8. Структурно-функциональные изменения ис, их значение в патологии

1. Этиология и патогенез ВИЧ инфекции. Стадии. Синдром приобретенного иммунодефицита человека. Принципы профилактики и лечения.ВИЧ-инфекция - это прогрессирующее антропонозное заболевание с преимущественно перкутанным механизмом заражения, характеризующееся специфическим поражением иммунной системы с развитием иммунодефицита, который проявляется оппортунистическими инфекциями, злокачественными новообразованиями и аутоиммунными эффектами. Этиология Возбудитель ВИЧ-инфекции относится к семейству Retroviridae, роду Lentivirus, вызывающих медленные инфекции. Представители семейства Retroviridae поражают грызунов, птиц, млекопитающих, человека. Вирусы, входящие в это семейство, являются РНК-овыми, они способны с помощью обратной транскриптазы образовывать ДНК на матрице вирусной РНК. Двухцепочечная РНК и обратная транскриптаза, или ревертаза, находятся в двухслойном белковом нуклеокапсиде. Поверх нуклеокапсида расположен суперкапсид - внешняя оболочка, состоящая из фосфолипидов и гликопротеинов, которые определяют тропность вируса к клеткам хозяина, несущим CD4-антигены (Т-лимфоциты, моноциты крови, тканевые макрофаги, клетки нейроглии).Компоненты оболочки вирусов обладают различными антигенными свойствами и вызывают синтез в организме хозяина специфических иммуноглобулинов, определение которых играет роль в диагностике заболевания. ВИЧ обладает выраженной антигенной изменчивостью. В патогенезе ВИЧ-инфекции ряд авторов выделяют шесть стадий:нулевая - инкубационный период или первичная латентная - серонегативная, продолжительностью до 3 месяцев и больше; 1 стадия - выраженной вирусной репродукции и первичного иммунного ответа - серопозитивная, продолжительностью до 6-12 месяцев; 2 стадия - гиперреактивности гуморального иммунитета, продолжительностью до 3-5 лет; 3 стадия - компенсированного иммунодефицита (число Т-лимфоцитов не менее 400 в 1 мкл, Т4 : Т8 не менее 0,6); 4 стадия - выраженного угнетения клеточного иммунитета и начала декомпенсации гуморального иммунитета с угасанием 3 из 4 кожно-аллергических реакций; 5 стадия - полного отсутствия реакций гиперчувствительности замедленного типа и развитием локальных оппортунистических инфекций; 6 стадия - терминальная - с глубокими нарушениями клеточного и гуморального иммунитета и генерализованными оппортунистическими инфекциями. Первые четыре стадии патогенеза условно называют "пре-СПИД", остальные - "СПИД".Вирус иммунодефицита человека выделен в культурах всех физиологических жидкостей человеческого организма и секретов его желез.Вирус проникает в организм в виде свободной или связанной с клеткой частицы, захватывается макрофагами и разносится ими по всему организму, внедряясь в клетки, несущие CD4-антиген (Т-лимфоциты, моноциты крови, тканевые макрофаги, клетки тимуса, костного мозга и др.). От попадания вируса в организм до появления достаточного числа поддающихся идентификации инфицированных клеток должно пройти определенное время. Через 3-8 недель после заражения развивается болезнь, похожая на грипп или мононуклеоз, которая длится около недели.Затем все симптомы исчезают и проявления болезни отсутствуют в течение нескольких недель, месяцев и даже лет. В этот период вирус размножается и уже может быть выделен в лабораторных условиях.

2. Патогенетическое значение популяций (Т, В, натуральные киллеры) и субпопуляции лимфоцитов (Т-хелперы I; II; цитотоксические).Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген CD4 - (СD - аббревиатура от Сell Differention antigen), а также неспецифические, независящие от наличия CD4 компоненты. CD4 -гликопротеид с молекулярной массой 55 000, по своему строению имеющий гомологии с определенными участками иммуноглобулинов. Аналогичные гомологии имеет и белок вируса gp 120, что и определяет тропность ВИЧ. Расположенный на мембране иммунокомпетентных клеток Т-хелперов и Т- индукторов, рецептор CD4 выполняет функцию распознавания (в комплексе с белками HLA II класса) антигенов. Фиксация вируса через gp120 ВИЧ-1 (или gp 105 в случае инфицирования ВИЧ-2) с мембранным рецептором CD4 клетки хозяина (рис. 5) блокирует основную функцию этих иммунокомпетентных клеток - восприятие сигналов от антигенпрезентирующих клеток. Последующая за рецепцией репликация вируса ведет к гибели клеток, выпадению функции, ими выполняемой - развитие иммунодефицита.

