. Они могут влиять на антигенную структуру клеточных мембран за счет:

•конформационных изменений, присущих клетке антигенов;

•повреждения мембраны и появления новых антигенов;

•образования комплексных аллергенов с мембраной, в которой химическое вещество играет роль гаптена.

Например, при лечении а-метилдофа по одному из указанных механизмов может развиваться аутоиммунная гемолитическая анемия, при введении гидралазина, прокаинамида возможно образование антинуклеарных антител и т.д. Аналогичное действие на клетку оказывают лизосомальные ферменты фагоцитирующих клеток, бактериальные энзимы, вирусы. В связи с этим многие паразитарные, бактериальные и вирусные инфекционные заболевания сопровождаются образованием аутоантител к различным клеткам тканей и развитием гемолитической анемии, тромбоцитопении и др.

При сывороточном гепатите обнаружено образование антител к поверхностным детерминантам гепатоцитов, презентирующим антигены вируса В. В ответ на появление измененных клеток образуются антитела, представленные главным образом классами IgG и IgM. Антитела соединяются с соответствующими аутоаллергенами клеток, что приводит к включению цитотоксических механизмов — комплементарного или механизма антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

136

Вид механизма зависит от характера антител (класс, подкласс) и их количества, фиксированного на поверхности клетки. При активации комплементопосредованной цитотоксичности образуются активные фрагменты комплемента, вызывающие повреждение клеток и даже их разрушение. Во втором случае к антителам, фиксированным на поверхности клетокмишеней, присоединяются так называемые К-клетки.

Обычно это особый вид лимфоцитов, которые активируют в клет- ках-мишенях апоптоз. Апоптоз — это вид гибели клетки, в развитии которой активную роль играет собственно клетка. К-лимфоциты при контакте с клеткой-мишенью вызывают активацию гена (так называемый ген смерти), ответственного за продукцию эндонуклеаз. Последние вызывают фрагментацию ДНК. Кроме того, К-лимфоциты, как и макрофаги, эозинофилы и нейтрофилы, продуцируют супероксид, который повреждает клетку-мишень. Поврежденные клетки фагоцитируются макрофагами. К реакциям цитотоксического типа относятся такие проявления аутоаллергии, как лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др. Эти же реакции наблюдают при попадании в организм аллогенных антигенов, например при переливании крови (в виде аллергических реакций на гемотрансфузию), и гемолитической болезни новорожденных.

5.3.3. Аллергические реакции III типа

Повреждение тканей осуществляется иммунными комплексами — реакция типа Артюса, иммунокомплексныйтип (рис. 5.4). Аллергены (бактериальные, вирусные, грибковые, лекарственные препараты, пищевые вещества) в этих случаях находятся в растворимой форме и в большом количестве. Образующиеся комплексы фагоцитируются и организм тем самым очищается от чужеродных антигенов. Это обычная, нормальная реакция иммунной системы на постоянно поступающие в организм антигены. Однако при определенных условиях ход этой реакции нарушается, иммунный комплекс начинает откладываться в тканях и повреждать их. Для реализации повреждающего действия иммунного комплекса необходимы следующие условия:

•комплекс должен образоваться в небольшом избытке антигена;

•в какой-либо из сосудистых областей должна увеличиться проницаемость сосудистых стенок;

•продолжительность циркуляции иммунных комплексов в сосудистой системе должна возрасти, что происходит либо при нарушении способности фагоцитов поглощать эти комплексы, либо при их постоянном образовании в связи с длительным поступлением антигенов в кровоток.

Отложившиеся в тканях комплексы взаимодействуют с комплементом, образуя его активные фрагменты, которые обладают хемотаксической активностью, стимулируют активность нейтрофилов, повышают проницаемость сосудов и способствуют развитию воспаления. Нейтрофилы фагоцитируют иммунные комплексы и при этом выделяют лизосомаль-

137