358 Принципы и практика психофармакотерапии

чем у традиционных трициклических антидеп­рессантов и ИМАО, вне зависимости от их срав­нительной эффективности [1]. Это стало воз­можным благодаря созданию веществ, которые сохранили способность воздействовать на те рецепторные зоны, которые опосредуют анти­депрессивный эффект (например, структуры обратного захвата серотонина), но при этом лишены свойств действовать на нежелательные рецепторные зоны (например, ацетилхолино-вые рецепторы, натриевые канальцы). Такой подход обеспечил лучшую переносимость и

большую безопасность новых антидепрессив­ных препаратов. В табл. 7.23 перечислены наи­более общие возможные побочные эффекты некоторых антидепрессантов, а также их отно­сительную тяжесть.

Точное определение побочных явлений, вызванных лекарственными средствами, ослож­няется тем, что часто жалобы на них (напри­мер, головная боль, утомляемость, сухость во рту, головокружение) бывают проявлением деп­рессии и могут возникать у больных, принима­ющих плацебо препараты [1]. Некоторые из

Таблица 7.23.

Побочное действие антидепрессантова*

Глава?. Терапия антидепрессантами 359

этих признаков возникают еще до начала ле­чения, другие проявляются спонтанно, но в любом случае они не имеют отношения к дей­ствию лекарств. Все это указывает на важность проведения исследований с налаженным конт­ролем, что позволяет определять побочные яв­ления, чаще возникающие в группе с активны­ми медикаментозными назначениями.

Наиболее изучены в плане побочного дей­ствия трициклические антидепрессанты, затем фенилпиперазины (тразодон, нефазодон), SSRI и венлафаксин. Хотя SSRI применяются в кли­нической практике непродолжительный пери­од времени, их широкое распространение по­зволило накопить значительный массив данных о побочном действии.

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Вторичные трициклические амины (например, нортриптилин, дезипрамин) лучше переносятся больными и до некоторой степени безопаснее третичных родоначальных соединений (ами-триптилина, имипрамина) [2, 3]. Это связано с различием в фармакологических свойствах, которые включают способность последних свя­зывать:

• Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, которые опосредуют их атропиноподобное действие.

• Пктаминовые рецепторы, которые опосре­дуют их седативное действие, что, возможно, связано с увеличением веса.

• а-адренергические рецепторы, которые опосредуют их ортостатическое гипотензив-ное действие [4].

Дополнительно необходимо отметить, что одни из наиболее важных побочных эффектов — кардиотоксичность и нейротоксичность — за­висят от свойства препаратов стабилизировать клеточные мембраны путем подавления актив­ности натриевых канальцев [5].

Вышеперечисленное действие третичных аминов ТЦА более интенсивно, чем вторичных аминов ТЦА. Следовательно, последние в целом лучше переносятся больными и более безопас-

ны в применении. Кроме того, исследования уровней концентрации препаратов в крови по­казали, что вторичные амины обладают более мощным антидепрессивным действием, чем их родоначальные вещества. Таким образом, они могут применяться в более низких концент­рациях, что увеличивает их переносимость и безопасность [6]. Это объясняет, почему вторич­ные амины получают все большее распростране­ние в клинической практике, а применение тре­тичных аминов сокращается.

Мы желали бы подчеркнуть, что вто­ричные амины ТЦА при передозировке могут быть весьма токсичными, что всегда необходимо учитывать при их назначе­нии больным с высоким риском соверше­ния суицидальных поступков. Также, не­смотря на менее выраженное побочное дейст­вие, они могут вызывать антихолинергическую, антигистастаминовую и ортостатическую симп­томатику, что в некоторых случаях требует пре­кращения их приема. У таких больных для до­стижения оптимальной терапевтической реак­ции и снижения вероятности развития побочных эффектов необходимо контролировать уровень концентрации лекарственного вещества в крови.

Наиболее сложные проблемы применения гетероциклических антидепрессантов связаны:

• С действием на сердечно-сосудистую систему.

• С действием на центральную нервную систему.

• С действием на периферическую нервную систему.

• С различными аспектами передозировки пре­паратов.