3. Патогенетическая роль гуморального звена иммунитета: В-клетки, иммуноглобулины, антитела.

4. Система комплемента, ее патогенетическое значение.

5. Роль макрофагального звена иммунитета в патогенезе заболеваний (процессинг антигенов, презентация, секреторная и фагоцитарная активность).

6. Иммунные комплексы и их физиологическая и патогенетическая роль. Механизмы элиминации комплексов.Иммуннокомплексные болезни — это группа заболеваний, которые объединяет связь с комплексами антиген-антитело, циркулирующими с кровью, которые при небольшом относительном преобладании массы и числа эпитопов антигена над числом и массой циркулирующих антител откладываются в микрососудах органов с наибольшей объемной скоростью кровотока (почки и др. органы, «фильтрующие» кровь при системном кровообращении). При иммуннокомплексных заболеваниях отложение комплексов антиген-антитело в тканях приводит к активации системы комплемента по классическому пути, что определяет рост концентрации хемоаттрактантов в месте отложения комплексов и реализацию в данном локусе алгоритма сугубо патогенного воспаления. Реализация алгоритма воспаления приводит в месте тканевых повреждений к фагоцитозу нейтрофила-ми и мононуклеарами, дегрануляции тучных клеток и базофилов циркулирующей крови, а также обуславливает активацию Т-лимфоцитов-супрессоров (антиген кластерной дифференциации CD8) через их межклеточные взаимодействия с антиген-презентирующими клетками. В патогенезе иммунокомплексных заболеваний критическое значение имеет размер иммунных комплексов. Большие по размерам комплексы нерастворимы и быстро разрушаются и элиминируются через реакцию системы иммунитета. Небольшие комплексы циркулируют с кровью, не преципитируя в тканях и не вызывая реакции системы иммунитета.Поражения различных тканей при иммунокомплексных болезнях в частности приводят к воспалению суставов, гломерулонефриту, миокардиту, поражениям кожи, которые могут обуславливать язвы, пурпуру и крапивницу

7. Эффекторные механизмы иммунного ответа, патогенетическая роль (киллеры, антитела, комплемент).Иммунный ответ (immunitas – освобождение от налогов) - это способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки чужеродной генетической информации.Задачей иммунной системы является сохранение антигенно - структурного гомеостаза организма. Т-лимфоцитзависимые (антителонезависимые) эффекторные механизмы иммунитета реализуют цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ). К ним относят CD8+ ТаВ-лимфоциты и часть CD4+. Есть Т-киллеры и среди Туб. Главное предназначение ЦТЛ — санация организма от внутриклеточных инфекций, реализуемая киллерной функцией ЦТЛ и цитокинами. Киллерная функция. ЦТЛ осуществляют киллерную функцию с помощью особых белков — цитотоксинов, к которым относят перфорин, гранзимы и недостаточно изученный цитолизин. - Синтез цитотоксинов происходит de novo после вовлечения ЦТЛ в иммунный ответ и распознавания ими своего Аг.-Накопление цитотоксинов. В виде функционально неактивных молекул-предшественников цитотоксины накапливаются в гранулах, которые сконцентрированы вблизи TCR.-Дегрануляция ЦТЛ происходит в области межклеточного контакта, образующегося при связывании TCR с Аг на поверхности клетки-мишени. Этот процесс облигатно зависит от Са2+.

