3. Практикум

3.1. Генерация гипотез с использованием "формулы превращения"

Идея метода проста. Он основан на использовании библиотеки (или базы данных) элементарных стадий. Для осуществления реакции необходимо, чтобы определенные связи в реагентах разорвались и образовались новые связи. Каждой рвущейся/образующейся связи может быть присвоен какой-либо буквенный или цифровой код. Совокупность кодов превращений, необходимых для протекания какой-то итоговой реакции, будем называть формулой превращения.Каждая элементарная стадия в библиотеке тоже имеет формулу, которая показывает, какие связи рвутся и образуются в этой стадии. Подбирая стадии так, чтобы их коды вместе составили формулу превращения, можно получить гипотезы о механизме.

Рассмотрим детали метода на примере реакции гидрохлорирования ацетилена.

C₂H₂+ HClCH₂=CHCl.

Минимальный набор связей, коды которых войдут в формулу превращения, следующий: рвутся связи CC и H–Cl, и образуются связи C–H, C–Cl и двойная связь C=C на месте тройной. Такой минимальный набор соответствуетминимальнойформуле превращения. Могут существовать ирасширенныеформулы превращения. В качестве предельно широкой формулы превращения можно представить себе формулу, состоящую из кодов разрыва всех связей в ацетилене и хлористом водороде и кодов образования всех связей винилхлориде. Едва ли разумно использовать такую формулу превращения. Если бы все связи рвались, то реакция не протекала бы селективно, а нам бы требовалось выполнять непомерный объем работы, перечисляя, а затем проверяя возможные механизмы. Все же имеет смысл иметь такую возможность ввиду и формировать расширенные формулы методом исключения связей, превращение которых маловероятно. Для нашего примера можно предположить, что тройная связь сначала превращается в двойную, а затем в ординарную, после чего вновь образуется двойная связь. В этом случае к минимальной формуле превращения будет необходимо добавить коды образования связи C–C и ее превращения в связь C=C. Имея формулу превращения, можно из библиотеки стадий выбрать те, чьи формулы "укладываются" в итоговую формулу. Если код стадии содержит "лишние" символы, то эта стадия не может быть использована.

Этот метод был реализован программно, но учитывая его простоту, имеет смысл попробовать проделать все операции вручную.

Предположим, реакция катализируется комплексом переходного металла [M]. Примем для упрощения, что разрыв связи CC происходит только с образованием связи C=C, которая в дальнейшем остается неизменной. Введем обозначения:

Разрыв H–Cl	код А
Превращение тройной связи в двойную	код Б
Образование связи C–Cl	код В
Образование связи C–H	код Г

Тогда минимальная формула превращения будет АБВГ. Теперь из библиотеки реакций необходимо выбрать стадии, которые могут иметь отношение к данной реакции. Предположим, что выбраны следующие стадии:

Стадия	Формула
M + HCl H–M–Cl	А1
M + HCl MH^++ Cl^–	А2
M + HCl MCl^–+ H^+	А3
M–C + HCl MCl + H–C	А4Г1
HCl H^++ Cl^–	А5
C–M–Cl C–Cl + M	В1
C–M^++ Cl^–C–Cl + M	В2
+ Cl^–M^––C=C–Cl	В4
H–M–C H–C + M	Г2
M–C + H^+M^++ C–H	Г4
MCl + CCM–C=C–Cl	Б1В3
MH + CCM–C=C–H	Б2Г3
M + CC + H^+M^+–C=C–H	Б3Г5
M + CC	Б4

Очевидно, что все гипотетические механизмы можно будет найти во множестве таких сочетаний стадий, для которых суммарный код будет совпадать с формулой превращения. Выпишем такие сочетания стадий:

А1В1Б2 Г3	А1В1Б3Г5	А1В1Б4Г2
А1В1Б4Г4	А1В2Б2Г3	А1В2Б3Г5
А1В2Б4Г2	А1В2Б4Г4	А1В3Б1Г2
А1В3Б1Г4	А1В4Б2Г3	А1В4Б3Г5
А1В4Б4Г2	А1В4Б4Г4	А2В1Б2Г3
А2В1Б3Г5	А2В1Б4Г2	А2В1Б4Г4
А2В2Б2Г3	А2В2Б3Г5	А2В2Б4Г2
А2В2Б4Г4	А2В3Б1Г2	А2В3Б1Г4
А2В4Б2Г3	А2В4Б3Г5	А2В4Б4Г2
А2В4Б4Г4	А3В1Б2Г3	А3В1Б3Г5
А3В1Б4Г2	А3В1Б4Г4	А3В2Б2Г3
А3В2Б3Г5	А3В2Б4Г2	А3В2Б4Г4
А3В3Б1Г2	А3В3Б1Г4	А3В4Б2Г3
А3В4Б3Г5	А3В4Б4Г2	А3В4Б4Г4
А4В1Б4Г1	А4В2Б4Г1	А4В3Б1Г1
А4В4Б4Г1	А5В1Б2Г3	А5В1Б3Г5
А5В1Б4Г2	А5В1Б4Г4	А5В2Б2Г3
А5В2Б3Г5	А5В2Б4Г2	А5В2Б4Г4
А5В3Б1Г2	А5В3Б1Г4	А5В4Б2Г3
А5В4Б3Г5	А5В4Б4Г2	А5В4Б4Г4