Действие на сердечно­сосудистую систему

Вскоре после введения ТЦА в клиническую прак­тику выяснилось, что понятие передозировки таких препаратов часто является вторичным по отношению к таким явлениям, как сердечная блокада и желудочковые аритмии [7]. Это выз­вало опасения, что у больных с подверженным подобным сердечным заболеваниям ТЦА даже в пределах терапевтически оптимальной кон­центрации в крови могут вызвать данные ос­ложнения. Однако к настоящему времени сфор-

360 Принципы и практика психофармакотерапии

мировалось более четкое представление о дей­ствии этих антидепрессантов на сердечно-со­судистую систему. Это действие можно разде­лить на следующие категории:

• Ортостатическая гипотензия (значитель­ная, даже в пределах терапевтических дози­ровок).

• Нарушения проводимости, аритмии (значи­тельные во многих случаях передозировки).

• Нарушения сократительной способности миокарда (незначительные за редким исклю­чением определенных случаев передози­ровки).

Ортостатнчоская гипотензия

Одним из наиболее частых и потенциаль­но наиболее опасных побочных явлений при применении гетероциклических ан­тидепрессантов (также как и ИМАО) явля­ется ортостатическая гипотензия. Это явле­ние ведет к отмене антидепрессантов прибли­зительно у 10% соматически благополучных больных с депрессивными расстройствами. С этим осложнением также связывают учащенк4, особенно у больных пожилого возраста, таких явлений, как переломы, раны мягких тканей, инфаркт миокарда и внезапная смерть.

К настоящему времени наиболее изучен­ным в этом плане препаратом является имип-рамин. Данные исследований свидетельствуют, что гипотензия возникает также в результате действия амитриптилина и десметилимипра-мина. В меньшей степени известно о действии на артериальное давление доксепина, хотя этот препарат очень широко используется. Един­ственным трициклическим антидепрессантом, о котором известно, что он в значительно мень­шей степени вызывает гипотензию, является нортриптилин [8].

У больных, подверженным сердечно­сосудистым заболеваниям, частота воз­никновения и выраженность лекарствен­ной гипотензии значительно выше. При на­значении имипрамина 25 депрессивным боль­ным, страдающим сердечной недостаточностью, ортостатический криз возник в 50% случаев [9]. Напротив, при назначении нортриптилина (в пределах терапевтической концентрации

препарата в крови) это осложнение проявилось только у одного из 21 депрессивного больного без явлений сердечной недостаточности. 19 боль­ных из этой группы ранее принимали имипра-мин, что привело к развитию у 8 больных об­морочных состоянии.

Механизм действия

Механизм, лежащий в основе гипотензивного эффекта неясен, но различные авторы предпо­лагают участие следующих процессов:

• Блокада периферических а-адренергических рецепторов.

• Усиление стимуляции центральных а-адре­нергических рецепторов.

• Непосредственная адренергическая вазоди-лятация.

Тразодон, активность которого в этом пла­не аналогична, также вызывает постуральную гипотензию. Но нортриптилин, действие кото­рого в этом отношении является более благо­приятным, блокирует а!-рецепторы в той же степени, что и другие препараты. Вероятное объяснение заключается в том, что терапевти­ческий уровень концентрации нортриптилина в крови намного ниже, чем тразодона.

Однако эта биохимическая характеристи­ка отнюдь не означает, что терапевтическое или побочное действие препарата зависит именно от этого свойства. Необходимо еще иметь до­казательство, что постуральная гипотензия у больных, принимающих антидепрессанты, свя­зана со свойством этих препаратов блокировать а-адренергическую систему.

Интересно, что существенным фактором риска развития ортостатических явлений при терапии имипрамином является само депрес­сивное состояние. Так, в одном из исследований 22 кардиологическим больным с явлениями сердечной недостаточности и без признаков депрессии назначали имипрамин для купиро­вания аритмии. Только у одного больного (4%) препарат был отменен в связи с развитием ортостатических явлений [10,11]. Это контра­стирует с 50%-й частотой возникновения гипо­тензии у депрессивных больных с аналогичной степенью выраженности сердечной недоста-