Глава 7. Терапия антидепрессантами 301

Таблица 7.9.

Антидепрессивный эффект (А изменение показателей Шкалы депрессии Гамильтона [HDRS]* ) в зависимости от дозировки (по материалам испытаний с использованием фиксированных дозировок и плацебо контролем)

Суточная дозировка,				мг
Флуоксетин	5	20	40	60
1-е исследование^8
А изменение	—	4,1	3,9	1,5
2-е исследование^6
А изменение	4,2	3,0	4,2	—
Сертралин^8	—	50	100	200
А изменение	—	2,7	2,8	3,9
Пароксетин*	10	20	30	40
А изменение	-1,2	2,4	1,5	1,5
Венлафаксин^9	62,5	75	175	182 225 375
А изменение	1,0	4,5	2,0	4,0 6,0 5,0
Нефазадон"	200-250	300	400	500 600 —
А изменение	1,7	2,0	2,7	5,1 0,6 —

*Атидепрессивный эффект = (изначальное HDRS — конечное HDRS) при применении препарата минус (изначальное HDRS —

конечное HDRS) при применении плацебо.

' Из Wernicke J, et a/. Fixed dose fluoxetine therapy for depression. Psychopharmacol Bull 1987; 23: 164-168. ⁶ Из Wernicke J, et al. Low dose fluoxetine therapy for depression. Psycfwpkarmacol Bull 1988; 24: 183-188. ⁸ Из Preskorn S, Lane R. 50 mg/day as the optimum dose for sertraline.. Int Clin Psyctlopharmarol 1995, in press. ' Из Dunner DL, Dunbar GC. Optimal dose regimen for paroxetine. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl): 21-26. ⁸ Из Preskorn S. Antidepressant drug selection: criteria and options. J Clin Psychiatry 1994; 55 (Suppl 9A): 6-22. ' Из Nefazodone presentation to the Food and Drug Administration Psychopharmacology Advisory Committee. Washington DC, July 1993. Для большинства исследований в сравнении с плацебо р<0,001

о проявлении дополнительного, двойного ан-тидепрессивнрго действия. При применении высоких дозировок это соединение наряду с подавлением захвата серотонина начинает дей­ствовать на процесс захвата норадреналина. При дозировке в 225 мг/сут эффективность вен-лафаксина на 50% выше, чем эффективность SSRI, что подтверждается результатами двойных слепых, рандомизированных испытаний, при которых венлафаксин в дозе 225 мг/сут был более эффективен, чем плацебо и флуоксетин при лечении госпитализированных больных с меланхолическим синдромом [26,34]. Восходя­щий характер кривой зависимости дозировки и клинической реакции является вполне доста­точным основанием для повышение дозировок венлафаксина у больных, состояние которых было устойчиво по отношению к начальной дозировке препарата (75 мг/сут).

Отмеченное уменьшение величины антиде­прессивного эффекта при дозировке в 375 мг/сут по сравнению с 225 мг/сут, свидетельствует ско-

рее о методологическом недостатке исследова­ния, так как большинство данных, приведенных в табл. 7.9, являются результатами исследова­ний с использованием фиксированных дозиро­вок, когда больным сразу назначается та или иная дозировка препарата по принципу случай­ной выборки. Такой подход заметно отличает­ся от клинической практики, где обязательным будет период постепенного наращивания дози­ровки, что позволяет больному приспосабли­ваться к некоторым побочным эффектам, свя­занными с уровнем дозировки препарата. Бо­лее того, в клинической практике больному чаще всего наращивают дозировки препарата только тогда, когда у него отсутствует клиничес­кая реакция на прежней дозировке.

В большинстве случаев целью исследова­ний с использованием фиксированной дози­ровки препарата является определение значе­ния стартовой дозировки препарата для боль­шинства больных. Создается впечатление, что полученные данные свидетельствуют в пользу

302 Принципы и практика психофариакотерапии

дугообразной кривой зависимости дозировки и клинической реакции, где наилучшее значение последней располагается примерно посредине кривой, а не на ее концах. Низкие значения кли­нической эффективности в начале кривой, ес­тественно, связаны с недостаточностью уровня концентрации препарата в месте проявления его действия. А вот снижение эффективности в верхней части кривой является результатом способа проведения анализа полученных дан­ных. В этих исследованиях учитываются толь­ко данные конечного осмотра больных. При этом все больные, прекратившие прием препа­рата по какой-либо причине раньше этого сро­ка (даже задолго до того, как можно было ожи­дать клиническую реакцию), считаются проде­монстрировавшими отрицательный результат. Как правило, в подобных исследованиях эф­фективность препарата недооценивается, в от­личие от исследований, в которых дозировка препарата может повышаться у тех больных, кто в этом нуждается. В любом случае, эффектив­ность дозировок венлафаксина в 225 мг/сут и 375 мг/сут была выше, чем при более низких его дозировках, а также выше, чем эффектив­ность любого из SSRI при оптимальных дози­ровках.

Скорость появления положительной клинической реакции

До сих пор не существует общепринятого спо­соба оценки скорости наступления антидепрес­сивного эффекта. Возможно, наиболее строгим и клинически значимым является оценка вре­мени достижения частичной реакции и состоя­ния ремиссии (т. е. уменьшение на 50% выра­женности симптоматики и полное исчезнове­ние симптоматики соответственно). Такой подход не лишен определенных методологи­ческих проблем. Данные по венлафаксину сви­детельствуют, что в течение первой недели при дозировке в 375 мг/сут скорость наступления терапевтической реакции в 5 раз выше, чем при назначении плацебо [35]. После двух недель ле­чения терапевтическая реакция проявилась у каждого третьего больного, по сравнению с каждым десятым при назначении плацебо. Ран­нее различие между реакцией на венлафаксин

и на плацебо зафиксировано еще при проведе­нии нескольких двойных слепых исследований с рандомизированной выборкой [36-39].

Эти данные соответствуют фундамен­тальным разработкам, показавшим, что совместное назначение препаратов, инди­видуально блокирующих захват серотони-на и норадреналина, или назначение вен­лафаксина в дозировках, вызывающих одновременное подавление захвата как серотонина, так и норадреналина, приво­дит к более быстрому развитию повышен­ной чувствительности р-адренергических рецепторов [40]. Дополнительно, следует указать на данные клинических ис- следо­ваний, при которых сочетанное назначе­ние препаратов, блокирующих захват серо­тонина, и препаратов, блокирующих зах­ват норадреналина, приводит к более быстрому проявлению антидепрессивно­го эффекта [24]. Эти данные о времени появ­ления клинической реакции обеспечивают вра­ча клинически значимой информацией, кото­рая крайне необходима при лечении тяжелых депрессивных больных, нуждающихся в макси­мально быстром облегчении своего состояния. В этом контексте было бы идеально иметь по­добные данные обо всех доступных антиде­прессантах, чтобы можно было бы сравнить их между собой по признаку скорости наступления антидепрессивного действия.

Особенности терапевтической эффективности

При появлении нового препарата всегда возни­кает вопрос, будет ли он эффективен при лече­нии тех больных, состояние которых было ус­тойчивым по отношению к другим препаратам. К сожалению, на этот вопрос редко можно по­лучить конкретный ответ поскольку:

• Подобные исследования технически трудно­выполнимы.

• Слишком велика ответственность при таком характере выводов (вряд ли кто-то захочет взять на себя роль спонсора фирмы-произво­дителя).

• Подобные испытания на клинической фазе разработки препарата направлены в большей