A_D_Ado_-_Patologicheskaya_fiziologia_2000_g

йг

+

комплекс йг+Ат л

- Г

ТЯФ

базофил

Сосудистая стенна

РИС. 5.4. Обобщенная схема механизма аллергической реакции иммунокомплексного типа (III типа).

Соединение Аг и Ат приводит к образованию комплексов Аг + Ат, которые при определенных условиях откладываются в стенке сосуда. Комплексы фагоцитируются нейтрофилами (Н), которые во время фагоцитоза выделяют лизосомальные энзимы (ЛЭ). Повышению проницаемости способствует освобождение базофилами медиаторов — гистамина (Г), тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ). Последний вызывает агрегацию

тромбоцитов (Т) на эндотелиальных клетках (ЭК) и стимулирует выделение из тромбоци-

тов гистамина и серотонина.

ные ферменты. Усиливается протеолиз в местах отложения иммунных комплексов. Активируется калликреин-кининовая система. В результате происходит повреждение тканей и возникает воспаление как реакция на это повреждение. Аллергические реакции III типа являются ведущими в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, в некоторых случаях лекарственной и пищевой аллергии, при ряде аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная волчанка и др.).

Морфология реакций III типа изучена на классической модели у кро- ликов—феномене Артюса. После очередной внутрикожной инъекции антигена кролику (обычно после 3 — 5 инъекций) через несколько минут развивается гиперемия, сменяющаяся через 1 — 2 ч отеком и воспалительной эритемой, затем появляются очаги кровоизлияния и через 24—72 ч — некроз. Микроскопически выявляют скопление преципитата иммунных комплексов в просвете сосуда и стенке; серозно-фибринозную экссудацию с различной степенью дезорганизации соединительной ткани, клеточную инфильтрацию, главным образом нейтрофилами и эозинофилами периваскулярно, в просветах и стенках венул; стаз крови с тромбами в сосудах и кровоизлияния. С помощью иммунофлюоресцентных методов в местах повреждения выявляют антиген, иммуноглобулины и компоненты комплемента.

138

5.3.4. Аллергические реакции IV типа

Синонимами таких реакций являются повышенная чувствительность замедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа, аллергические реакции замедленного типа.

Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ) — клеточ- но-опосредованный иммунологический способ повышенного реагирования на чужеродные вещества, которое сопровождается повреждением ткани,

Основное отличие ПЧЗТ заключается в том, что в ней участвуют не аллергические антитела, а специфические эффекторные Т-лимфоциты, имеющие специальные рецепторы для аллергенов.

Реакция между такими лимфоцитами и аллергенами сопровождается выделением медиаторов, обеспечивающих развитие общих и местных реакций ПЧЗТ (табл. 5.2). В связи с этим состояние ПЧЗТ можно перенести от сенсибилизированного экспериментального животного другому животному одной и той же линии с помощью взвеси лимфоцитов, но не сыворотки крови. Аллергенами, вызывающими ПЧЗТ, являются преимущественно белки и гликопротеины, а также некоторые простые химические вещества, способные взаимодействовать с белками тканей.

Таблица 5.2

Характеристика повышенной чувствительности немедленного и замедленного типов

Признаки повышенной	Тип повышенной
чувствительности	чувствительности
	немедленный	замедленный
Сроки развития местной	Через несколько минут	Не ранее 5—6 ч
аллергической реакции
Макро- и микроскопи-	Гиперемия, отек,	Гиперемия, уплотнение,
ческая картина местной	полиморфно-ядерная	мононуклеарная
реакции	инфильтрация	инфильтрация
Основные аллергены	Белковые и полисахарид-	Белки, гликопротеины,
	ные аллергены, гельминты	бактерии,вирусы,грибы
Иммунологический	Реакция аллергена	Реакция аллергена
механизм эффекторной	с антителами	сТ-эффекторами
стадии
Антитела в сыворотке	Как правило, присутствуют	Могут присутствовать,
крови и их роль в меха-	и играют первостепенную	но не играют существен-
низмах развития реакции	роль	ной роли
Пассивный перенос	С помощью сыворотки	С помощью Т-клеток
	крови
Характерные реакции	Дегрануляция базофилов,	Торможение миграции
in vitro при действии	тучных клеток и альтерация	макрофагов и лейкоцитов,
аллергена	нейтрофилов, агглютина-	бласттрансформация
	ция тромбоцитов, сокра-	лимфоцитов, положитель-
		172