8. Аутоиммунные болезни. Причины развития. Классификация, патогенез.Аутоиммунные болезни — это группа заболеваний, в основе которых лежит развитие иммунных реакций на собственные ткани организма (аутоаллергия).Причины возникновения: Наиболее частой причиной аутоиммунных болезней являются инфекции (бактериальные, вирусные) и прием лекарственных препаратов. Так, установлено, что инсулинзависимый I тип сахарного диабета у детей может развиться после инфекций, возбудителями которых являются вирусы Коксаки B, паротита, гепатита A; ревматизм вызывается стрептококковой инфекцией; аутоиммунные болезни могут развиться после кори или герпеса.Описаны лекарственные аутоиммунные болезни, например, лекарственная аутоиммунная гемолитическая анемия и др. Однако это не означает, что аутоиммунные болезни обязательно развиваются после указанных инфекций или после приема лекарств. Например, при ревматоидном артрите часто выявляется DR4-антиген, при системной красной волчанке — DR2- и DR3-антигены и т.д. Классификация:Общепринятой классификации аутоиммунных болезней нет. Наиболее распространенной является классификация, основанная на характере аутоантигенов, к которым образуются антитела:1. Органоспецифические аутоиммунные расстройства — группа болезней, при которых поражается один орган или какая-либо ткань.Роль аутоаллергена при этих заболеваниях выполняют органоспецифические аутоантигены.2. Системные аутоиммунные болезни — группа болезней, при которых в патологический процесс вовлекаются разные органы и ткани с участием аутоантигенов, общих для этих органов и тканей:системная красная волчанка;ревматоидный артрит;иммунные коагулопатии;.В связи с несовершенством этой классификации делаются попытки построить ее с учетом особенностей иммунных механизмов:1. Аутоиммунные болезни со сниженной супрессорной функцией T-лимфоцитов:· системная красная волчанка;· T-тип сахарного диабета;· диффузный токсический зоб;· рассеянный склероз;· другие.2. Аутоиммунные болезни с усиленной хелперной функцией T-лимфоцитов:· склеродермия;· системная лекарственная волчанка;· другие.

9. Вторичные иммунодефицитные состояния. Этиология, механизм развития. Роль в патогенезе соматических болезней.Вторичные ИДС развиваются под влиянием различных экзогенных воздействий на нормально функционирующую иммунную систему.Перечень основных заболеваний, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом, предложенный экспертами ВОЗ:1) инфекционные заболевания:а) протозойные и глистные болезни;б) бактериальные инфекции;в) вирусные инфекции;г) грибковые инфекции;2) нарушения питания – истощение, кахексия, нарушения кишечного всасывания и др.;3) экзогенные и эндогенные интоксикации – при почечной и печеночной недостаточности, при отравлении гербицидами;4) опухоли лимфоретикулярной ткани (лимфолейкоз, тимома, лимфогрануломатоз), злокачественные новообразования любой локализации;5) болезни обмена (сахарный диабет и др.);6) потери белка при кишечных заболеваниях, при нефротическом синдроме, ожоговой болезни и др.;7) действие различных видов излучения, особенно ионизирующей радиации;8) сильные, длительные стрессорные воздействия;9) действие лекарственных препаратов (иммуноде-прессанты, кортикостероиды, антибиотики, сульфаниламиды, салицилаты и др.);10) блокада иммунными комплексами и антителами лимфоцитов при некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваниях.Вторичные ИДС можно разделить на 2 основные формы:1) системные, развивающиеся вследствие системного поражения иммуногенеза (при лучевых, токсических, инфекционных, стрессорных поражениях);2) местные, характеризующиеся регионарным поражением иммунокомпетентных клеток (локальные нарушения иммунного аппарата слизистой, кожи и других тканей, развившиеся вследствие местных воспалительных, атрофических и гипоксических нарушений).Принципы лечения вторичных ИДС.1. Заместительная терапия – использование различных иммунных препаратов (препаратов g-глобулина, антитоксических, антигриппозных, антистафилококковых сывороток и др.).2. Коррекция эффекторного звена. Включает воздействие на иммунную систему фармакологическими препаратами, корригирующими ее работу (декарис, диуцефон, имуран, циклофосфамид и др.), гормонами и медиаторами иммунной системы (препараты тимуса – тимозин, тималин, Т-активин, лейкоцитарные интерфероны).3. Выведение ингибирующих факторов, связывающих антитела и блокирующих эффект иммунокоррек-ции (гемосорбция, плазмаферез, гемодиализ, лимфоферез и др.).

