A_D_Ado_-_Patologicheskaya_fiziologia_2000_g

галяционного наркоза во время хирургических вмешательств (другой термин для обозначения этого синдрома — «злокачественная лихорадка при анестезии»). Она характеризуется ригидностью мышц, резким усилением метаболизма и ацидозом. Если не прекратить наркоз и не принять соответствующих мер, температура тела может повыситься до 44° С. Смертность при злокачественной гипертермии достигает 80—95 %. Непосредственными причинами смертности могут быть фибрилляция желудочков, отек легких, нарушения функций жизненно важных органов в связи с развитием ДВС-синдрома. Тяжелыми последствиями злокачественной гипертермии могут быть почечная недостаточность или неврологические нарушения.

Первоначальными проявлениями злокачественной гипертермии могут быть тахикардия, снижение парциального напряжения кислорода в венозной крови, ацидоз и медленное повышение температуры тела (обычно во время общего наркоза температура тела слегка понижается). При полностью развившемся синдроме обнаруживают метаболический ацидоз, рост общего потребления кислорода, усиление вентиляции легких. Температура тела может подняться до 43° С со скоростью 1° С за каждые

5мин.

Воснове злокачественной гипертермии лежит наследуемая по ауто- сомно-доминантному типу патология скелетных мышц. По крайней мере, в отдельных случаях у человека эта патология обусловлена мутацией расположенного на длинном плече 19-й хромосомы гена, кодирующего белок кальциевого канала саркоплазматического ретикулума. Этот белок, названный «рианодиновым рецептором» в связи со своей способностью связываться с растительным алкалоидом рианодином, контролирует выход ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в миоплазму во время возбуждения мышцы. Взаимодействие ингаляционных наркотических веществ (галотана) с измененным в результате мутации соответству-

ющего гена рианодиновым рецептором приводит к необычно высокому выходу ионов Са++ из саркоплазматического ретикулума, особенно, если галотан комбинируют с миорелаксантами деполяризующего типа (сукцинилхолином). Неконтролируемый рост внутриклеточного кальция вызывает мышечную контрактуру, быстрое усиление метаболизма и увели-

чение теплопродукции, повышенное образование С02 и ацидоз. Ацидоз сопровождается перемещением ионов калия из клеток во внеклеточное пространство, чему способствует также увеличение ионной проницаемости цитоплазматической мембраны, развивается гиперкалиемия. Изменение ионного состава миоплазмы вызывает повреждение мембраны мышечных волокон, в результате миоциты теряют содержащиеся внутри них ферменты (креатинфосфокиназа, лактатдегидрогеназа) и миоглобин,

асодержание этих веществ в крови растет.

При появлении первых признаков злокачественной гипертермии наркоз следует прекращать.

Тиреоидный «шторм». Гипертиреоз сопровождается усилением основного обмена и небольшим повышением температуры тела — с у б -

208

фебрильной «лихорадкой». Значительного повышения температуры при гипертиреозе не наблюдается в связи с рассеиванием тепла с поверхности тела. Тем не менее в отдельных случаях гипертиреоза температура может подняться до 41 °С, что обозначается как синдром тиреоидного «шторма». Механизм тиреоидного «шторма» не известен, но ясно, что он не связан с внезапным ростом концентрации тиреоидных гормонов в крови.

Синдром тиреоидного «шторма» возникает обычно у больных с нелеченным тиреотоксикозом, и ему, как правило, предшествуют те или иные стрессовые ситуации (инфекции, травмы, хирургические вмешательства). Помимо быстрого роста температуры, начало «шторма» характеризуется внезапно возникающей тахикардией, аритмией, сердечной недостаточностью кровообращения, мышечной слабостью, расстройствами нервной системы.

Лихорадочный синдром при феохромоцитоме. Феохромоцитома — опухоль мозгового вещества надпочечников, часто сопровождаемая увеличением основного обмена и повышением температуры тела. Рост температуры обусловлен увеличением теплопродукции, что связано преимущественно с недрожательным термогенезом. Значительное повышение температуры тела встречается редко, так как катехоламины увеличивают холинергический механизм потения.