Не все сочетания кодов могут быть интерпретированы в качестве механизмов. Совпадение совокупности кодов стадий и формулы превращения не является достаточным условием "разумности" соответствующего механизма. Причиной того, что большая часть сочетаний не является механизмами может быть следующее: (а) нет стыковки стадий по интермедиатам (интермедиаты, действующие в последующих стадиях, не образовались в предыдущих), (б) не образуется целевой продукт, (в) не выделяется исходная форма катализатора (то есть требуются дополнительные стадии, выходящие за рамки формулы превращения).

Проанализируем некоторые комбинации.

Сочетание А₁В₁Б₂Г₃. Последовательность стадий

M + HCl H–M–Cl	А1
MH + CCM–C=C–H	Б2Г3
C–M–Cl C–Cl + M	В1

может быть интерпретирована как

M + HCl HMCl

HMCl + HCCHClMHC=CH₂

ClMHC=CH₂ClHC=CH₂+ M

Основная проблема, которую необходимо решать при анализе последовательности стадий, – идентификация интермедиатов. Для приведенного примера необходимо сообразить, что MH в стадии Б₂Г₃и H–M–Cl в стадии А₁– одно и то же соединение, а M–C=C–H, образовавшийся в стадии Б₂Г₃, может содержать фрагмент C–M–Cl, фигурирующий в стадии В₁.

Сочетание А₁В₂Б₂Г₅. Последовательность стадий

M + HCl H–M–Cl	А1
M + CC + H^+M^+–C=C–H	Б3Г5
C–M^++ Cl^–C–Cl + M	В2

может быть интерпретирована как

M + HCl HMCl

HMCl + HCCH + H⁺HClM⁺–HC=CH₂

HClM⁺–HC=CH₂+ Cl^–ClHC=CH₂+ HMCl

Можно видеть, что механизм не получается, так как не происходит выделения исходной формы катализатора M, а в стадии Б₃Г₅участвует протон, который не образуется по другим стадиям. Для того, чтобы такая последовательность стадий была интерпретируема, необходимо добавить что-то к указанному механизму, например такую стадию:

HMCl M + H⁺+ Cl^–

Сочетание А₃В₁Б₂Г₃. Последовательность стадий

M + HCl MCl^–+ H^+	А3
MH + CCM–C=C–H	Б2Г3
C–M–Cl C–Cl + M	В1

не стыкуется по интермедиатам, если принять, что исходная форма катализатора M.

Из 60 сочетаний, перечисленных выше, 10 могут быть интерпретированы как разумные механизмы (читателю рекомендуется это проверить). Разумные механизмы приведены ниже.

1. А₁В₁Б₂Г₃

M + HCl HMCl

HMCl + HCCHClMHC=CH₂

ClMHC=CH₂ClHC=CH₂+ M

2. А₁В₁Б₄Г₂

M + HCl HMCl

HMCl + HCCH

HMCH=CHCl

HMCH=CHCl ClHC=CH₂+ M

3. А₁В₃Б₁Г₂

M + HCl HMCl

HMCl + HCCHHMCH=CHCl

HMCH=CHCl ClHC=CH₂+ M

4. А₂В₂Б₂Г₃

M + HCl ⁺MH + Cl^–

⁺MH + HCCH⁺M–HC=CH₂

⁺M–HC=CH₂+ Cl^–ClHC=CH₂+ M

5. А₂В₄Б₄Г₂

M + HCl ⁺MH + Cl^–

⁺MH + HCCH

+ Cl– HMCH=CHCl

HMCH=CHCl ClHC=CH₂+ M

6. А₃В₁Б₃Г₅

M + HCl ^–MCl + H⁺

^–MCl + HCCH + H⁺HMCH=CHCl

HMCH=CHCl ClHC=CH₂+ M

7. А₃В₁Б₄Г₄

M + HCl ^–MCl + H⁺

^–MCl + HCCH

^–M–CH=CHCl

^–M–CH=CHCl + H⁺ClHC=CH₂+ M

8. А₃В₁Б₁Г₄

M + HCl ^–MCl + H⁺

^–MCl + HCCH^–M–CH=CHCl

^–M–CH=CHCl + H⁺ClHC=CH₂+ M

9. А₅В₂Б₃Г₅

HCl H⁺+ Cl^–

MCl + HCCH + H⁺⁺M–CH=CH₂

⁺M–CH=CH₂+ Cl^–ClHC=CH₂+ M

10. А₅В₂Б₄Г₄

HCl H⁺+ Cl^–

M + HCCH

+ Cl^–^–M–CH=CHCl

^–M–CH=CHCl + H⁺ClHC=CH₂+ M