		Окончание таблицы 5 2
Признаки повышенной	Тип повышенной
чувствительности	чувствител ьности
	немедленный	замедленный
	щение гладкомышечных	ный хемотаксис клеток,
	и миокардиальных клеток	цитотоксические реакции
Характерные реакции	Немедленные реакции	Замедленные реакции
in vivo на введение	кожи и слизистой оболочки,	кожи и слизистой оболоч-
аллергена	анафилактический шок,	ки, туберкулиновый шок,
	феномен Артюса, реакция	феномен Коха
	Овери,отек Квинке
Эффекторные медиаторы	Гистамин, серотонин,	Эффекторные факторы
	гепарин,ацетилхолин,	торможения миграции
	медленно реагирующая	клеток, медиаторы
	субстанция и др.	пролиферации, хемотак-
		сиса, фагоцитоза и др
Специфическая	Эффективна	Менее эффективна
иммунотерапия

Экспериментальные способы получения ПЧЗТ к растворимым белкам основаны на введении антигена в полном адъюванте, метилированного белка, иммунного комплекса антиген-антитело, полученного в избытке антител, конъюгатов белка с контактными аллергенами и т.п.

Вэкспериментальных условиях при введении малых доз белкового антигена через 3 — 5 дней развивается ПЧЗТ, а на 6 — 7 - й день появляются циркулирующие антитела и готовность реагировать анафилактической реакцией, т.е. при определенных условиях на разных этапах возникает разный механизм ответа на антиген. Такую ПЧЗТ называют транзиторной.

Впроцессе развития состояния ПЧЗТ первично введенный в организм антиген всасывается в регионарные лимфатические узлы и вызывает характерные для ПЧЗТ гистологические изменения. Если антителообразование и немедленная аллергия сопровождаются реакцией вторичных узелков, расположенных в корковом слое лимфатических узлов, то для формирования клеточного иммунитета и ПЧЗТ характерно увеличение паракортикальной зоны лимфатических узлов. Именно здесь, а также в параартериолярных участках селезенки происходит созревание регуляторных и эффекторных клеток ПЧЗТ.

Вразвитии состояния ПЧЗТ участвует весь набор клеток, характерных для клеточного иммунного ответа: макрофаги, регуляторные клетки, эффекторные клетки и клетки иммунологической памяти.

Макрофаги участвуют в процессах фагоцитоза, переработки антигенного материала и презентации антигена регуляторным и эффекторным Т-клеткам. В качестве вспомогательных клеток, представляющих антиген Т-клетки, могут выступать дендритные клетки, клетки Лангерганса, В-клетки и даже клетки, не относящиеся к классу иммунокомпетентных. К последним относятся эндотелиальные клетки сосудов. Их способность представлять антиген играет существенную роль при местных реакциях ПЧЗТ.

140

Рис. 5.5. Регуляция ПЧЗТ с помощью ТХ1.

Непрерывная линия — клеточные превращения, прерывистая линия — действие цитокинов Знак «минус» означает ингибирующее действие, знак «плюс» — стимулирующее действие. Тс — Т-супрессор, СФ — супрессарный фактор, 1 — макрофаг, 2 — лимфоцит, 3 — гранулоцит, 4 — гемопоэтическая клетка.

ш

К регуляторным клеткам ПЧЗТ относятся Т-хелперы, Т- и В-супрес- соры. Регуляция развития ПЧЗТ происходит через активацию ТХ1, которые секретируют уИФ, ИЛ-2 ФНОа, (3 ГМ-КСФ (рис. 5.5).