Температура тела и мозговая травма. Температура тела может повышаться при мозговых травмах и внутричерепных геморрагиях. В одних случаях это повышение следует считать истинной лихорадочной реакцией, обусловленной сопутствующей внутричерепной или системной инфекцией, в других неврогенной или центральной гипертермией, возникающей без эндопирогенов, в результате повреждения центральных терморегуляторных путей. Одной из причин неврогенной гипертермии может быть усиленный синтез клетками поврежденного гипоталамуса простагландинов центральных медиаторов лихорадочного ответа.

Глава 9. Патологическая физиология обмена веществ

9.1. Нарушение обмена белков

Одной из наиболее частых причин нарушений белкового обмена является количественная или качественная белковая недостаточность первичного (экзогенного) происхождения. Возникающие дефекты дефекты обусловлены ограничением поступления экзогенных белков при полном или частичном голодании, низкой биологической ценностью пищевых белков, дефицитом незаменимых аминокислот (валин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин, гистидин, аргинин).

При ряде заболеваний нарушение белкового обмена могут наступать вследствие расстройства переваривания и всасывания белковых продуктов (гастроэнтериты, язвенный колит), повышенного распада белка в тканях (стресс, инфекционные болезни), усиленной потери белков (кровопотери, нефроз, травмы), нарушения синтеза белка (гепатиты). Следствием указанных нарушений часто является вторичная (или эндогенная) белковая недостаточность с характерным отрицательным азотистым балансом.

9.1.1. Нарушение расщепления и всасывания белков

В пищеварительном тракте белки расщепляются под влиянием протеолитических ферментов. При этом, с одной стороны, белки и другие азотистые соединения, входящие в состав пищи, теряют свои специфические особенности, с другой — из белков образуются аминокислоты, из нуклеиновых кислот — нуклеотиды и т.д. Образовавшиеся при переваривании пищи или находившиеся в ней азотсодержащие вещества с небольшой молекулярной массой подвергаются всасыванию.

Различают первичные (при различных формах патологии желудка и кишечника — хронических гастритах, язвенной болезни, раке) и вторичные или функциональные расстройства секреторной и всасывательной функции эпителия в результате отека слизистой оболочки желудка и кишечника, нарушения переваривания белков и всасывания аминокислот в желудочно-кишечном тракте.

Основные причины недостаточного расщепления белков — количе-

ственное уменьшение секреции соляной кислоты и ферментов, сниже-

210

ние активности протеолитических ферментов (пепсина, трипсина, химотрипсина) и связанное с этим недостаточное образование аминокислот, уменьшение времени их воздействия (ускорение перистальтики). Так, при ослаблении секреции соляной кислоты снижается рН желудочного сока, что ведет к уменьшению набухания пищевых белков в желудке послаблению превращения пепсиногена в его активную форму — пепсин. В этих условиях часть белковых структур переходит из желудка в двенадцатиперстную кишку в неизменном состоянии, что затрудняет действие трипсина, химотрипсина и других протеолитических ферментов кишечника.

Недостаточное образование свободных аминокислот из пищевых белков возможно при ограничении поступления в кишечниксекрета поджелудочной железы (панкреатит, сдавление, закупорка протока). Недостаточность функции поджелудочной железы вызывает дефицит трипсина, хемотрипсина, карбоангидразы А, Б и других протеаз, действующих на полипептиды с длинной цепью или расщепляющих короткие олигопептиды, что снижает интенсивность полостного или пристеночного пищеварения.

Недостаточное действие пищеварительных ферментов на белки может возникнуть вследствие ускоренного прохождения пищевых масс по кишечнику при усилении его перистальтики (энтероколиты) либо

уменьшении площади всасывания (оперативное удаление значительных участков тонкого кишечника). Это ведет к резкому сокращению времени контакта содержимого химуса с апикальной поверхностью энтероцитов, незавершенности процессов энзиматического распада и процессов активного и пассивного всасывания.

