Нежданова. Учебное пособие. Соматические заболевания детей старшего возраста. Детские инфекции

Классификация. В 1976 г была принята франко-американо-британская (FAB) классификация острых лейкозов, пересмотренная и дополненная в 1991 году. Согласно этой классификации на основании морфологических и цитохимических исследований бластных клеток выделяют острый лимфобластный лейкоз трех типов бластных клеток: L1, L2, L3 и нелимфобластный лейкоз, подразделяющийся на несколько типов от М0 до М7 варианта, среди которых наиболее часто встречается М1 и М2, т.е. миелобластный лейкоз. К настоящему моменту FABклассификация во многом утратила свое основополагающее значение в виду создания современных классификаций. Общепринятой является классификация Европейской группы по иммунологическому изучению лейкозов (EGIL-95), согласно которой выделяют 4 основных группы острых лейкозов: 1) Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ); 2) Острые миелобластные лейкозы (ОМЛ); 3) Бифенотипические лейкозы (БОЛ), содержащие в равной степени как миелоидные, так и лимфоидные маркеры; 4) Недифференцированные острые лейкозы. В 2001 году международной группой экспертов была создана новая классификация гематологических опухолей – классификация ВОЗ, переработанная в 2008 году, основанная на учете цитоморфологических, цитохимических, иммунофенотипических особенностей трансформированных клеток и данных цитогенетического и молекулярно-генетического анализа. FAB-классификация стала ее составной частью. По ВОЗ-классификации острым лейкозом

считается заболевание, характеризующееся наличием 25% и более бластных клеток в миелограмме.

Причем острые лимфобластные лейкозы согласно ВОЗ-классификации подразделяются на три группы:

Острые лимфобластные лейкозы из предшественников В-клеток

(цитогенетические подгруппы) t(9;22)(q34;q11); BCR/ABL

t (v; 11q23) реаранжировка MLL t(1;19)(q23;p13); E2A/PBX1 t(12;21)(q23;p13); ETV/CBF

Острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток

Острый лейкоз Бёркита

В группе ОЛЛ выделяют методом иммунофенотипирования четыре подтипа В- линейных (Ранний пре-В, Пре-В, Common и В-вариант) и четыре подтипа Т-линейных лейкозов (Про-Т-тип, Пре-Т-тип, кортикальный Т-тип, зрелый Т-ОЛЛ), а также ОЛЛ с экспрессией миелоидных маркеров. Среди иммунологических вариантов ОЛЛ у детей чаще всего встречается Common - 40-45% и Пре-B варианты– 20%, которые являются прогностически наиболее благоприятными. К неблагоприятным в плане прогноза можно отнести ранний пре- В (про-В) вариант – 5-10% и Т-линейный лейкоз.

ОМЛ в этой классификации подразделяется на четыре категории:

ОМЛ с характерными цитогенетическими транслокациями

-ОМЛ с t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO)

-Острый промиелоцитарный лейкоз (ОМЛ с t(15;17)(q22;q12), (PML/RAR )

-ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией (inv(16)(p13q22) или

t(16;16)(p13;q22), CBF /MYX11X)

-ОМЛ с 11q23 (MLL) дефектами

ОМЛ с мультилинейной дисплазией на фоне предшествующего миелодиспластического синдрома, миелопролиферативного заболевания, либо как первичные лейкозы

Вторичные ОМЛ, связанный с проводимым ранее лечением:

алкилирующими препаратами или облучением ингибиторами топоизомеразы II и другими препаратами

ОМЛ, никак более не категоризованные (соответствует FAB-классификации) +

Острый базофильный лейкоз Острый панмиелоз с миелофиброзом Миелоидная саркома

Клиника. ОЛ начинается не остро, а постепенно, лишь его манифестация является острой. Характер начала заболевания у разных больных вариабелен. И именно в этот период у каждого доктора должна быть онкологическая настороженность. Как правило, ОЛ диагностируется либо при лечении, либо обследовании другой патологии.