Иммунный интерферон (уИФ) стимулирует функцию макрофагов, усиливает экспрессию продуктов главного комплекса гистосовместимости, которые играют ведущую роль в представлении антигена Т-лимфоци- там. Созревание ТХ1 активируется под влиянием ИЛ-12, образующихся в макрофагах и В-клетках.

Дефекты в системе ТХ1 и секреции их медиаторов возникают при многих вирусных (герпес, грипп, СПИД и др.) и бактериальных (лепра, сальмонеллез и др.) инфекциях, что в значительной степени отражается на интенсивности развивающейся ПЧЗТ. Между Тх1, контролирующими ПЧЗТ и Тх2, которые регулируют образование антител и гуморальный иммунитет с помощью цитокинов ИЛ-3,4, 5,6,9,10,13, ГМ-КСФ, существуют антагонистические отношения. Например, уИФ активирует макрофаги и тормозит рост Тх2, а ИЛ-10 подавляет функцию макрофагов и пролиферацию Тх1.

В подавлении развития ПЧЗТ участвуют CD8 — Т-супрессоры, вырабатывающие супрессорные факторы, природа которых еще недостаточно изучена. Т-клетки, супрессирующие ПЧЗТ, отличаются отТ-супрес- соров, подавляющих образование антител: они более чувствительны к

141

рентгеновскому облучению и недостаточности функции вилочковой железы и более устойчивы к действию гидрокортизона.

Аллергические реакции замедленного типа появляются при повторном контакте организма с аллергеном. Их развитие зависит от клеток-эффекторов ПЧЗТ, к которым относятся преимущественно сенсибилизированные Т-лимфоциты.

Т-эффекторы образуются в ранние сроки сенсибилизации и способны реагировать на аллерген при вторичном его попадании в организм. Для представления аллергена клеткам-эффекторам необходимы вспомогательные клетки.

Клетками-эффекторами ПЧЗТ могут быть не только Т-клетки. В-клет- ки и макрофаги, высвобождающие медиаторы воспаления, также участвуют в проявлениях ПЧЗТ. В эффекторную стадию ПЧЗТ наиболее значимы медиаторы, участвующие в развитии воспалительной реакции: хемотаксические факторы, факторы торможения миграции макрофагов и лейко-

цитов (рис. 5.6).

МИФ, МАФ и др.

			ИЛ-1
	/	: \
	/ил-з,|ил4\		ИЛ-1, ИЛ-8
	/фВГ, ГМ-КСФч		ФВГ
	/	I	#
			/
	ИЛ-5		ФНО, ПГЕ,
	/

/

ФАТ, П[-Е2, ПГД2, ЛТ94, ЛТД4, ЛТЕ4| ЛТВ4

I

Кровеносный сосуд

Рис. 5.6. Участие цитокинов в развитии аллергических реакций.

Т — Т-клетка; М — М-макрофаг, Э — эозинофил, ТК — тучная клетка; Б — базофил; ПГЕ2, ПГД2 — простагландины; ЛТС4, ЛТД,, ЛТЕ4, ЛТВ4 — лейкотриены; ФВГ—фактор выделения гистамина; ФАТ — фактор агрегации тромбоцитов; ФРБ — фактор роста базо-

филов; МИФ — фактор торможения миграции макрофагов; МАФ — фактор активации макрофагов.

