Основные аспекты регуляции метаболизма

Метаболические пути регулирутся на трех уровнях.

Первый – количество ферментов, доступное через транскрипцию, трансляцию и оборот белков (протеолитическая деградация). Второй – каталитическая активность ферментов, контролируемая аллостерическими модуляторами, активаторами, конкурентными ингибиторами (агонистами и антагонистами соответственно) и посттрансляционными модификациями, такими, как фосфорилирование, ацетилирование и гликозилирование под контролем гормонов, ростовых факторов и нейротрансмиттеров.

Третий – субстратная доступность (концентрация), контролируемая стационарными условиями и компартментализацией. Последняя зависит от систем активного мембранного транспорта (помпы, транспортеры, требующие затраты энергии) и пассивной диффузии через субстратспецифические мембранные белки (ионные каналы). Диффузия контролируется толькоконцентрационными градиентами.

Химические реакции, протекающие в клетках, катализируются ферментами. Поэтому неудивительно, что большинство способов регуляции обмена веществ основаны на двух ведущих процессах: изменении концентрации ферментов и их активности. Эти способы регуляции метаболизма характерны для всех клеток и осуществляются с помощью разнообразных механизмов в ответ на сигналы разного рода. Кроме того, в клетках могут осуществляться и другие способы регуляции метаболизма.

Регуляция на уровне транскрипции

Транскрипционный уровень регуляции необходим для изменения количества мРНК, определяющих структуру ферментов, а кроме того – белков-гистонов, рибосомальных, транспортных белков. Группа последних, не обладая каталитической активностью, также принимает большое участие в изменении скорости соответствующих процессов (формирование хромосом и рибосом, транспорт веществ через мембраны), а значит, и в метаболизме в целом.

Чаще всего процесс транскрипции регулируется на уровне инициации транскрипции, но, кроме того, могут регулироваться скорость элонгации транскрипции и частота ее преждевременной терминации. Это достаточно медленный путь регуляции обменных процессов путем индукции-репрессии соответствующих генов. (Более детально транскрипционный уровень регуляции метаболических путей рассмотрен в лекции 30).

Аллостерическая регуляция активности ферментов

Аллостерическая регуляция является одним из самых быстродействующих и гибких типов модуляции активности ключевых метаболических ферментов. Она осуществляется с помощью молекул-эффекторов, взаимодействующих с аллостерическим центром фермента. В любом биосинтетическом или катаболическом процессе есть одна скорость-лимитирующая реакция, катализируемая ключевым ферментом. Иногда их бывает несколько.

Аллостерическими эффекторами могут выступать самые различные вещества: субстраты и конечные продукты метаболических путей, иногда – промежуточные метаболиты; в катаболических процессах ‒ нуклеозиддифосфаты и нуклеозидтрифосфаты, а также переносчики восстановительных эквивалентов; в каскадных реакциях сАМР и сGMP, которые регулируют активность ферментов (например, протеинкиназ), участвующих в ковалентной модификации белков; ионы металлов и множество иных соединений (рис.28.3).

Рис.28.3. Регуляция активности пируватдегидрогеназы: А – аллостерическая регуляция пируватдегидрогеназы; Б – аллостерическая регуляция киназы пируватдегидрогеназы; ковалентная модификация пируватдегидрогеназы (+) – положительный эффект; (‒) ‒ отрицательный

Эффекторы могут осуществлять активацию либо ингибирование фермента. Примеры аллостерической регуляции активности ферментов: фосфофруктокиназа (гликолиз); пируватдегидрогеназа (окислительное декарбоксилирование пирувата); аспартаткарбамоилтрансфераза (синтез пиримидиновых нуклеотидов) и др.