Лейкоз может протекать некоторое время под маской железодефицитной анемии, интеркуррентного заболевания (ОРЗ, ангина, грипп, пневмония, стоматит), острой дизентерии, брюшного тифа, энтеровирусной инфекции, различного рода лимфаденитов, ревматизма, туберкулеза и это часто служит причиной поздней диагностики.

Однако, несмотря на различие масок, каждому врачу важно знать некоторые общие клинические признаки начала ОЛ: - выраженная вялость, слабость, адинамия, снижение аппетита в течение длительного периода; длительный субфебрилитет, особенно в вечернее время, выраженная бледность, нарушение сна, потеря в весе, потеря интереса к играм, интересным занятиям, плохое усвоение школьного материала. Важное значение приобретают нетипичное течение заболевания, не поддающееся традиционной терапии.

В клинике ОЛ выделяют, таким образом, по Воробьеву стадию развернутых клинических проявлений, полную ремиссию, выздоровление (состояние полной ремиссии на протяжении 5 лет и более), частичную ремиссию, рецидив с указанием, какой по счету и уточнением очага локализации при локальном рецидиве, терминальная стадия.

Критерием диагноза развернутой стадии острого лейкоза считается обнаружение

вкостном мозге 25% и более бластных клеток.

Впериод манифестации заболевания или развернутой стадии не существует какого-

либо клинического признака, который являлся бы патогномоничным для острого лейкоза в целом, и для его отдельных вариантов. Основными клиническими синдромами, встречающимися при ОЛ, являются: интоксикационный, анемический, геморрагический, гиперпластический, болевой.

-интоксикационный, имеющий место у большинства больных различными формами ОЛ проявляется головной болью, вялостью, адинамией, лихорадкой или субфебрилитетом особенно в вечернее время, нарушением сна;

-анемический, характеризующийся бледностью кожных покровов, вялостью, слабостью, снижением аппетита, болями в животе и сердце;

-пролиферативный, характерный более для ОЛЛ и проявляющийся увеличением периферических л/ф узлов в пределах от 1 до 5-6- см, образующих нередко конгломераты, не спаянных между собой, безболезненных при пальпации и также увеличением печени и селезенки у 90% больных ОЛЛ;

-геморрагический синдром, характерный более для нелимфобластных лейкозов, особенно для миелобластного и промиелоцитарного лейкоза (66% больных), возникает из-за выраженной тромбоцитопении. Проявляется петехиально-пятнистой сыпью на коже, носовыми, маточными и желудочно-кишечными кровотечениями, гематурией;

-костно-суставной синдром, проявляющийся болями (оссалгии) различной интенсивности в костях и суставах (спины, рук, ног, грудины и нижней челюсти), которые могут быть летучими или быть постоянными, носят ноющий, распирающий, колющий, пульсирующий характер, усиливаются в ночное время;

-поражение нервной системы (нейролейкоз) в начале заболевания встречается в 5-20% случаев и более характерен для рецидива, что относится и к поражению яичек и яичников, и связано это с тем, что химиотерапевтические препараты в стандартных дозах не проникают через гематоэнцефалический барьер и гематоорхический барьер

-поражение кожи и слизистых чаще всего появляется в ходе проведения химиотерапии и очень редко в период манифестации.

Катипичным клиническим признакам относятся: двустороннее увеличение в размерах околоушных и слюнных желез (синдром Микулича), увеличение размеров почек, появление лейкемидов (подкожных узелков), явления гингивита (чаще при нелимфобластных лейкозах).

В стадии полной ремиссии в пунктате костного мозга находят не более 5% бластных клеток, в периферической крови бластных клеток не должно быть, должен быть нормальным

состав спинномозговой жидкости и отсутствовать клинические признаки лейкозной пролиферации.

Частичная ремиссия может характеризоваться гематологическим улучшением, уменьшением бластных клеток в костном мозге, спинномозговой жидкости при ликвидации клинических признаков нейролейкоза и подавлении очагов лейкозной инфильтрации в других органах, вне костного мозга.

