Центральные 2-адреномиметики

Центральные а-адреномиметики снижают центральный симпати­ческий тонус. Как известно, у 30% пациентов с артериальной гипер-тензией возникает гиперактивность симпатической системы, что со­провождается ростом АД, тахикардией, аритмией, гипертрофией ле­вого желудочка, сужением сосудов почек и задержкой жидкости в орга­низме.

Лекарственные средства этой группы:

. КЛОФЕЛИН (КЛОНИДИН, ГЕМИТОН. КАТАПРЕСАН)

• ГУАНФАЦИН (ЭСТУЛИК) . МЕТИЛДОПА (АЛЬДОМЕТ. ДОПЕГИТ)

КЛОФЕЛИН - производное имидазолина, синтезирован в начале 1960-х годов. Первые фармакологические исследования показали, что клофелин. активируя постсинаптические а-адренорецепторы, оказы­вает сосудосуживающее действие. Капли клофелина были реко­мендованы для уменьшения отека слизистой оболочки носа при на­сморке.

В дальнейшем была установлена способность клофелина стиму­лировать пресинаптические -адренорецепторы в ЦНС (табл. 45.3). Эти адренорецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, уменьшают выброс депонированных медиаторов.

В ЦНС клофелин блокирует освобождение норадреналина, дофамина и возбуждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой), так как на пресинаптической мембране соответствующих синапсов находятся тормозящие -адренорецепторы. Повышает выделение энкефалинов и -эндорфина. Оказывает седативный, обезболиваю­щий, гипотермический и гипотензивный эффекты. Гипотензивное дей­ствие обусловлено уменьшением выделения норадреналина к прессорным нейронам сосудодвигательного центра. Это снижает централь­ный симпатический тонус и повышает тонус блуждающего нерва.

Центральный механизм действия клофелина можно доказать экс­периментально:

• Артериальная гипотензия наступает при введении препарата в ми­нимальных дозах в позвоночную артерию или большую цистерну головного мозга и прекращается после перерезки спинного мозга;

• Степень снижения АД коррелирует с уменьшением концентрации но­радреналина в крови и моче.

Таблица 45.3

Сравнительная характеристика а.-адренорецепторов и 1^-имидазолиновых рецепторов

Локализация	Эффекты стимуляции
рецепторов
схз-Адренорецепторы
Кора больших	Седативный эффект, сонливость
полушарий
Гипоталамус	Повышение секреции гормона роста
Продолговатый	Снижение тонуса симпатической нервной
мозг	системы, повышение тонуса блуждающего нерва
Спинной мозг	Снижение тонуса симпатических центров в
	боковых рогах
Пресинаптическая	Уменьшение выделения норадреналина из
мембрана	окончаний симпатических нервов
	Увеличение выделения ацетилхолина из
	окончаний парасимпатических нервов
Каротидный	Торможение функции
клубочек
Гладкие мышцы	Сокращение, сужение сосудов
артерий и вен
Слюнные железы	Уменьшение слюноотделения
Почки	Торможение секреции ренина
	Повышение реабсорбции ионов натрия и воды
	в проксимальных канальцах
Тромбоциты	Агрегация
Поджелудочная	Торможение секреции инсулина
железа
Жировая ткань	Торможение липолиза
I1-имидазолиновые рецепторы
Продолговатый	Снижение тонуса симпатической нервной системы,
мозг	повышение тонуса блуждающего нерва
Каротидный	Усиление функции
клубочек
Почки	Уменьшение реабсорбции ионов натрия и воды в
	проксимальных канальцах
Надпочечники	Уменьшение выделения адреналина и норадреналина
Поджелудочная	Увеличение выделения инсулина в ответ на
железа	стимуляцию глюкозой
Жировая ткань	Усиление липолиза

Клофелин, стимулируя пресинаптические ₂-адренорецепторы в пе­риферических адренергических окончаниях, тормозит освобождение норадреналина. Однако синтез норадреналина в нервных окончаниях продолжается. Это отличает клофелин от пресинаптических'симпато-литиков, которые истощают ресурсы медиатора.