142

	ПЧЗТ развивается		при инфекциях, введении в			организм	вакцин
и	других	чужеродных	биологических	веществ,	аппликации на		кожу
и	слизистые оболочки простых химических веществ,					способных вы-
зывать		контактный дерматит, при		отторжении	пересаженной		ткани

и аутоаллергии. При инфекциях замедленный тип реагирования впервые был описан в 1890 г. Р. Кохом у больных туберкулезом при введении им туберкулина. Реакция ПЧЗТ на внутрикожное введение туберкулина, начинаясь не раньше 6 ч после инъекции и достигая максимума через 24 — 48 ч, сопровождается гиперемией, уплотнением, а иногда кровоизлияниями и некрозом кожи. Через 24—48 ч гистологическая картина приобретает характерный виде периваскулярной муфтообразной инфильтрацией мононуклеарными клетками. При умеренных реакциях количество таких клеток достигает 90 % по отношению к общему числу клеток инфильтрата. Большинство клеток инфильтрата при местных реакциях ПЧЗТ мигрируют из крови.

ПЧЗТ развивается на бактерии, вирусы, грибы, паразиты и их белковые фракции. Среди инфекций ПЧЗТ чаще всего встречается при заболеваниях с внутриклеточным паразитированием возбудителя. ПЧЗТ направлена на инактивацию и удаление из организма возбудителей инфекционных заболеваний, чужеродных и собственных клеток, измененных под влиянием микробов, мутагенных факторов и других химических и биологических веществ.

Низкомолекулярные вещества органического и неорганического происхождения (фенол, пикриловая кислота, динитрохлорбензол, краски, соединения платины, кобальта, никеля, моющие, косметические средства и др.) способны вызывать контактный дерматит. Контактные аллергены обладают способностью взаимодействовать с белками при их аппликации на кожу. При повторном контакте с аллергеном происходят инфильтрация кожи мононуклеарными клетками, дегенерация и отслойка эпидермиса.

Реакция отторжения пересаженных органов или тканей, которые по антигенам гистосовместимости не совпадают с реципиентами, свидетельствует о проявлении ПЧЗТ. Аналогичные изменения возникают при аутоаллергии. Местная реакция ПЧЗТ может быть в любом органе. Характер мононуклеарной инфильтрации зависит от локализации аллергена (рис. 5.7).

Общие и местные реакции ПЧЗТ протекают в три стадии:

I— иммунологическая стадия, включающая расщепление (процессинг) антигена макрофагами и представление (презентацию) Т-эффекто- рами комплекса из пептидов и антигенов гистосовместимости класса I и (или) II;

II— патохимическая стадия. Выделение медиаторов ПЧЗТ активированными Т-эффекторами;

III— патофизиологическая стадия. Действие медиаторов и лизосомаль-

ных ферментов, развитие воспаления с мононуклеарной инфильтрацией ткани.

143

Туберкулиновая реакция	Реакция на контактный
	аллерген

Реакция отторжения	Реакция при аутоаллергии
гомотрансплантанта

Рис. 5.7. Характер мононуклеарной инфильтрации

взависимости отлокализации антигена при ПЧЗТ.

А— эпидермис, Б — дерма, В — подкожная клетчатка.

JWNS) — мононуклеарная инфильтрация;

— локализация антигена.

Процесс мононуклеарной инфильтрации складывается из неспецифического прилипания лимфоцитов к сосудистому эндотелию, контакта этих клеток с антигеном и их проникновения через эндотелий в ткань.

Несмотря	на большое количество лимфоидных клеток, участвующих
в местной реакции, лишь небольшая часть		из них состоит из специ-
фически	сенсибилизированных лимфоцитов.	Этого количества сен-

сибилизированных клеток достаточно для развития местной реакции. При контакте эффекторных клеток с антигеном происходит активная секреция растворимых медиаторов, которые и обусловливают появление макро- и микроскопических признаков реакции ПЧЗТ. Важную роль в механизмах повреждения ткани играют нарушения кровообращения и проницаемости сосудистой стенки.

В состав клеточного инфильтрата входят моноциты, лимфоциты, базофилы, эозинофилы и нейтрофилы. При базофильной ПЧЗТ инфильтрация базофилами поверхностных слоев кожи интенсивная, в более глубоких слоях преобладают мононуклеарные клетки. Инфильтрат местной реакции при введении паразитарных антигенов представлен преимущественно эозинофилами.