Рецидив ОЛ бывает сверхранним – возникающий в течение 18 мес. от момента постановки диагноза, ранним, возникающий в течение 6 мес. после окончания лечения и поздним – спустя 6 мес. после окончания лечения. Рецидивы бывают также: изолированным: ко- стно-мозговым, ЦНС - рецидив (нейролейкоз), тестикулярный рецидив (в яички) и комбинированным при наличии поражения экстрамедуллярных органов и более 5% бластных клеток в костном мозге.

Терминальная стадия подразумевает некурабельный этап опухолевой прогрессии лейкоза. Можно отметить условность этой стадии, поскольку она отражает лишь современный уровень терапевтических возможностей.

Диагностика. Наличие такой клинической симптоматики диктует необходимость проведения комплексного гематологического исследования, а именно:

1.Исследование периферической крови. Встречаются два варианта по данным гемограммы: лейкемический, когда бластные клетки выходят в кровь из костного мозга (проявляется обычно выраженным лейкоцитозом более 30 тыс. в общем анализе крови; наличием бластных клеток) и алейкемический – когда бластные клетки не выходят из костного мозга и не обнаруживаются в общем анализе крови (обычно характерна лейкопения). Но для обоих вариантов будет характерно наличие лейкемического провала в лейкоформуле, т.е. отсутствие промежуточных форм, малое количество зрелых форм клеток; чаще всего регистрируется тромбоцитопения, анемия. Следует обращать также внимание на увеличение СОЭ более 20 мм/ч.

2.Исследование пунктата костного мозга. Костно-мозговая пункция проводится из грудины или подвздошной кости. Для постановки диагноза острого лейкоза количество бластных клеток в миелограмме должно быть 25% и более. Однако, даже после постановки диагноза ОЛ лечить ребенка можно только после дальнейшей диагностики.

3.Цитохимическое исследование. Лейкозные клетки, произошедшие из разных клетокпредшественников, отличаются между собой способностью откладывать гликоген, липиды, проявлять активность ферментов – пероксидазы, альфанафтилэстеразы и др. т.е. проводя так называемые цитохимические реакции, мы устанавливаем тип лейкозных клеток и, значит, вариант лейкоза.

4.Иммунофенотипирование. Является обязательным методом в диагностике лейкозов. К задачам иммунофенотипирования как современного метода диагностики можно отнести следующие: 1) подтверждение диагноза; 2) установление варианта ОЛ в том случае, когда цитоморфологический метод не достаточно информативен; 3) определение бифенотипических и билинейных вариантов острых лейкозов; 4) выделение прогностических групп.

5.Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование для определения количества хромосом и их структурных изменений (транслокация, инверсия, делеция), а также определение ДНК-индекса – цитометрического показателя, отражающего количественные хромосомные аномалии в опухолевых клетках. Цитогенетическое исследование имеет важное значение для определения прогноза заболевания, группы риска развития рецидива, и, следовательно, выбора тактики и интенсивности терапии.

Так, наличие филадельфийской хромосомы (Рh-хромосома) у больных с ОЛ в виде транслокации t[9;22] имеет плохой прогноз, выживаемость составляет менее 25-30% у детей. Еще одним известным неблагоприятным фактором является наличие транслокации t[1;19]. Несмотря на интенсивную терапию, выживаемость этих больных составляет около 40%. Транслокация t[4; 11 ] выявляется у 68-81% детей в возрасте до года с помощью молекуляр-

но-биологических методов и является неблагоприятным признаком. ДНК-индекс или плоидию измеряют методом проточной цитофлюориметрии. Гиперплоидия или ДНК-индекс более 50 хромосом в опухолевой клетке встречается у 20% детей старше

года независимо от инициального лейкоцитоза и возраста и ассоциируется с хорошим прогнозом. Неблагоприятными прогностическими факторами течения ОЛ являются: возраст менее 1 года, наличие Рh-хромосомы, раннее поражение ЦНС, распространение опухолевого процесса, Т-клеточный вариант ОЛ,

Из дополнительных исследований, направленных на выявление степени вовлечения различных органов и систем в патологический процесс проводят:

-спинно-мозговую пункцию, которая позволяет выявить поражение центральной нервной системы (нейролейкоз) специфического характера;

-рентгенологическое исследование, которое имеет важное значение при наличии болевого синдрома в трубчатых костях, суставах, по ходу позвоночника.

