IV класс - блокаторы кальциевых каналов

Ионы кальция участвуют во многих физиологических процессах - сокращении миокарда, гладких мышц кровеносных сосудов и внутрен­них органов, скелетных мышц, высвобождении медиаторов, выделе­нии гормонов, секреции продуктов экзокринных желез, агрегации тром­боцитов, делении клеток. Ионы кальция выполняют функцию вторич­ных мессенджеров, регулируя сопряжение возбуждения и эффекта. Кальциевый гомеостаз является необходимым условием нормальной функции всех клеток.

Различают рецепторозависимые и потенциалозависимые кальци­евые каналы цитоплазматической мембраны. Рецепторозависимые каналы открываются при возбуждении рецепторов, например, ₁-ад-ренорецепторов, Н-холинорецепторов. Потенциалозависимые кальци­евые каналы открываются при деполяризации мембраны. Вход в клет­ки ионов кальция становится пусковым механизмом для освобожде­ния этих ионов из внутриклеточных депо. Концентрация ионов кальция во внеклеточной среде составляет 10-³ М, внутри клеток – 10-⁵ М.

Потенциалозависимые кальциевые каналы имеют белковую струк­туру и состоят из _1-, ₂-, - и -субъединиц. Потенциалочувствитель-ным сенсором служит oci-субъединица. Данную субъединицу блокиру­ют лекарственные средства.

Выделяют 5 типов потенциалозависимых кальциевых каналов (табл. 39.1).

В кардиологии применяют блокаторы кальциевых каналов L-типа (англ. - long-lasting). Блокаторы кальциевых каналов миокарда (ВЕРАПАМИЛ и ДИЛТИАЗЕМ) являются противоаритмическими, антиангинальными и антигипертензивными средствами. Блокаторы кальцие­вых каналов артерий оказывают антиангинальный и гипотензивный эф­фекты.

Противоаритмические средства блокируют открытые кальциевые каналы миокарда (в миокарде высокая частота потенциалов действия и длительное открытое состояние кальциевых каналов). Они обладают следующим механизмом противоаритмического действия:

• Замедляют спонтанную деполяризацию в синусном узле, предсер­диях и атриовентрикулярном узле (фаза 4);

• Замедляют развитие потенциалов действия в этих же отделах серд­ца (фаза 0);

• Удлиняют ЭРП, нарушая вход ионов кальция в фазе 2 реполяризации;

• Повышают порог поздней следовой деполяризации;

• Препятствуют циркуляции волны возбуждения в атриовентрикулярном узле.

Преимущественное влияние блокаторов кальциевых каналов на си­нусный узел, предсердия и атриовентрикулярный узел обусловлено осо­бенностями деполяризации в этих отделах сердца. В синусном узле и предсердиях деполяризацию вызывает вход ионов кальция, в атрио­вентрикулярном узле —• вход ионов кальция и натрия, в волокнах Пуркинье возникают "натриевые потенциалы".

Блокаторы кальциевых каналов снижают частоту сердечных сокра­щений, тормозят проведение волны возбуждения, ликвидируют гипок сию миокарда, так как снижают его потребность в кислороде и улуч­шают коронарный кровоток.

Противоаритмические средства-блокаторы кальциевых каналов сердца представлены двумя группами препаратов:

• Производные фенилалкиламина - верапамил, галлопамил, тиапа-мил;

• Производное бензотиазепина - дилтиазем (оказывает также влия­ние на инактивированные кальциевые каналы артерий).

Первые блокаторы кальциевых каналов прениламин и верапамил были син­тезированы в 1962 г. в лаборатории фармацевтической фирмы "KnolF (ФРГ). Вскоре Hass и Hartfelder установили, что эффективный вазодилататор верапа­мил оказывает отрицательное инотропное действие на сердце. В 1967 г. Albrecht Fleckenstein и его сотрудники открыли зависимость действия верапамила на сокращения изолированных сосочковых мышц сердца от концентрации ионов кальция. Кардиодепрессивный эффект препарата утрачивался после удаления ионов кальция из перфузирующего раствора, но восстанавливался после добав­ления этих ионов. Спустя 10 лет Kohlhardt и Fleckenstein сообщили о блокаторе кальциевых каналов гладких мышц - нифедипине.

Верапамил (смесь d- и /-изомеров) принимают внутрь и вводят в вену. Он хорошо всасывается из кишечника, но подвергается интенсивной пресистемной элиминации (особенно /-изомер), поэтому биодоступность составляет только 10-30%. При приеме внутрь пик концентрации в плазме крови обнаруживается через 1-3 часа, постоянная концентрация развивается спустя 4 дня. 90% моле­кул связано с белками плазмы. Метаболиты верапамила не обладают противо-аритмическим действием. В неизмененном виде выделяется около 14% дозы. Период полуэлиминации составляет при однократном приеме 3-7 часов, при повторном введении — 4,5-12 часов.

Дилтиазем принимают внутрь. Этот препарат подобно верапамилу подвер­гается пресистемной элиминации и несмотря на хорошее всасывание (90%) об­ладает низкой биодоступностью (35%). В печени преобразуется в активный ме­таболит дезацетилдилтиазем. кумулирующий при длительном применении. Пе­риод полуэлиминации - 4,5 часа.

Блокаторы кальциевых каналов назначают при суправентрикуляр-ных тахикардии и экстрасистолии. мерцательной аритмии, синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта с ортодромным проведением возбуждения по атриовентрикулярному узлу, а также при стенокардии и артериаль­ной гипертензии.

Побочное действие противоаритмических средств - блокаторов кальциевых каналов незначительно. Иногда они вызывают головокру­жение, чувство усталости, периферические отеки, аллергические ре­акции, запор атонического характера. В больших дозах блокаторы каль­циевых каналов вызывают брадикардию, существенно нарушают атриовентрикулярную проводимость, снижают АД.

Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при брадикардии, синдроме слабости синусного узла, кардиогенном шоке, выраженной артериальной гипотензии, остром инфаркте миокарда с атриовентри-кулярной блокадой, синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта с антидром-ной желудочковой тахикардией, в первые 3 месяца беременности и при кормлении грудным молоком.