Тучные клетки, располагающиеся в участках местных реакций ПЧЗТ, существенно не влияют на развитие воспаления. В некоторых случаях при местных реакциях ПЧЗТ появляются плазматические клетки, что, вероят-

144

но, свидетельствует о присоединении аллергии немедленного типа с образованием циркулирующих антител.

При введении туберкулина в кровь сенсибилизированной морской свинке возникает общая реакция — так называемый туберкулиновый шок, который развивается через несколько часов и продолжается не более суток. У человека с ПЧЗТ, получившего большую дозу аллергена, наблюдается поверхностное дыхание, головная боль, озноб, тошнота, рвота, иногда крапивница; в печени, селезенке, надпочечниках, кишечнике — застой крови и кровоизлияния, в некоторых случаях поражение суставов.

Для оценки состояния ПЧЗТ применяют клеточные реакции in vitro (реакцию бласттрансформации лимфоцитов, цитотоксические реакции и др.). Принцип таких реакций заключается в обнаружении Т-эффекторов ПЧЗТ и их медиаторов, образующихся при контакте этих клеток с аллергеном.

Не всегда корреляция между результатами этих реакций и данными кожных проб полная, что свидетельствует о сложности клеточных механизмов развития ПЧЗТ.

Основные механизмы развития различных видов толерантности при ПЧЗТ связаны с подавлением клонов Т-клеток, принимающих участие в формировании или проявлениях ПЧЗТ, и/или в усилении функции Т-суп- рессоров и их медиаторов. Облучение, недостаточность вилочковой железы, онкологические и вирусные заболевания подавляют ПЧЗТ.

Специфичность ПЧЗТ и немедленной аллергии может быть различной. Т-клетки при ПЧЗТ и В-клетки при образовании антител распознают не одни и те же антигенные детерминанты. Предполагается, что специфичность ПЧЗТ шире, чем специфичность процесса образования антител. Во многих случаях причиной ПЧЗТ является не чистый аллерген, а конъюгат, содержащий гаптен и носитель. Специфичность такой ПЧЗТ направлена против гаптена, его носителя и участка соединения гаптена с носителем. Как правило, на фоне ПЧЗТ не развивается немедленная аллергия, однако в некоторых случаях, например при инфекционной аллергии, два основных вида повышенной чувствительности сочетаются.

Генетическая регуляция ПЧЗТ в общем совпадает с регуляцией образования антител. У высоко- и низкорегулирующих животных имеется корреляция между способностью формировать ПЧЗТ и продуцировать циркулирующие антитела.

Генетическая регуляция ПЧЗТ может осуществляться на уровне отдельных субпопуляций иммунокомпетентных клеток (Т-эффекторов, Т- супрессоров, Т-хелперов, клеток памяти, макрофагов) или на уровне клеточного взаимодействия. В связи с этим генетический дефект может проявляться на любой стадии иммунного ответа (на стадиях антигенного распознавания, образования регуляторных факторов и их действия на клетки-мишени, эффекторной и др.).

145

Конкретным материалом, обеспечивающим клеточное взаимодействие при ПЧЗТ, являются антигены гистосовместимости классов I и II. В процессе развития ПЧЗТ такие антигены играют ключевую роль при кооперации макрофага с Т-лим- фоцитом и при взаимодействии Т-клеток друг с другом.

ПЧЗТ часто сопровождает инфекционные заболевания. При ПЧЗТ значительно усиливается фагоцитарная активность лейкоцитов, а в участках реакции ПЧЗТ происходят задержка распространения возбудителя и усиленная его элиминация.

Сенсибилизация организма, протекающая по замедленному типу, как правило, облегчает течение инфекционного заболевания, за исключением гиперергических реакций. Ареактивные формы туберкулеза и бруцеллеза, развивающиеся без сенсибилизации, отличаются хроническим течением и плохо поддаются лечению. После перенесенной инфекции постепенно исчезает ПЧЗТ и сохраняется противоинфекционная резистентность.