-исследование иммунологического статуса ребенка как в момент диагностики ОЛ, так и в процессе проведения противолейкозной терапии и во время ремиссии

-биохимическое исследование сыворотки крови осуществляется в динамике болезни на фоне проведения активной противолейкозной терапии, что позволяет вносить своевременно коррективы в лечение при развитии таких состояний, как гиперурикемия, токсикоаллергическое поражение печени, почек и т.д.

-исследование свертывающей и противосвертывающей систем крови важно, особенно в период проведения индукционной химиотерапии у больных с НеОЛ;

-методы, направленные на контроль за функциональным состоянием кардио-респираторной системы, почек, печени, ЖКТ, эндокринной системы также применяются в различные периоды ОЛ.

Диагностика минимальной резидуальной болезни. Минимальной резидуальной (ос-

таточной) болезнью (МОБ, MRD) принято называть популяцию лейкозных клеток, которая на фоне установленной полной клинико-гематологической ремиссии (количество бластных клеток в миелограмме составляет менее 5%) может быть определена только с помощью специальных методов исследования и существенно влияет на развитие рецидива.

Лечение больных ОЛ длительное время у детей являлось абсолютно бесперспективным. До 1990 года в нашей стране не было организовано программного лечения. При этом лишь 6,7% детей, больных лейкозом, жили 10 лет и более. Применение современных протоколов лечения острого лейкоза у детей позволило преодолеть 70% барьер 5-летней безрецидивной выживаемости при ОЛЛ у детей, К лучшим протоколам, применяемым в настоящее время, относятся созданный группой BFM (Германия), а также целый ряд американских протоколов. Основа всех этих протоколов заключена в максимальной эрадикации лейкозного клона клеток. Это достигается применением полихимиотерапии, которая является базисным методом терапии заболевания. Главные ее принципы:

1. Использование химиопрепаратов различного механизма действия в адекватных дозах с целью воздействия на определенные фазы клеточного цикла.

2. Концепция риск-адаптированной терапии, согласно которой интенсивность и, следовательно, токсичность терапии должны соответствовать группе риска, т.е. пациенты с прогностически благоприятными исходными характеристиками должны получать минимально токсичную терапию и не подвергаться риску развития тяжелых осложнений, в то время как пациенты с неблагоприятными формами заболевания получают высокоинтенсивную терапию (в том числе и трансплантацию костного мозга), что увеличивает шансы на излечение.

2. Использование высокодозных режимов терапии, а также интенсивная профилактика нейролейкемии.

3. Осуществление сопроводительной терапии, в комплексное понятие которой входит рациональная инфузионная, антибактериальная, микостатическая, симптоматическая терапия и т.д..

4. Проведение лечения в специализированных детских гематологических стационарах с соблюдением особого санитарно-гигиенического режима (частая смена постельного и нательного белья, отсутствие кондиционеров, цветов в палатах, только жидкое мыло, определенные виды продуктов, игрушек, исключающие проникновение в организм ребенка инфекций, которые при химиотерапии смертельно опасны и т.д.).

Существенное значение в лечении ОЛ имеет непрерывность до завершения всей лечебной программы. В большинстве современных протоколов можно выделить три основных этапа терапии: индукция ремиссии, интенсивная постремиссионная терапия и поддерживающая терапия, суммарная длительность которых составляет от 24 до 36 мес.