Причинами нарушения всасывания аминокислот являются повреждение стенки тонкого кишечника (отек слизистой оболочки, воспаление) или неравномерное по времени всасывание отдельных аминокислот. Это ведет к нарушению (дисбалансу) соотношения аминокислот в крови и нарушению синтеза белка, поскольку незаменимые аминокислоты должны поступать в организм в определенных количествах и соотношениях. Чаще всего отмечается нехватка метионина, триптофана, лизина и ряда других аминокислот.

Нарушения аминокислотного обмена также могут возникнуть в связи с отсутствием конкретной аминокислоты. Так, недостаток лизина (особенно в развивающемся организме) задерживает рост и общее развитие, понижает содержание в крови гемоглобина и эритроцитов. При недостатке триптофана развивается гипохромная анемия. Дефицит аргинина приводит к нарушению сперматогенеза, а гистидина — к развитию экземы, отставанию в росте, угнетению синтеза гемоглобина.

Кроме того, недостаточное переваривание белка в верхних отделах желудочно-кишечного тракта сопровождается увеличением перехода продуктов его неполного расщепления в толстый кишечник и усилением процесса бактериального расщепления аминокислот. Это ведет

211

к увеличению образования ядовитых ароматических соединений (индол, скатол, фенол, крезол) и развитию интоксикации организма этими продуктами гниения.

9.1.2. Замедление поступления аминокислот в органы и ткани

Всосавшиеся из кишечника аминокислоты поступают непосредственно в кровь и частично в лимфатическую систему, представляя собой тот «метаболический фонд» разнообразных азотистых веществ, которые затем участвуют во всех видах обмена. В норме аминокислоты, всосавшиеся в кровь из кишечника, циркулируют в крови, быстро поглощаются печенью и частично другими органами (почками, сердцем, мыш-

цами).	Увеличение	продолжительности этой	циркуляции указывает
на нарушение способности тканей и органов			(в первую очередь пе-
чени)	поглощать	аминокислоты.

9.1.3. Нарушение синтеза белков

Среди причин, вызывающих нарушения синтеза белка, важное место занимают различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот, нарушение определенного количественного соотношения между незаменимыми аминокислотами, поступающими в организм). Если, например, в тканевом белке триптофан, лизин, валин содержатся в равных соотношениях (1:1:1), а с пищевым белком эти аминокислоты поступают в соотношении 1:1:0,5, то синтез тканевого белка будет обеспечиваться при этом ровно наполовину. Отсутствие в клетках хотя бы одной (из 20) незаменимой аминокислоты прекращает синтез белка в целом.

Нарушение скорости синтеза белка может быть обусловлено расстройством функции соответствующих генетических структур. Повреж-

дение генетического	аппарата	может	быть как наследственным, так
и приобретенным,	возникшим	под	влиянием различных мутагенных

факторов (ионизирующее излучение, ультрафиолетовые лучи и пр.). Нарушение синтеза белка вызывают некоторые антибиотики. Так, «ошибки» в считывании генетического кода могут возникнуть под влиянием стрептомицина, неомицина и других антибиотиков. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи (образование прочных ковалентных связей между ее цепями), препятствуя расщеплению нитей ДНК.

Одной из важных причин, вызывающих нарушение синтеза белка, может быть нарушение регуляции этого процесса. Регуляция интенсивности и направленности белкового обмена контролируется нервной и эндокринной системами, эффекты которых реализуются путем влияния на различные ферментные системы. Децебрация животных ведет к сни-

212

жению синтеза белка. Соматотропный гормон, половые гормоны и инсулин при определенных условиях стимулируют синтез белка. Наконец, причиной его патологии может стать изменение активности ферментных систем клеток, участвующих в синтезе белка.

Результатом действия этих факторов является уменьшение скорости синтеза отдельных белков.