У больных артериальной гипертензией клофелин оказывает следу­ющие эффекты:

• Расширяет артерии и снижает периферическое сосудистое сопро­тивление (в большей степени при вертикальном положении боль­ных);

• Уменьшает частоту сердечных сокращений и минутный объем крови

(преимущественно в горизонтальном положении);

• Предотвращает гипертрофию левого желудочка и сердечную недо­статочность;

• Расширяет сосуды почек, головного мозга и коронарные сосуды;

• Тормозит секрецию ренина и функцию ренин-ангиотензиновой сис­темы (корреляция с гипотензивным влиянием отсутствует);

• Нормализует сон, оказывает ноотропное действие.

Клофелин обычно не вызывает ортостатические явления, так как слабо расширяет вены. Ортостатическое снижение АД возникает только при быстром внутривенном вливании препарата и на фоне значитель­ного уменьшения объема циркулирующей крови.

Клофелин существенно не изменяет метаболизм липидов. В кро­ви больных атеросклерозом он незначительно уменьшает концентра­цию общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотно­сти и триглицеридов.

ГУАНФАЦИН является в 3-10 раз более селективным, чем клофе­лин, агонистом центральных пресинаптических ₂-адренорецепторов. Он уменьшает сосудистое сопротивление сильнее клофелина, повы­шает ударный объем крови, может оказывать гипотензивное влияние при резистентности к клофелину. Гуанфацин снижает в крови содер­жание холестерина, триглицеридов и неэстерифицированных жирных кислот.

Клофелин и гуанфацин обладают высокой липофильностью. Они хорошо всасываются из полости рта. кишечника, с поверхности слизистых оболочек и кожи. Связь с белками - 20-40%. Половина дозы инактивируется в печени, дру­гая половина - выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлимина­ции клофелина - 6-24 часа (в среднем 12 часов), гуанфацина - 12-24 часа. Он удлиняется при почечной недостаточности.

Клофелин назначают внутрь, под язык, в мышцы, медленно в вену и трансдермально в форме пластыря (КАТАПРЕС 7TS). Длительность эффекта при при­еме внутрь - 6-12 часов, под язык - 3-4 часа, при парентеральном введении -

2-6 часов.

Трансдермальное применение обеспечивает постепенное, на протяжении 3-4 часов, нарастание концентрации клофелина в крови и действие в течение не­дели. Гуанфацин принимают внутрь, длительность его действия - 24 часа.

Центральные -адреномиметики назначают при артериальной гипертензии любого происхождения в качестве средств второго ряда. Установлено, что они ухудшают качество жизни пациентов, повышают тяжесть болезни, вызывают пе­реход на кризовое течение, быстрое развитие толерантности и рефрактерности к терапии, в итоге увеличивают летальность.

Клофелин сохранил значение для купирования гипертонического криза (под язык, внутрь, под кожу, в мышцы, редко - в вену медленно в изотоническом растворе натрия хлорида). Его используют также для снижения внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме (глазные капли "ИЗОГЛАУ-КОН"), купирования соматовегетативных проявлений морфиновой и алкоголь­ной абстиненции.

Клофелин, активируя ₂-адренорецепторы С- и А-волокон. задних рогов спинного мозга и ствола головного мозга, является эффективным анальгетиком. Он показан в абдоминальной и ортопедической хирургии, травматологии, для обезболивания родов, при злокачественных опухолях, инфаркте миокарда, по­вреждении спинного мозга. В отличие от наркотических анальгетиков не вызы­вает эйфорию, психическую и физическую зависимость. Эффект клофелина сохраняется у онкологических больных, резистентных к наркотическим анальге-тикам.

В анестезиологии клофелин вливают в вену. В последние годы разработаны методы безопасного применения клофелина для региональной анестезии (эпи-дуральная, спинальная анестезии, блокада нервных стволов и сплетений). При введении в эпидуральное пространство малых доз клофелина и морфина сен­сорный и моторный блок удлиняется в 2-3 раза. Для введения в субарахнои-дальное пространство рациональна комбинация клофелина с морфином, лидокаином, бупивакаином.

При быстром вливании в вену клофелин, возбуждая ₂-адреноре-цепторы гладких мышц сосудов, может повышать АД на 5-15%. Затем АД падает по ортостатическому типу. Парентеральное применение клофелина допустимо только в условиях стационара.