Индукции ремиссии (первичная терапия), которая направлена на уничтожение большей части опухолевых клеток и на достижение полной клинико-гематологической ремиссии. В период индукционной терапии разрушается 90% бластных клеток. В соответствии с результатом индукционной терапии уточняется прогностическая стратификация, пациенты с плохим ранним ответом на терапию переводятся в группу высокого риска, пациенты, не достигшие ремиссии к контрольному сроку, становятся кандидатами на выполнение аллогенной трансплантации вне зависимости от исходных прогностических факторов. По достижении клини- ко-гематологической ремиссии наступает этап постремиссионной терапии, который в разных протоколах обозначается как интенсификация или реиндукция. За интенсивной фазой терапии следует этап поддерживающей терапии. Залогом успеха поддерживающей терапии является ее непрерывность, что подтверждено рядом исследований, согласно которым выполнение поддерживающей терапии в объеме менее 80% от требуемого (при вынужденных перерывах из-за осложнений или неадекватной дозировки) является неблагоприятным прогностическим фактором для развития рецидива

Благодаря современным программам лечения практически решена проблема получения ремиссий: при ОЛЛ у детей - 90-95% полных ремиссий, а при ОНЛЛ в 55-65%. При этом пятилетней безсобытийной (безрецидивной) выживаемости лечения при ОЛЛ по программе

ALL-BFM-90-95 - 75-87%, а по программе лечения ОМЛ AML-BFM 87-93 - около 50-65 %.

На современном этапе основными проблемами в лечении ОЛ являются увеличение числа пациентов с мутантными клонами опухолевых клеток, резистентными к химиотерапии, поздние побочные эффекты терапии (нарушения роста, нейроэндокринные проблемы, вторые опухоли) и высокая стоимость лечения. Поэтому главной задачей терапии ОЛ является излечение пациента и возвращение его к нормальной социальной жизни и хорошему самочувствию при минимуме побочных эффектов, связанных с лечением.

Вопросы для тестового контроля

	№	Содержание вопросов	Эталоны
	п/п		ответов
	1	Вариант острого лейкоза устанавливается на основании: а) клинических данных,	в, г
		б) результата миелограммы, в) цитохимического исследования, г) иммунофеноти-
		пирования, д) результата общего анализа крови
	2	Понятие острый и хронический лейкоз предусматривает: а) течение заболевания,	г
		б) степень тяжести, в) склонность к развитию вторичных опухолей, г) состояние
		костного мозга, д) наличие геморрагического синдрома
	3	В клинике острого лейкоза преобладают следующие клинические синдромы: а)	а, б, г, д
		анемический, б) общеинтоксикационный, в) обструктивный, г) пролифератив-
		ный, д) геморрагический
	4	Диагноз острого лейкоза устанавливается при наличии в миелограмме: а) 10% и	б
		более бластных клеток; б) 25% и более бластных клеток; в) тотальном бластозе; г)
		менее 50% бластных клеток
	5	Для лечения острого лейкоза используют: а) циклофосфан, б) 6-меркаптопурин, в)	а, б, г
		интерферон, г) винкристин, д) миелосан
	6	Диагноз острого лейкоза становится несомненным: а) при появлении бластных	г
		клеток в гемограмме, б) при гепатоспленомегалии, в) при анемическом и геморра-
		гическом синдроме, г) при наличии 25% и более бластных клеток в миелограмме,
		д) при угнетении всех ростков кроветворения в костном мозге
	7	В России для лечения ОЛ чаще всего применяют следующую программу лечения:	б
		а) SIOP, б) BFM, в) PECO
	8	Непрерывность лечебной программы при ОЛ соблюдается применением следую-	а, в, г
		щих этапов лечения: а) индукция ремиссии; б) трансформация ремиссии; в) консо-
		лидация ремиссии; г) интенсификация ремиссии;
	9	В общем анализе крови при остром лейкозе может регистрироваться: а) анемия, б)	д
		тромбоцитопения, в) лейкоцитоз, г) бластемия, д) все перечисленное

10 По данным гемограммы регистрируется вариант ОЛ: а) лейкемический; б) гипо- а, в пластический; в) алейкемический

Ситуационные задачи

№

Содержание задач

Эталоны ответов

п/п

1

Мальчик, 5 лет, поступил в ЦРБ с жалобами

1. Острый лимфобластный лейкоз, период раз-

на необильные геморрагические высыпания

вернутых клинических проявлений, лейкеми-

на коже, повышение температуры, плохой

ческий вариант.