10. Первичные иммунодефицитные состояния. Классификация, патогенез. Первичные ИДС с преобладанием нарушений антителообразования.Первичные ИДС – это генетически обусловленная особенность организма реализовать то или иное звено иммунного ответа. Они обусловлены генетическим блоком на различных уровнях преобразования стволовых клеток в Т-и В-лимфоциты или на последующих этапах их дифференцировки. От уровня дефекта зависит проявление ИДС.ИДС с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета.Синдром Ди-Джорджи – возникает при гипо-и аплазии вилочковой железы. Синтез гуморальных антител не нарушен, но отмечается дефект в дифференцировке стволовых клеток в Т-клетки. Характерны частые инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, упорные расстройства пищеварения.Лимфоцитарная дисгенезия (синдром Незелофа) – количественная и качественная недостаточность Т-системы в результате атрофии тимуса и лимфатических узлов. Характеризуется гнойно-воспалительными очагами во внутренних органах и в коже. Дети чаще погибают в первые месяцы жизни от сепсиса.ИДС с преимущественным повреждением В-системы. Болезнь Брутона – возникает при дефекте созревания предшественников В-клеток в В-лимфоциты. Болеют только мальчики. Содержание д-глобулинов в сыворотке крови составляет менее 1 %. Резко снижена резистентность к условно-патогенным бактериям, грибам.Селективные проявления иммунодефицита.Возможно развитие ИДС с селективным нарушением синтеза IgG, IgA или IgM. В основе их формированиямогут лежать как блокада развития отдельных субпопуляций В-лимфоцитов, так и повышение активности супрессорных Т-лимфоцитов.Комбинированные ИДС характеризуются нарушением дифференцировки стволовых клеток, блоком созревания Т-и В-лимфоцитов и их дефицитом.Синдром ретикулярной дисгенезии характеризуется уменьшением в костном мозге количества стволовых клеток. Характерна внутриутробная гибель плода, или дети гибнут вскоре после рождения. Швейцарский тип иммунодефицита характеризуется поражением Ти В-систем и, следовательно, отсутствием клеточных и гуморальных реакций иммунологической защиты.Синдром Луи-Бар обусловлен дефектом созревания, снижением функции Т-лимфоцитов, уменьшением их числа в крови (особенно Т-хелперов), дефицитом иммуноглобулинов (особенно IgA, IgE, реже IgG).Синдром Вискотта – Олдрича характеризуется дефицитом периферических Т-лимфоцитов, нарушением их структуры и физико-химических свойств мембран, уменьшением клеточного иммунитета при отсутствии изменений в морфологическом строении тимуса.Принципы лечения первичных ИДС. Лечение зависит от типа первичной иммунологический недостаточности и включает в себя целенаправленную заместительную терапию (пересадка иммунокомпетентных тканей, трансплантация эмбрионального тимуса, костного мозга).Первичные Т-клеточные ИДС. Виды, этиология, патогенез. Патогенетические основы иммунокоррегирующей терапии.

11. Реакция трансплантата против хозяина (РТПХ) – модель неорганоспецифических аутоиммунных болезней. Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или «вторичная болезнь» развивается у большинства больных после трансплантации костного мозга при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Реакция трансплантат против хозяина возникает как осложнение при пересадке костного мозга больным апластической анемией и лейкозами. Она может быть иногда и следствием переливания крови иммунодефицитному реципиенту. Более резкая (врожденная) форма РТПХ является результатом взаимодействия лимфоцитов матери с антигенами гистосовместимости тканей иммуно-дефицитного плода.Реакция развивается при следующих условиях: 1. трансплантат должен обладать иммунологической активностью; 2. в тканях реципиента должны содержаться антигены, отсутствующие в тканях донора (антигенная чужеродность реципиента для иммуно-логически активного донора); 3. иммунологическая инертность (пассивность) реципиента, неспособность отторгать трансплантированные клетки донора.Клетками-эффекторами при реакции трансплантат против хозяина являются цитотоксические Т-киллеры. Кожа является первичным органом-мишенью при РТПХ. В основе РТПХ и ряда кожных заболеваний (красная волчанка, склеродермия и др.) лежат общие механизмы. Иммуногистохимически при РТПХ в коже выявляются супрессорные цитотоксические Т8+-лимфоциты, локализующиеся среди кератиноцитов и клеток Лангерганса (Т-киллеры являются разновидностью супрессорных Т-лимфоцитов). Клетками-мишенями в эпидермисе при РТПХ являются кератиноциты и клетки Лангерганса.Содержание последних в эпидермисе является важным критерием степени тяжести реакции трансплантат против хозяина. РТПХ может быть острой (10—30 дней после пересадки костного мозга или переливания крови) и хронической (развивается через несколько месяцев или даже лет после трансплантации).Реакция отторжения трансплантата. Иммунологические основы. Клиническое значение.Иммунный статус. Методы определения показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Критерии назначения иммунокоррегирующей терапии. Клиника кожных проявлений реакции трансплантат против хозяина. Острая форма реакции трансплантат против хозяина проявляется появлением на коже пятнисто-папулезных высыпаний, преимущественно на лице, ушных раковинах, верхней половине туловища, ладонях и подошвах. На местах давления могут формироваться пузыри. Такие поражения сходны с токсическим некролизом и часто ведут к смерти больного.Хроническая реакции трансплантат против хозяина характеризуется либо генерализованным, либо локализованным поражением кожи и делится по типу высыпаний на лихеноидную и склеротическую фазы, следующие обычно одна за другой. Лихеноидные папулы имеют фиолетовую окраску, напоминая элементы красного плоского лишая, часто располагаются на ладонях и подошвах, но могут быть распространёнными и иметь тенденцию к слиянию, сопровождаются зудом. После себя оставляют очаги интенсивной гиперпигментации с неправильными очертаниями. При более поздней склеротической фазе на коже появляются очаги уплотнения, напоминающие склеродермию.

