Раздел IV. Стабилизация инъекционных растворов

ГФ предъявляет к растворам для инъекций требование стабильности или стойкости - препараты не должны изменять своих физико-химических и фармакологических свойств при изготовлении, стерилизации и хранении.

Стабильность зависит:

• От свойств самого вещества

• От pH среды

• Режима стерилизации.

Для выполнения этого требования, к растворам при приготовлении до стерилизации добавляются стабилизаторы.

Стабилизаторы указаны в ГФ и приказе №214 для конкретных растворов. Их можно классифицировать:

1. 0,1 М HCl

2. 0,1М NaOH

3. Антиоксиданты (вещества, которые окисляются раньше самого препарата)

4. Стабилизатор Вейбеля (для растворов глюкозы).

Стабилизация растворов 0,1 М HCl.

Применяется в случае, если:

• Растворы солей, образованные слабым основанием и сильной кислотой (соли алкалоидов).

• Растворы солей сложных азотистых оснований (дибазол). Они легко подвергаются гидролизу с образованием осадка.

• Растворы препаратов, содержащие эфирную или лактонную группировку (новокаин). При стерилизации возможно омыление эфирной группы и препарат теряет фармакологические свойства без видимых внешних изменений раствора.

• Растворы препаратов, содержащих фенольный гидроксил. При стерилизации в щелочной среде растворы окисляются с образованием токсичных окрашенных продуктов.

Состав стабилизатора 0,1 М HCl:

4,4 мл 8,3% HCl сорта «химически чистая» (ХЧ)

До 100 мл воды для инъекций.

Приготовление. В начале смены в асептических условиях в мерный прибор наливают часть воды, затем аналитический пипеткой отмеривают 4,4 мл 8,3% HCl, доводят объем до 100 мл, перемешивают, не фильтруют, заполняют ППК и отливают часть раствора на анализ. После положительного анализа не стерилизуют, переливают в стерильный штанглас и используют в течение смены.

Sol. Acidi hydrochlorici 0,1 М

06.06.09. ан №5 проверил.

Номенклатура растворов и количество стабилизатора на 1 литр раствора, режим стабилизации и сроки хранения указаны в приказе № 214.

Примеры:

10 мл 0,1 М HCl на 1 литр добавляется для растворов

Дибазола

Дикаина

Атропина сульфата

Морфина гидрохлорида

20 мл 0,1 М HCl на 1 литр добавляется для раствора

Спазмолитина

8мл 0,1 М HCl на 1 литр добавляется для раствора

Мезатона

6 мл 0,1 М HCl на 1 литр добавляется для раствора

Совкаина

Стабилизация растворов новокаина:

0,1 М HCl на 1 литр добавляется до pH 3,8-4,5 в зависимости от концентрации раствора новокаина

0,25% - 3 мл

0,5% - 4 мл

1% - 9 мл

2% - 12 мл

Новокаин содержит в своем составе сложноэфирную группу, которая под действием щелочности стекла может омыляться с образованием диэтиламиноэтанола и парааминобензойной кислоты. Видимых изменений может не происходить, но раствор теряет анестезирующие свойства. При более глубоком расщеплении выделяется анилин. Это токсическое вещество и наблюдается замасливание флакона.

Для ЛОР практики

2% -4 мл

5% -6 мл + 0,5 Na₂S₂O₃ Срок годности 90 суток

10%-8 мл

Задание.

Приготовить раствор новокаина 0,5% - 50 мл для растворения антибиотиков и введения в/м по требованию.

Алгоритм ответа.

Rp: Sol. Novocaini 0.5% - 50 ml 0, 25 новокаина

Sterilisetur! 0,2 мл 0,1 М HCl

D.S. В/м до 50 мл воды для ин.

V=50 ml

Характеристика: Данная лекарственная форма сложная, жидкая, истинный водный раствор для парентерального введения.

Особенности приготовления:

1. Проверяем правильность оформления требования в соответствии с приказом №110 и 747.

2. Проверяем концентрацию. В приказе №214 концентрация 0,5% указана, значит можно требование принять в работу.

3. Раствор для инъекций, следовательно, в соответствии с приказом №308 приготовляется в асептических условиях.

4. Асептические условия организуются в соответствии с приказом № 309.

5. Раствор должен быть стабильным. В соответствии с приказом № 214 в качестве стабилизатора используется 0,1 М HCl до pH 3,8-4,5. Для концентрации 0,5% на 1 литр добавляется 4 мл

4мл - 1000 мл

Х (0,2) – 50 мл

Стабилизатор добавляется аналитической пипеткой перед добавлением до объема.

6. Количество стабилизатора указывается в ППК.

7. Для точности концентрации раствор готовим массо - объемным способом доведением до объема. Проводится ПХК 2 раза – до и после стерилизации № анализа отмечается в ППК ½. Стабилизатор – 1 раз до стерилизации. pH проверяется до и после стерилизации.