аппетит. Со слов родителей мальчик забо-

Диагноз поставлен на основании:

анамнеза

лел три недели назад, когда стал менее ак-

заболевания;

характерных клинических про-

тивным, побледнел, однако продолжал по-

явлений

(выраженный

интоксикационный

сещать детский сад. За 3 дня до поступле-

синдром; геморрагический синдром в виде пе-

ния в стационар у него повысилась темпе-

техиально-экхиматозной сыпи на коже ног и

ратура до 37,8 С и появились геморрагии

ягодиц; пролиферативный синдром, прояв-

на коже. В гемограмме: эритроциты –

ляющийся увеличением печени до 4см, селе-

3,43 1012/л, гемоглобин – 110 г/л, тромбо-

зенки до уровня пупка);

данных гемограммы:

циты - 20 109/л, лейкоциты – 1,2 109/л, ме-

снижение гемоглобина, эритроцитов, тромбо-

тамиелоциты – 1%, палочкоядерные – 4%,

цитопения,

ускорение СОЭ; лейкемический

сегментоядерные – 3%, лимфоциты – 90%,

вариант – на основании лейкоцитоза и бласте-

моноциты – 2%, СОЭ – 34 мм/ч. Учитывая

мии; результата миелограммы: количество

клинико-гематологическое

состояние,

ре-

бластных клеток в костном мозге больше 30%;

бенок был направлен на госпитализацию

цитохимических реакций - отрицательная ре-

для дальнейшего обследования и лечения в

акция бластных клеток на миелопероксидазу и

отделение гематологии.

липиды свидетельствует о лимфобластном ха-

При поступлении состояние ребенка тяже-

рактере лейкоза.

лое, выражены бледность, вялость, недомо-

2. В плане обследования необходимо провести

гание, на коже ног и в области ягодиц пете-

дополнительно

комплекс

лабораторно-

хиально-экхиматозная сыпь. Подкожно-

инструментальных методов обследования для

жировой слой развит умеренно. Лимфати-

определения состояния внутренних органов и

ческие узлы размерами 1 1,5 см, безболез-

систем организма перед началом терапии:

ненные, эластичные, подвижные. В легких

биохимические показатели крови, анализы мо-

чевого осадка,

функциональные пробы почек,

дыхание везикулярное, тоны сердца ясные,

печени, ЭКГ, ЭХО-КГ, УЗИ органов брюшной

на верхушке – систолический шум. Живот

полости

и

почек,

рентгенографию

грудной

слегка вздут, болезнен при пальпации в об-

клетки. Ребенку показана терапия по протоко-

ласти печени. Печень пальпируется на 4 см

лу ALL-BFM-90,

принятая в

России. Она

ниже реберной дуги, селезенка – на уровне

включает в себя интенсивную химиотерапию в

пупка, плотная. Зев чистый, бледный. Стул

течение ½ года, которая состоит из следующих

и мочеиспускание не нарушены.

протоколов:

индукция ремиссии,

консолида-

Анализ крови при поступлении: эритроци-

ция ремиссии, интенсификация ремиссии. При

12

ты – 2,1 10 /л, гемоглобин – 67 г/л, тром-

этом применяются следующие препараты:

боциты – 20 109/л, лейкоциты – 11,2 109/л,

бласты – 49%, сегментоядерные – 5%, лим-

глюкокортикоиды

(преднизолон,

дексамета-

зон),

алкалоиды

(винбластин,

винкристин),

фоциты – 46%, СОЭ – 62 мм/ч.

антиметаболиты

(метотрексат,

6-

Миелограмма при поступлении: бласты –

меркаптопурин, цитозар),

алкилирующие со-

84%, нейтрофильные миелоциты – 0,5%,

единения (циклофосфан),

ферментные препа-

миелоциты – 1.5%, метамиелоциты – 1,5%,

раты (L-аспарагиназа), антрациклиновые анти-

палочкоядерные нейтрофилы – 4%, лимфо-

биотики (рубомицин, доксорубицин). Соглас-

циты – 1%, моноциты – 0, плазматические

но программе интенсивная химиотерапия про-

клетки – 1%, ретикулярные клетки – 3%,

водится

одновременно

с

сопроводительным

нормоциты базофильные – 1%, нормоциты

лечением

(обще-гигиенические

мероприятия,

полихроматофильные – 2%, нормоциты ок-

инфузионная терапия, профилактика инфекци-

сифильные – 0,5%. Мегакариоциты не об-

онных

осложнений, вторичных токсических

наружены.

