Глава 7. Терапия антидепрессантами 363

ся риск развития кариеса зубов в связи с поте­рей бактериостатического действия слюны. Все это в большей степени осложняется, когда боль­ной пытается облегчить свои ощущения с по­мощью леденцовых конфет и освежительных напитков, следовательно, больным необходи­мо рекомендовать ограничить поступление сахара в организм.

Эти вегетативные побочные явления доста­точно умеренны, не причиняют значительного беспокойства и обычно проходят спустя несколь­ко недель после начала лечения. В любом случае, их легко можно компенсировать, меняя дозиров­ку препарата. Назначение бетанехола (UrechoJine) (25-50 мг) три-четыре раза в день может компен­сировать расстройства мочеиспускания.

При использовании аналитических мето­дик, измеряющих способность лекарственных веществ связываться с мускариновыми рецепто­рами головного мозга, тонкого кишечника и других тканей, было установлено, что наиболее выраженным антихолинергическим действием обладает амитриптилин, умеренным — доксе-пин, наиболее слабым — дезипрамин [20]. В хо­де исследований in vitro и на животных моде­лях было показано, что ни один из новых ан­тидепрессантов при обычных терапевтических дозировках не имеет сколь-нибудь значимого антихолинергического действия (табл. 7.23). В соответствии с фармакологическими свойства­ми их антихолинергическое действие не пре­вышает действие плацебо. До настоящего вре­мени трудно с уверенностью говорить о том, до какой степени лабораторные данные коррели­руют с клиническими, но в любом случае можно допустить, что эта корреляция носит положи­тельный характер.

Центральный антихолинергический синдром

Эта интоксикационная реакция проявляется в виде:

• Выраженных зрительных галлюцинаций.

• Нарушений памяти на текущие события.

• Растерянности.

• Дезориентировки.

Диагноз основывается на типичных клини­ческих проявлениях и их обратимости под дей-

ствием физостигмина — лекарственного сред­ства, увеличивающего содержание ацетилхоли-на в головном мозге и таким образом преодо­левающего атропиновую блокаду. Отмена пре­паратов с антихолинергическим действием приводит к исчезновению этих симптомов в течение одного или нескольких дней. В неко­торых случаях назначение физостигмина при­водит почти к мгновенному облегчению состо­яния, но его не следует применять как регуляр­ное средство, ввиду возможных ошибок при диагностике состояния больного и собствен­ного холиномиметического токсического дей­ствия препарата.

Синдром отмены

Синдром отмены при использовании ТЦА не наблюдается в том плане, в каком он понима­ется в случае с наркотическими веществами, ал­коголем или седативными препаратами. Тем не менее, резкая отмена трициклических препара­тов при дозировках 150-300 мг/сут или более, в особенности после трех или более месяцев те­рапии, может привести к возврату вегетативных симптомов (например, расстройства желудоч­но-кишечного тракта, нарушение вегетативных функций, тревога и ажитация, нарушение сна). Частота появления этих признаков варьирует в зависимости от дозировки и длительности ан­тидепрессивной терапии. Формирование этого синдрома начинается в течение 48 часов после резкой отмены назначений. Эта симптоматика может быть связана с антихолинергической активностью ТЦА. Отмена препарата вызывает повышение чувствительности мускариновых рецепторов, приводящей к "холинергическому перевозбуждению". При необходимости быст­рой отмены антидепрессантов в случае разви­тия противоположного фазового состояния (мании или гипомании) кратковременное на­значение бензтропина может уменьшить риск развития вегетативных симптомов. Обычно от­мену антидепрессантов производят постепенно.

Норадренергическое действие

Повышенная тревожность, тахикардия и тремор могут возникать в начале курса лечения, в осо-

364 Принципы и практика психофармакотерапии

бенности у больных с сопутствующими пани­ческими приступами. Действие ТЦА может вы­зывать устойчивый, мелкоразмашистый тремор, чаще всего в верхних конечностях. Наиболее часто перечисленная симптоматика возникает в результате применения дезипрамина и про-триптилина. В этой ситуации целесообразно назначение пропранолола (60 мг/сут), который при этом не вызывает усиления депрессивной симптоматики. Возможен также переход на на­значение препарата с менее выраженной нор-адренергической активностью.

Действие на центральную нервную систему

Существуют сообщения о том, что при прове­дении антидепрессивной терапии появляется бессонница, в особенности у больных пожило­го возраста, но это расстройство носит обыч­но преходящий характер и купируется при сме­щении приема лекарств на утренние часы или изменении назначений на антидепрессанты с более выраженными седативными свойствами. Все препараты этой группы имеют седативные свойства, но при этом существуют различия в степени их выраженности. Например, амитрип-тилин, доксепин и тразодон обладают более вы­раженным седативным эффектом, чем все дру­гие представители этого класса (табл. 7.23). Больные должны знать, что алкоголь может по­тенцировать седативный эффект этих препара­тов. Наиболее вероятным фармакологическим механизмом седативного действия является блокада Н_ггистаминовых рецепторов.

В то же время наиболее "стимулирующие антидепрессанты" (например, протриптилин, SSRI, венлафаксин или некоторые ИМАО) не по­тенцируют действие алкоголя, но могут вызы­вать бессонницу. Для предотвращения этого не­желательного явления прием препарат назнача­ют в утренние часы. ТЦА могут вызывать кратковременные состояния шизофреноподоб-ного возбуждения (очень редко), растерянно­сти или мании, но, как правило, только у боль­ных с предрасположенностью к этим состояни­ям (т.е. эти антидепрессивные препараты могут проявить психодизлептическое действие толь-

ко у больных, страдавших психотическими рас­стройствами до проведения данной терапии).

Дополнительно к наблюдениям передози­ровки этих препаратов можно заметить, что иногда и терапевтические дозы вызывают судо­рожные явления. Все-таки причина этих при­ступов может быть различной и требует тщатель­ной оценки. Preskorn и Fast (1992) установили, что единственным фактором риска, связанным с су­дорожными приступами у восьми больных, по­лучавших стандартные дозировки ТЦА, уровень концентрации препаратов в крови был высокий (в среднем был равен 734±249 нг/мл при диа­пазоне, равном 438-1200 нг/мл) [21].

Мапротилин и бупропион чаще вызывают судорожные приступы, чем имипрамин, амит-риптилин или нортриптилин. Частота возник­новения судорог при применении мапротили-на в 6-30 раз выше, чем у других препаратов. При этом судороги возникают при дозировках, всего лишь немного превосходящих рекомен­дуемый терапевтический диапазон для этого препарата. Это заставляет многих врачей начи­нать терапию мапротилином с низкой дозиров­ки (75 мг/сут, а у больных пожилого возраста даже меньше), постепенно увеличивая ее по 25 мг в течение двух или более недель (с уче­том того, что период полувыведения препара­та составляет приблизительно 48 ч). Средние дозировки мапротилина для амбулаторных больных составляют около 150 мг/сут, макси­мальные — 225 мг.

В своем обзоре 37 клинических случаев, Davidson (1989) показал, что риск формирова­ния судорожных приступов при использовании бупропиона появляется при превышении мак­симально рекомендуемой дозировки препара­та (т.е. 450 мг/сут) [22]. Повышенный риск воз­никновения судорожных явлений отмечал­ся также у больных с расстройствами приема пищи, что стало основанием для временного отзыва препарата с рынка.

Тики, дизартрия, парестезия, параличмышц конечностей и атаксия при применении ТЦА встречаются редко. Двигательные расстрой­ства при приеме этих антидепрессантов не характерны, а если и появляются, то только у больных пожилого возраста.