Глава 5. Применение антипсихотических препаратов 203

концентрации препарата являлся непосред­ственным первичным материалом эксперимен­та. Существует также ряд проблем со статисти­ческим анализом. В этом смысле валидность оценки повышается соответственно размерам выборки (суммарно в нескольких исследовани­ях), что позволяет статистически более объек­тивно определить граничные значения терапев­тического окна и обеспечить в последующем целенаправленное исследование уровня кон­центрации препарата.

В процессе исследования Volavka и др. 111 больных шизофренией и шизоаффективным расстройством были рандомизировано распре­делены на три группы, в которых терапия осу­ществлялась в течение шести недель при уров­нях концентрации галоперидола 2-13,13,1-24 и 24,1-35 нг/мл [35]. Больным, у которых кли­ническая реакция не возникала, лечение назна­чалось еще на 6 недель с другим уровнем кон­центрации препарата. Тем не менее интерпре­тация полученных результатов затруднена в связи с продолжительностью периода, необхо­димого для постепенного повышения концен­трации до среднего или высокого уровня.

В последующей работе Volavka и др. прово­дили лечение больных с острой психотической симптоматикой на низком (в среднем 2,2 нг/мл) или среднем (10,5 нг/мл) уровне концентрации галоперидола. За 3 недели лечения у 25 боль­ных с уровнем концентрации препарата в плаз­ме крови ниже 3 нг/мл возникала минимальная клиническая реакция. У больных со средней концентрацией последующее снижение ее уровня привело к улучшению вторичной, свя­занной с лекарствами негативной симптомати­ки [36].

Взаимоотношение между уровнем концен­трации галоперидола и реакцией на терапию изучалось еще во время нескольких исследова­ний. В связи с методологическими проблемами результаты этих исследований значительно от­личались. Кроме того, в работах с фиксирован­ной дозировкой у больных без терапевтической реакции и с уровнем концентрации препарата, ниже или выше границ предполагаемого тера­певтического диапазона не проводились изме­нения дозировки. Такое изменение с приведе-

нием уровня концентрации в соответствие с серединой предполагаемого терапевтического диапазона позволило бы на практике проверить предположение о том, что в результате должна улучшаться клиническая реакция.

Мы попытались провести подобную проверку, изменяя назначения галопери­дола у больных без начальной терапевти­ческой реакции таким образом, чтобы его концентрация совпала с предполагаемым терапевтическим диапазоном (рис. 5.12) [37]. 25-30% наблюдаемых больных с уров­нем концентрации галоперидола в низ­ком, среднем и высоком диапазоне про­явили терапевтическую реакцию в тече­ние фазы А эксперимента. Далее, во второй фазе Б этого эксперимента мы по­пытались добиться положительной кли­нической реакции у больных с начальной частичной терапевтической реакцией или с ее отсутствием путем изменения дози­ровки в среднем на 25 мг/сут, тем самым приближаясь к уровню концентрации в 12 нг/мл (рис. 5.13).

204 Принципы и практика психофармакотерапии

Рис. 5.13. Клиническая реакция, полученная на основе предписанного уровня концентрации препарата в фазе Б исследования. (Воспроизведена с разрешения Janicak et al. Acta Psychiatr Scand 1997)

Размер анализируемой в фазе Б выборки, состоящей из больных, не имевших терапевти­ческой реакции в фазе А, был незначителен. Но у тех больных, у которых уровень концентра­ции препарата после его изменения оказался в среднем диапазоне, степень клинического улуч­шения была намного выше, чем у больных, у которых уровень концентрации препарата ос­тавался в низком или высоком диапазоне.

Одной из задач нашего исследования была разработка формулы предсказания дозы для более быстрого достижения желаемого уровня устойчивой концентрации галоперидола. "Тес­товые дозы" в 15 мг галоперидола перед нача­лом исследования с достижением целевых уров­ней концентрации позволили разработать и проверить эту формулу, в основе которой лежит линейная регрессионная модель [38, 39].

Наши данные, полученные в фазе А, соот­ветствуют данным McEvoy и коллег о порого­вой дозировке нейролептиков [40]. Они опре­делили нейролептический порог (НП) при на-

блюдении 106 больных шизофренией и ши-зоаффективным расстройством, равным 3,7± ±2,3 мг/сут). Наши результаты, полученные в фазе А, совпали с этими данными (терапевти­ческая реакция не вызывалась при уровне кон­центрации ниже 2 нг/мл, что соответствует су­точной дозировке галоперидола приблизитель­но 3,3 мг). После двух недель первичного лечения McEvoy рандомизировано назначал еще на 2 недели галоперидол или в прежней до­зировке (НП), или переходил на более высокие дозировки (в среднем 11,6±4,7 мг/сут). В ана­логичной фазе Б наши результаты показали большую степень улучшения, чем у McEvoy и др. (соответственно 8,1 и 2,9 единиц по шкале BPRS).

Результаты наших исследований так­же дополняют ряд исследований с приме­нением позитрон-эмиссионной томогра­фии (Nordstrom и др., Nyberg и др.) по определению оптимальной степени свя­зывания D₂ рецепторов в системе стриа-тум [41,42]. Так, связывание менее 60% D₂ ре­цепторов является недостаточным, а более 80% может вести к повышению риска экстрапи­рамидной симптоматики. Wolkin и др. обнару­жили, что уровень концентрации галоперидо­ла в 5-15 нг/мл ведет к ускоренной блокаде D₂ рецепторов вплоть до 80% [43]. Позднее Kapur и др. сообщили, что назначение галоперидола в дозировке 2 мг/сут на 2 недели у 7 больных с острым психотическим состоянием вызывало связывание D₂ рецепторов на 66% (±7%) [44]. У этих первичных больных уровень концент­рации составил 0,6-1,5 нг/мл. При этом уров­не у пяти больных улучшение по шкале CGI со­ставило 45% для продуктивных и 55% для нега­тивных симптомов.

Ни в одном исследовании не было показа­но, что более высокие уровни концентрации препарата отличаются большей эффективнос­тью (в некоторых работах обнаруживают ско­рее падение эффективности, в других отмеча­ют формирование плато при повышении кон­центрации). Кроме того, излишнее повышение уровня концентрации ведет к увеличению рис­ка осложнений. Имеются, например, публика­ции, доказывающие, что быстрое наращивание