8. В ППК указывается время изготовления и стерилизуется раствор не позднее 3 часов с момента изготовления.

9. Раствор должен быть стерильным. В соответствии с приказом №214 и ГФ стерилизуем при 120⁰ -8 минут в присутствии термотеста и заполнением журнала стерилизации.

10. ЛР в воде активизации растворения не требуется.

11. Для выполнения требования чистоты раствор фильтруем через СССБФ с подложенным тампоном длинноволокнистой ваты и проверяем на чистоту 2 раза – до и после стерилизации.

12. Оформляем в соответствии с «Едиными правилами оформления…» и на этикетке красным карандашом ставиться буква Б, характеризующая условия хранения в отделении.

13. Срок годности – 30 суток.

14. Условия хранения – совместно с препаратами списка «Б» для инъекций.

15. Применение: местноанестезирующее средство, для инфильтрационной анестезии.

Задание.

Приготовить раствор дибазола 1% - 10 мл по требованию для в/м введения.

Алгоритм ответа.

Rp: Sol. Dibazoli 1% - 10 ml 0,1 дибазола

Sterilisetur! 0,1 мл 0,1 М HCl

D.S. В/м до 10 мл воды для ин.

V=10 мл

Характеристика: Данная лекарственная форма сложная, жидкая, истинный водный раствор для парентерального введения.

Особенности приготовления:

1. Проверяем правильность оформления требования в соответствии с приказом № 110 и 747.

2. Проверяем концентрацию. В приказе № 214 концентрация 0,5%,1%, 2% указана, значит можно требование принять в работу.

3. Раствор для инъекций, следовательно, в соответствии с приказом № 308 приготовляется в асептических условиях.

4. Асептические условия организуются в соответствии с приказом № 309.

5. Раствор должен быть стабильным. Дибазол – соль сложного азотистого соединения, легко подвергающаяся гидролизу с выпадением в осадок основания. В соответствии с приказом №214 в качестве стабилизатора используется 0,1 М HCl до pH 2,8-3,5. Для любой концентрации на 1 литр добавляется 10 мл

10мл - 1000 мл

Х (0,1) – 10 мл

Стабилизатор добавляется аналитической пипеткой перед добавлением до объема.

6. Количество стабилизатора указывается в ППК.

7. Для точности концентрации раствор готовим массо - объемным способом доведением до объема. Проводится ПХК 2 раза – до и после стерилизации № анализа отмечается в ППК ½. Стабилизатор – 1 раз до стерилизации. pH проверяется до и после стерилизации.

8. В ППК указывается время изготовления и стерилизуется раствор не позднее 3 часов с момента изготовления.

9. Раствор должен быть стерильным. В соответствии с приказом №214 и ГФ стерилизуем при 120⁰ -8 минут в присутствии термотеста и заполнением журнала стерилизации.

10. Р в воде 1:50 поэтому активизации растворения требуется. Растворение проводим в горячей воде.

11. Для выполнения требования чистоты раствор фильтруем через СССБФ с подложенным тампоном длинноволокнистой ваты и проверяем на чистоту 2 раза – до и после стерилизации.

12. Оформляем в соответствии с «Едиными правилами оформления…» и на этикетке красным карандашом ставиться буква Б, характеризующая условия хранения в отделении.

13. При хранении в 2% и редко 1% растворах может образовываться осадок в результате ухудшения растворимости дибазола.

14. Поэтому на данные концентрации – дополнительная этикетка «Перед употреблением подогреть до температуры тела».

15. Срок годности – 60 суток для 0,5% и 1%

30 суток для 2%

16. Условия хранения – совместно с препаратами списка Б для инъекций.

17. Применение: Спазмолитическое, гипотензивное средство.

Приготовление растворов глюкозы.

• Растворы глюкозы при повышенной температуре и от щелочности стекла подвергаются карамелизации, окислению, полимеризации с образованием муравьиной, глюконовой, уксусной кислот, уксусного альдегида. При глубоком расщеплении происходит образование оксиметилфурфурола.

• Растворы устойчивы при pH = 3,0-4,1.

• Для получения стойких растворов добавляют стабилизатор Вейбеля.

Состав стабилизатора Вейбеля:

5,2 NaCl апирогенного

4,4 мл 8,3% HCl ХЧ

До 1000 мл воды для инъекций

• Стабилизатор Вейбеля берут по объему: 5% от объема приготовляемого раствора независимо от концентрации.

При больших объемах используют заводской стабилизатор Вейбеля на 1 литр раствора глюкозы независимо от концентрации состава:

0,26 NaCl апирогенного

5 мл 0,1 М HCl

• Роль стабилизатора:

HCl – нейтрализует щелочность стекла

NaCl – встает по месту разрыва альдегидной группы в молекуле глюкозы и образует циклическую форму, более устойчивую к окислению.

Некоторые авторы считают, что HCl и NaCl создают буферный раствор, который препятствует разложению глюкозы.

Задание.