Количественные изменения в синтезе белков могут приводить к изменению соотношения отдельных фракций белков в сыворотке крови — диспротеинемии. Выделяют две формы диспротеинемии: гиперпротеинемию (увеличение содержания всех или отдельных видов белков) и гипопротеинемию (уменьшение содержания всех или отдельных белков). Так, некоторые заболевания печени (цирроз, гепатит), почек(нефрит, нефроз) сопровождаются уменьшением синтеза альбумина и уменьшением его содержания в сыворотке. Ряд инфекционных заболеваний, сопровождающихся обширными воспалительными процессами, ведет к увеличению синтеза и последующему повышению содержания гамма-гло- булинов в сыворотке. Развитие диспротеинемии сопровождается, как правило, сдвигами в гомеостазе (нарушение онкотического давления, водного баланса). Значительное уменьшение синтеза белков, особенно альбуминов и гамма-глобулинов, ведет к резкому снижению сопротивляемости организма к инфекции.

При поражении печени и почек, некоторых острых и хронических воспалительных процессах (ревматизм, инфекционный миокардит, пневмония) возникают качественные изменения в синтезе белков, при этом синтезируются особые белки с измененными свойствами, например С-ре- активный белок. Примерами болезней, вызванных наличием патологических белков, являются болезни, связанные с присутствием патологического гемоглобина (гемоглобинозы), нарушение свертывания крови при появлении патологических фибриногенов. К необычным белкам крови относятся криоглобулины, способные выпадать в осадок при температуре ниже 37° С (системные болезни, цирроз печени).

9.1.4. Патология межуточного обмена белков (нарушение обмена аминокислот)

Основные пути межуточного обмена белка составляют реакции пе-

реаминирования,		дезаминирования,		амидирования,	декарбоксилирова-
ния,	переметилирования,		пересульфирования.

Центральное место в межуточном обмене белков занимает реакция переаминирования как основной источник образования новых аминокислот. Нарушение переаминирования может возникнуть в результате недостаточности в организме витамина Вб. Это объясняется тем, что фосфорилированная форма витамина Вб — фосфопиродоксаль — является активной группой трансаминаз — специфических ферментов переамини-

213

Пато-

рования между амино- и кетокислотами. Беременность, длительный прием сульфаниламидов оказывают тормозящий эффект на синтез витамина В6 и могут послужить основой нарушения обмена аминокислот.

логическое усиление реакции переаминирования возможно в условиях повреждения печени и инсулиновой недостаточности, когда значительно увеличивается содержание свободных аминокислот. Одной из причин снижения активности переаминирования может быть нарушение синтеза трансаминаз (при белковом голодании) либо нарушение гормональной регуляции их активности.

Процессы переаминирования аминокислоттесносвязаны с процессами окислительного дезаминирования, в ходе которого осуществляется ферментативное отщепление аммиака от аминокислот. Дезаминирование определяет как образование конечных продуктов белкового обмена, так и вступление аминокислот в энергетический обмен. Ослабление дезаминирования может возникнуть вследствие нарушения окислительных процессов в тканях (гипоксия, гиповитаминозы С, РР, В2). Однако наиболее резкое его нарушение наступает при понижении активности аминооксидаз либо вследствие ослабления их синтеза (диффузное поражение печени, белковая недостаточность), либо в результате относительной недостаточности их активности (увеличение содержания в крови свободных аминокислот). Следствием нарушения окислительного дезаминирования аминокислот будет ослабление мочевинообразования, увеличение концентрации аминокислот и увеличение выведения их с мочой (аминоа-

цидурия).

Межуточный обмен ряда аминокислот может проходить также путем их декарбоксилирования (потеря С02 из карбоксильной группы) с образованием соответствующих аминов, получивших название «биогенные амины». Причинами нарушения процесса декарбоксилирования могут быть усиление активности декарбоксилаз, торможение активности аминооксидаз и нарушение связывания аминов белками.

9.1.5. Изменение скорости распада белка

Обычно полупериод существования разных белков колеблется в пределах от нескольких часов до многих суток. Так, время уменьшения содержания альбумина человеческой сыворотки на 50 % составляет около 15 сут. Величина этого периода в значительной степени зависит от количества белков в пище: при уменьшении содержания белков он увеличивается, а при увеличении — уменьшается.