Клофелин и гуанфацин удовлетворительно переносятся больны­ми. Клофелин у 50% больных, гуанфацин у 25% вызывают значитель­ный седативный эффект и сухость во рту. В 10% случаев эти наруше­ния, а также импотенция, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки носа и конъюнктивы, запор приводят к отказу от лечения. Редко кло­фелин вызывает отек околоушной слюнной железы, расстройства сна с ночными кошмарами, депрессию, сильную брадикардию, атриовент-рикулярную блокаду. Побочное действие клофелина выражено слабее при использовании пластыря, хотя у 15-20% пациентов появляется кон­тактный дерматит.

Внезапная отмена клофелина приводит к быстрому освобождению норадреналина, депонированного в адренергических окончаниях. Это сопровождается психоэмоциональным возбуждением, артериальной гипертензией, тахикардией, аритмией, загрудинной и головной болью, болью в животе, потливостью. В тяжелых случаях возникают наруше­ния мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недоста­точность. Синдром отдачи появляется через 18-36 часов после пре­кращения терапии у больных, принимавших клофелин внутрь в дозе большей, чем 0.3 мг в сутки.

Отмену клофелина проводят постепенным снижением первоначаль­ной дозы в течение 7-10 дней. Для купирования синдрома отдачи при отсутствии энцефалопатии возобновляют прием клофелина. Пациен­там с энцефалопатией вводят в вену -адреноблокаторы, , -адре-ноблокаторы или натрия нитропруссид. -Адреноблокаторы противо­показаны, так как повышают АД, устраняя действие норадреналина на сосудорасширяющие ₂-адренорецепторы.

Гуанфацин. имеющий длительный период полуэлиминации, реже вызывает синдром отдачи. Он протекает в мягкой форме.

Клофелин вызывает тяжелую интоксикацию. Отравления у взрос­лых носят в большинстве случаев криминальный характер, у детей чаще являются случайными. Отравления клофелином составляют 4-6% от общего числа пострадавших, поступающих в токсикологический ста­ционар. Токсические дозы - 4-5 мг для взрослых и 0,025-0,07 мг/кг для детей.

Симптомы интоксикации - заторможенность. гипотермия, голов­ная боль. резкая слабость, гипотония скелетных мышц, гипорефлексия, сужение зрачков, сухость слизистых оболочек, угнетение дыха­ния, кратковременная артериальная гипертензия, сменяемая ортостатической гипотензией. брадикардия. атриовентрикулярная блокада. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние.

Принципы неотложной терапии отравления клофелином:

• Стабилизация состояния больного (интубация трахеи, ингаляция кис­лорода. преднизолон);

• Удаление невсосавшегося яда (в первые 4 часа промывают желудок с углем активированным);

• Назначение антагонистов (налоксон, атропин, блокатор D₂-рецепто-ров дофамина метоклопрамид, блокатор 5-HTз-рецепторов серотонина ондансетрон);

• Инфузионная терапия (реополиглюкин. растворы кристаллоидов, 10% раствор глюкозы);

• Ускорение элиминации (гемосорбция);

Клофелин и гуанфацин противопоказаны при кардиогенном шоке, артериальной гипотензии, внутрисердечной блокаде, атеросклерозе сосудов головного мозга, выраженной депрессии, невозможности си­стематического приема. Их не назначают амбулаторно людям, про­фессия которых требует высокой психической и двигательной актив­ности. Глазные капли клофелина противопоказаны при атеросклерозе сосудов головного мозга и выраженной артериальной гипотензии (вса­сываясь слизистой оболочкой глаз, клофелин вызывает снижение АД, брадикардию, сухость во рту, сонливость). Гуанфацин не рекомендуют назначать детям до 12 лет из-за отсутствия достаточного клини­ческого опыта. В период лечения центральными адреномиметиками запрещено употребление алкогольных напитков.