Приготовить раствор глюкозы 5% - 100 мл по требованию для в/в введения

Алгоритм ответа.

Rp: Sol. Glucosi 5% - 100 ml 5, 0 безводной = 5,55 влажность 10%

Sterilisetur! 5 мл стаб. Вейбеля

D.S. В/в до 100 мл воды для ин.

V=100 мл

Характеристика: Данная лекарственная форма сложная, жидкая, истинный водный раствор для парентерального введения.

Особенности приготовления:

1. Проверяем правильность оформления требования в соответствии с приказом № 110 и 747.

2. Проверяем концентрацию. В приказе № 214 концентрация 5%,10%, 20%, 25% указана, значит можно требование принять в работу.

3. Раствор для инъекций, следовательно, в соответствии с приказом № 308 приготовляется в асептических условиях.

4. Асептические условия организуются в соответствии с приказом № 309.

Глюкоза должна быть повышенной чистоты сорт «для инъекций».

5. В молекуле глюкозы содержится кристаллизационная вода, поэтому в соответствии с указанием приказа №214 расчет производят с учетом влажности.

А*100 5*100

Х= 100-в = 100-10 = 5,55

6. Раствор должен быть стабильным. Добавляем стабилизатор Вейбеля 5% от объема независимо от концентрации – 5 мл. Добавляем его перед доведением до объема.

7. Количество стабилизатора указывается в ППК.

8. Для точности концентрации раствор готовим массо - объемным способом доведением до объема. Проводится ПХК 2 раза – до и после стерилизации № анализа отмечается в ППК ½. Стабилизатор – 1 раз до стерилизации. pH = 3,0-4,1 и проверяется до и после стерилизации.

9. Раствор должен быть стерильным Глюкоза – хорошая среда для развития микроорганизмов, потому в ППК указывается время изготовления и стерилизуется раствор сразу после изготовления или не позднее, чем через 1,5 часа.

10. В соответствии с приказом №214 и ГФ стерилизуем при 120⁰ -8 минут в присутствии термотеста и заполнением журнала стерилизации.

11. Данная концентрация ЛР (1:1,5) поэтому активизации растворения не требуется.

12. Для выполнения требования чистоты раствор фильтруем через СССБФ с подложенным тампоном длинноволокнистой ваты и проверяем на чистоту 2 раза – до и после стерилизации.

13. Оформляем в соответствии с «Едиными правилами оформления…».

14. Срок годности – 30 суток.

15. Условия хранения – совместно с препаратами общего списка для инъекций.

16. Применение: энергетическое средство при заболеваниях сердца, печени, в комплексной терапии многих заболеваний.

50% раствор глюкозы для интраамнеального введения (внутрь зародыша) готовятся без стабилизатора. Срок годности – 90 суток.

Методические указания по приготовлению инъекционных растворов от 97 года рекомендуют приготовлять растворы глюкозы 5,10,20,30% без добавления стабилизатора. В этом случае желательно фильтрование ламинарном потоке воздуха. Кроме этого, необходимо не перегревать растворы извлекать из автоклава сразу после стерилизации не дожидаясь охлаждения. Обязателен контроль на отсутствие оксиметилфурфурола.

Стабилизация 0,1М NaOH

Данный стабилизатор используется в случае образования соли сильным основанием и слабой кислотой.

Примеры:

Кофеин натрия бензоат 4 мл 0,1М NaOH на 1 литр pH 6,8-8,8

Натрия нитрит 2 мл 0,1М NaOH на 1 литр

Стабилизация антиоксидантами.

Антиоксиданты - вещества, которые окисляются раньше, чем лекарственное вещество. Этим они защищают лекарственное вещество от окисления.

Номенклатура:

• Натрия сульфит

• Натрия метабисульфит

• Ронгалит

• Тиомочевина

• Трилон Б

• Унитиол

Лекарственные вещества, требующие стабилизацию антиоксидантами:

• Аскорбиновая кислота

Приказ №214: 5% и 10% растворы

Стабилизатор - Натрия сульфит + натрия гидрокарбонат

Na₂SO₃ – препятствует окислению аскорбиновой кислоты.

NaHCO_{3 -} переводит аскорбиновую кислоту в аскорбинат натрия, инъекции которого менее болезненные.

Состав	5%	10%
Аскорбиновая кислота	50,0	100,0
NaHCO3	23,85	47,7
Na2SO3	2,0	2,0
Вода для инъекций	до 1000 мл	до 1000 мл

Вода должна быть лишена кислорода, поэтому ее необходимо прокипятить 30 минут.

Флакон заполняют доверху до пробки.

Первым растворяют аскорбиновую кислоту затем соду. Это необходимо, чтобы прошла реакция нейтрализации (до полного прекращения образования пузырьков углекислого газа).

Выдерживает стерилизацию насыщенным паром под давлением.

• Новокаинамид

• Стрептоцид растворимы

Особые случаи приготовления растворов для инъекций.