Значительное увеличение скорости распада белков тканей и крови наблюдается при повышении температуры, обширных воспалительных процессах, тяжелых травмах, гипоксии, злокачественных опухолях и т.д., что связано либо с действием бактериальных токсинов (в случае инфицирования), либо со значительным увеличением активности протеолитических ферментов крови (при гипоксии), либо с токсическим действием

214

интоксикация аммиаком

продуктов распада тканей (при травмах). В большинстве случаев ускорение распада белков сопровождается развитием в организме отрицательного азотистого баланса в связи с преобладанием процессов распада белков над их синтезом.

9.1.6. Патология конечного этапа обмена белков

Основными конечными продуктами белкового обмена являются аммиак и мочевина. Связывание и обезвреживание аммиака осуществляются при помощи двух механизмов: в печени — путем образования мочевины, а в других тканях — путем присоединения аммиака к глутаминовой кислоте (посредством амидирования) с образованием глутамина.

Основным механизмом связывания аммиака является процесс образования мочевины в цитруллин-аргинин-орнитиновом цикле.

Нарушения образования мочевины могут наступить в результате снижения активности ферментных систем, участвующих в этом процессе (гепатиты, цирроз печени). При нарушении образования мочевины в крови и тканях накапливается аммиак, что сопровождается развитием высокой азотемии. При тяжелых формах гепатитов и циррозе печени, когда резко нарушена ее мочевинообразовательная функция, развивается выраженная (нарушение функции ЦНС с развитием комы).

В основе нарушения образования мочевины могут лежать наследственные дефекты активности ферментов. Так, увеличение концентрации аммиака (аммониемия) в крови может быть связано с блокированием карбамилфосфатсинтетазы и орнитинкарбомоилтрансферазы, катализирующих связывание аммиака и образование орнитина. При наследственном дефекте оргининсукцинатСинтетазы в крови резко увеличивается концентрация цитруллина, в результате чего он экскретируется с мочой (до 15 гсут) — развивается цитруллинурия.

В других органах и тканях (мышцы, нервная ткань) аммиак связывается в реакции амидирования с присоединением к карбоксильной группе свободных дикарбоновых аминокислот. Главным субстратом служит глутаминовая кислота. Нарушение процесса амидирования возможно при снижении активности ферментных систем, обеспечивающих реакцию (глутаминаза), или в результате интенсивного образования аммиака в количествах, превосходящих возможности его связывания.

Другим конечным продуктом белкового обмена, образующимся при окислении креатина (азотистое вещество мышц), является креатинин. Нормальное суточное содержание креатинина в моче составляет около 1 — 2 г. Креатининурия — увеличение креатинина в моче; наблюдается у беременных женщин и у детей в период интенсивного роста. При голодании, авитаминозе Е, лихорадочных инфекционных заболеваниях, тиреотоксикозе и ряде других заболеваний, сопровождающихся изменением обмена в мышцах, креатининурия свидетельствует о нарушении креати-

215

нинового обмена. При нарушении выделительной функции почек происходит задержка мочевины, креатинина, мочевой кислоты и других азотистых продуктов в крови. Остаточный азот увеличивается — развивается высокая азотемия.

9.2.Нарушение обмена липидов

Клипидам относятся ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты, моно-, ди- и триглицериды (ТГ), холестерин, фосфолипиды (фосфоглицериды и фосфосфинголипиды), гликолипиды (цереброзиды, ганглиозиды и гликозилдиглицериды), стерины и воски. Жиры (нейтральные липиды) животного и растительного происхождения на 94—98 % состоят из смесей ТГ. Суточная потребность в жирах — в среднем 80—100 г.

Липиды входят в состав клеточных мембран, регулируют ее подвижность и проницаемость, активность липидзависимых белков (Ма+/К+-АТФаза, К+-АТФаза, Са++-АТФаза, аденилатциклаза, цитохромоксидаза и др.) Свободные жирные кислоты наряду с глюкозой являются главным источником энергии организма.