12. Реакция отторжения трансплантата. Иммунологические основы. Клиническое значение. РЕАКЦИЯ ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА: по тем же механизмам, но Т-клетками хозяина. Редко: сверхострое отторжение – минуты, часы – реакции немедленного типа (предсуществующие АТ ведут к васкулиту и некрозу). При подостром (недели) и хроническом (месяцы) от-торжении – ГЗТ важнее (причем важнее СД4+ Т-цитотоксические клетки, чем СД8+ Т-киллеры). Антитела усиливают клеточную ГЗТ (антитело-зависимая ГЗТ = АЗКЦ) через Fc рецепторы на клетках-эффекторах ГЗТ. Другие механизмы: иммунные комплексы с активацией комплемента, активация Тх1 – макрофаги с развитием ГЗТ, активация Тх2 – эозинофилы. Главный АГ – реакция на ГКГ донора, реакция поликлональная (до 10% лимфоцитов реципиента!), но и реакция на минорные АГ. Клинические типы отторжения:Отторжение по 1-ичному типу: через 1-2 нед после пересадки развивается воспаление вокруг трансплантата, некрозы, васкулиты и отторже-ние. Повторная пересадка: отторжение по 2-ичному типу: быстрее, не успевает развиться васкуляризация трансплантата, воспаление – «бе-лое» идет, с участием не только Т-лмф, но и лейкоцитов активированных цитокинами Т-эффекторов ГЗТ. Наиболее эффективные стимуляторы отторжения – ФНО, гамма-интерферон (усиливают экспрессию ГКГ, активируют Т-цитотоксичность и подавляют жизнедеятельность клеток трансплантата). Плод: трофобласт экспрессирует неклассические ГКГ, удерживают ЕК; плацента продуцирует супрессанты – ИЛ-10, ИЛ-4 и TGF-. Опухоли: АГ – эмбриональные, мутантные онкогены, белки онковируов, белки тканеспецифической дифференцировки, недостаточно гликози-лированные нормальные белки и др.

13. Иммунный статус. Методы определения показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Критерии назначения иммунокоррегирующей терапии. Имму́нный ста́тус — это комплексный показатель состояния иммунной системы, это количественная и качественная характеристика состояния функциональной активности органов иммунной системы и некоторых неспецифических механизмов противомикробной защиты.С3,С4 - компоненты комплемента, иммуноглобулины А, М, G, циркулирующие иммунные комплексы, С-реактивный белок – комплексный показатель иммунного состояния человека. Основные показания к применению: диагностика иммунодефицитных состояний, инфекционных, лимфопролиферативных, аутоиммунных заболеваний, онкологических заболеваний, контроль приема цитостатиков и иммуномодуляторов.1. Общее количество лейкоцитов, лимфоцитов – показатель состояния клеточного иммунитета.2. CD - каждая стадия дифференцировки клеток крови характеризуется набором антигенов (кластеры дифференцировки - claster of differentiation) – СD, представляющие собой белки или гликопротеиды на поверхности лимфоцитов, обладающих различными функциями, обозначенные номерами). Одновременно под CD понимают и специфические антитела против того или иного антигена CD

.