Препарат МЕТИЛДОПА (/-изомер), предложенный в 1960 г. для терапии артериальной гипертензии, является пролекарством. Он сначала декарбоксили-руется в метилдофамин, а затем окисляется в ложный медиатор - метилнорад-реналин. Метилнорадреналин, активируя пресинаптические ₂-адренорецепто-ры в сосудодвигательном центре, тормозит выделение норадреналина. Это умень­шает возбудимость прессорных нейронов и ослабляет симпатическую импуль-сацию к сердцу, сосудам, юкстагломерулярному аппарату почек и другим внут­ренним органам.

Метилнорадреналин истощает ресурсы норадреналина, вытесняя его из гра­нул. Норадреналин инактивируется под влиянием МАО. Метилдопа и Метилно­радреналин устойчивы к действию МАО.

В эксперименте снижение АД наступает при вливании метилдопы в мини­мальных дозах в позвоночную артерию и после селективной инъекции в зону С-1 ростральной вентролатеральной области или солитарный тракт продолговатого мозга. Гипотензивный эффект устраняют антагонисты центральных ₂-адренорецепторов, ингибиторы дофамин--гидроксилазы и ДОФА-декарбоксилазы.

У молодых людей с неосложненной артериальной гипертензией метилдопа снижает периферическое сосудистое сопротивление без значительного влия­ния на сердечный выброс и частоту сокращений сердца; у пожилых пациентов уменьшает сердечный выброс в результате брадикардии и ослабления сокра­щений сердца. Препарат, расширяя в большей степени артерии, чем вены, сни­жает АД без выраженных ортостатических явлений. Вызывает регресс гипертро­фии левого желудочка, улучшает мозговой и почечный кровоток, обладает седагивным влиянием.

Метилдопа уменьшает в крови содержание норадреналина и активность ре­нина (влияние на функцию ренина не коррелирует с гипотензивным эффектом). При длительной терапии вызывает псевдотолерантность, нарушая почечную эк­скрецию ионов натрия и воды (рационально комбинированное применение с мочегонными средствами).

После приема внутрь всасывается 50% дозы метилдопы при участии транс­портных белков, специфических для аминокислот. Пик концентрации в крови наступает через 2-3 часа. Метилдопа проникает через гематоэнцефалический барьер активным транспортом. В печени образует конъюгаты с серной кислотой (50-70 %дозы). Неизмененный препарат и сульфаты выводятся почками. Пери­од полуэлиминации составляет около 2 часов, при заболеваниях почек он удли­няется до 4-6 часов.

Гипотензивное действие метилдопы возникает не ранее, чем через 6-8 ча­сов после приема, стабилизируется на 2-5 дни и сохраняется 24-48 часов пос­ле отмены. Длительный латентный период обусловлен медленным проникнове­нием препарата в головной мозг и образованием активного метаболита - ме-тилнорадреналина. Метилдопа медленно покидает ЦНС.

Метилдопу назначают внутрь при умеренной артериальной гипертензии. Чувствительность к гипотензивному влиянию проявляют 60-70% пациентов. Препарат хорошо переносится больными ишемической болезнью сердца, диас-толической сердечной недостаточностью, при хирургических операциях и нар­козе. При гипертоническом кризе и расслаивающей аневризме аорты в вену вводят этиловый эфир метилдопы (МЕТИЛДОПАТ ГИДРОХЛОРИД).

При лечении метилдопой необходимо считаться с опасностью депрессии, сильного седативного влияния (в первые 7-10 дней лечения), паркинсонизма, брадикардии, ортостатической гипотензии, аутоиммунной гемолитической ане­мии, гепатотоксических нарушений с холестазом и желтухой. У большинства пациентов анемия и патология печени проходят после прекращения терапии. Метилдопа вызывает также половую дисфункцию, повышает секрецию пролактина, что проявляется гинекомастией и галактореей. Реже наблюдаются другие побочные эффекты - лейкопения, тромбоцитопения. апластическая анемия, син­дром типа системной красной волчанки, миокардит, ретроперитонеальный фиб­роз и панкреатит. Через 3 недели и 3 месяца после начала терапии определяют в крови активность трансаминаз и у-глутамилтранспептидазы для оценки функ­ции печени, а также регулярно проводят анализы крови. При подозрении на гемолитическую анемию необходим антиглобулиновый тест Кумбса.