По сравнению с белками и углеводами они обладают значительно большей теплотворной способностью (при сгорании 1 г жира образуется 9,3 ккал, 1 г белка или углеводов—4,1 ккал). ТГ — э т о универсальная форма накопления донаторов энергии, используемых организмом при необходимости. Холестерин служит субстратом для образования желчных кислот, кортикостероидных и половых гормонов. Жиры участвуют в создании защитных термоизоляционных и водоотталкивающих покровов, играют механическую роль (фиксация почек), являются растворителями витаминов A, D, Е, К. Простагландины регулируют функции различных органов в норме и при патологии. Липиды участвуют в передаче нервных импульсов и создании межклеточных контактов. Энзимные комплексы, входящие в состав липидов, играют важную роль в свертывании крови, пищеварении, иммунологических процессах. Недостаток липидов в организме приводит к нарушению этих функций.

Организм обладает способностью синтезировать все основные липиды кроме жирорастворимых витаминов и незаменимых полиненасыщенных жирных кислот.

Растительные масла содержат витамины, фосфолипиды и стерины в большем количестве, чем животные жиры, их употребление способствует перевариванию пищи и правильному обмену веществ. Жирорастворимые витамины растительных масел, помимо витаминной ценности, способствуют защите незаменимых жирных кислот от быстрого окисления.

Патологические изменения в обмене липидов могут возникать на различных его этапах — при нарушении:

•процессов переваривания и всасывания жиров;

•транспорта липидов и перехода их в ткани;

•окисления липидов в тканях;

216

•промежуточного липидного обмена;

•. обмена липидов в жировой ткани (избыточное или недостаточное их образование и отложение).

Нарушение процесса переваривания и всасывания жиров наблюдается:

•при недостатке панкреатической липазы (панкреатит, склероз и острый некроз поджелудочной железы); при этом нарушается расщепление жира в верхних отделах тонкой кишки до жирных кислот, (3-моноглицеридов и глицерина;

•при дефиците желчных кислот (воспаление желчного пузыря, закупорка желчного протока, заболевания печени). Нарушаются эмульгирование жира, активация панкреатической липазы и образование наружной оболочки смешанных мицелл, в составе которых высшие жирные кислоты и моноглицериды переносятся с места гидролиза жиров к всасывающей поверхности кишечного эпителия;

•при усиленной перистальтике тонкого кишечника и поражениях его эпителия инфекционными и токсическими агентами (энтерит, расстройства нервной и гуморальной регуляции); при этом не активируется и панкреатическая липаза;

•при избытке в пище ионов кальция и магния, когда образуются нерастворимые в воде соли желчных кислот — мыла;

•при авитаминозах А и В, недостатке холина, а также при нарушении процесса фосфорилирования (тормозится всасывание жира).

Как следствие нарушения всасывания жира развивается стеаторея (кал содержит много высших жирных кислот и нерасщепленного жира). Вместе с жиром теряется и кальций.

9.2.1.Нарушение транспорта липидов и перехода их в ткани

Вкрови представлены все фракции липидов, которые содержатся в тканях человека.

Встенке тонкого кишечника образуются хиломикроны (ХМ) — крупные сферические частицы, на 90 % состоящие из ТГ. По лимфатической системе кишечника через грудной лимфатический проток они поступают в кровь, а затем в печень. В печени синтезируются липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). ЛПОНП, или пре-р-липопротеины, являются главным переносчиком эндогенных ТГ. Клетки потребляют ЛПОНП через рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Адипоциты, миокардиоциты, скелетные мышцы, клетки молочных желез синтезируют и секретируют ферментли- попротеинлипазу (ЛПЛ), которая, прикрепляясь к плазматической мемб-

ране эндотелиальных клеток капилляров, высвобождает ТГ из ХМ и ЛПОНП, далее происходит их гидролиз до НЭЖК и глицерола. НЭЖК поступают в клетку, где либо окисляются, либо из них синтезируются ТГ. ЛПВП, или а-липопротеины, на 40 % состоят из фосфолипидов. Извест-

217