Таким образом, основным отличительным признаком ПЧЗТ является воспалительная мононуклеарная реакция на возбудитель и его продукты, а основным признаком клеточного иммунитета — наличие клеточной защиты против возбудителя. Иные отношения складываются между антиинфекционным иммунитетом и немедленной аллергией. Последняя чаще всего выступает в качестве неблагоприятного фактора течения инфекционного заболевания.

5.4. Атопия. Атонические и псевдоатопические заболевания

5.4.1. Механизмы развития

Установлено, что у людей имеются заболевания, сходные с анафилактическими реакциями, воспроизводимыми в эксперименте у животных. Однако по ряду признаков они отличаются от анафилаксии, и чтобы подчеркнуть отличие этой группы заболеваний A.F. Coca и R.A. Cooke в 1923 г. обозначили их термином «атопия» (от греч. atopia — странность, необычность).

Кгруппе классических атопических болезней относят круглогодичный атопический ринит, поллиноз (от англ. pollen — пыльца), атопическую форму бронхиальной астмы и атопический дерматит. Близки с этой группой по механизму развития определенные острые аллергические реакции на лекарства и пищевые продукты.

Кпризнакам, характеризующим атопию (табл 5.3) относятся естественное возникновение, наследственная предрасположенность, возможность повреждения любой системы организма в отличие от анафилаксии, при которой всегда имеется определенный шоковый орган в пределах одного вида животных. При реакциях обоих видов повреждение тка-

ней вызывается аллергическими механизмами первого типа. Однако в последнее время стало ясно, что атопия отличается от анафилаксии

146

еще одним важным признаком — в ее развитии большую роль играют неспецифические (неиммунные) механизмы. Таким образом, атопия это более широкий феномен, чем анафилаксия, поэтому нельзя сводить атопию только к повреждению, связанному с развитием аллергических механизмов первого типа.

				Таблица 5.3
		Различия между анафилаксией и атопией
		Показатель	Анафилаксия	Атопия
		*	Искусственное	Естественное
	Условия воспроизведения
			Незначительная	Выраженная
	Роль наследственности
			Один в пределах вида	Любой
	Шоковый орган
	Участвующие механизмы:		I тип	I тип
	•	специфические
		(иммунные)	аллергических реакций	аллергических реакций
	•	неспецифические	Незначительное	Выраженное
		(неиммунные)	влияние	влияние

Наследственная предрасположенность — важнейший признак атопии. В настоящее время обсуждается возможность участия в ее развитии около 20 генов, для многих генов определены их локализация и связь с тем или иным признаком атопии. Их обнаружили на хромосомах 4, 5,6,7, 11, 13, 14. W. Cookson (1996) условно разделил их наследующие классы:

I класс — гены, в общем предрасполагающие к развитию атопии (включение lgE-опосредованного воспаления) и увеличению общего IgE;

II класс — гены, влияющие на специфический lgE-ответ;

III класс — гены, влияющие на бронхиальную гиперреактивность независимо от атопии;

IV класс — гены, определяющие развитие воспаления, не связанные с IgEответом.

Таким образом, основу развития атопии составляет тот набор генов, который передается по наследству. Однако эта наследственная предрасположенность не создает фенотипа атопии, а является лишь способствующим условием. Реализация этой предрасположенности в клинические проявления атопии (атопический фенотип) происходит только при воздействии соответствующих факторов окружающей среды. Таковыми факторами для каждого индивидуума служат «свои» аллергены.

Уже упоминалось, что в развитии атопии принимают участие группы механизмов: специфические (иммунные) и неспецифические (неиммунные). Все изменения в организме, связанные с включением этих механизмов, в большей или меньшей степени возможны при всех классических атопических заболеваниях.

Особенность специфического механизма выражается в повышенной способности организма отвечать на аллергены образованием lgEантител. Центральным звеном этой особенности является направленность

147