поражений

внутренних

органов,

мукозитов,

Цитохимические реакции

показали,

что

дерматитов, противорвотная терапия). Спустя

бластные клетки дают отрицательную реак-

две недели после окончания интенсивной те-

цию на миелопероксидазу и липиды, и по-

рапии

и

сохранении ремиссии

переходят на

ложительную на гликоген.

поддерживающую терапию еще в течение 1,5

Вопросы: 1.Поставить диагноз, дать

ему

лет.

	обоснование. 2.Составить план дальнейше-
	го обследования и лечения.
2	Ирина Л., 14 лет. Находилась в клинике по-	1. Рецидив I (ранний) миелобластного лейкоза.
	вторно, была выписана в стадии полной	Диагноз установлен на основании:
	ремиссии острого миелобластного лейкоза	А) данных анамнеза – самостоятельно отмене-
	на поддерживающей терапии преднизоло-	на поддерживающая терапия;
	ном и 6-меркаптопурином. Стал развивать-	Б) клинических проявлений – интоксикацион-
	ся побочный синдром Иценко-Кушинга, в	ного синдрома (слабость, головокружение);
	связи с чем девочка через три месяца после	геморрагического синдрома (геморрагии на
	начала поддерживающей терапии прекра-	коже, маточное кровотечение); пролифератив-
	тила принимать препараты. Через месяц	ного синдрома (увеличение селезенки на 6 см)
	после отмены химиопрепаратов в тяжелом	; некротической ангины.
	состоянии была доставлена в отделение ге-	В) Анализа крови: снижения гемоглобина,
	матологии.	эритроцитов, тромбоцитов, выраженного лей-
	При поступлении отмечена слабость, резкая	коцитоза - 88 109 /л; бластемии, повышения
	бледность, головокружение, над верхушкой	СОЭ до 50 мм/ч.
	сердца выраженный систолический шум,	Г) Данных миелограммы: миелобласты – 98%;
	тахикардия, геморрагии на коже, маточное	Д) Ранним рецидив называется в том случае,
	кровотечение; печень пальпировалась у	если он возникает в течение 6 месяцев после
	края реберной дуги, селезенка на 6 см ниже;	окончания химиотерапии.
	заметный синдром Кушинга; некротическая	2. С момента установления диагноза необхо-
	ангина.	димо начало сверхинтенсивного химиотера-
	Анализ крови: гемоглобин – 50 г/л; эритро-	певтического лечения (Rez I), предусматри-
	циты – 1,7 1012 ; цветовой показатель –	вающего проведение терапии блоками.
	0,99; ретикулоциты – 8% ; тромбоциты – 20
	тыс; лейкоциты - 88 109 /л; миелобласты –
	84%; миелоциты – 1%; метамиелоциты –
	1%; палочкоядерные – 11%; сегментоядер-
	ные – 3%; лимфоциты – 0; СОЭ – 50 мм/ч.
	Миелограмма: миелобласты – 98%; ретику-
	лярные клетки. Ликвор – без патологии.
	Вопросы: 1.Поставьте диагноз, дайте ему
	обоснование. 2.Какова дальнейшая тактика

Рекомендуемая литература:

Основная:

1.Шабалов Н.П. Детские болезни. Изд-е 5-е. В двух томах. Т. 2., Ст.-Пб: Питер, 2006.-731 с.

.

Дополнительная:

1.Детская онкология. //Под редакцией М.Б. Белогуровой. Санкт-Петербург, "СпецЛит", 2002г.

2.Руководство по детской онкологии. //Под редакцией академика Л.А.Дурова. Москва, «Милош», 2003г.

Занятие № 3. РЕВМАТИЗМ, ПРИОБРЕТЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА

Цель занятия: изучить современные взгляды на этиопатогенез и диагностику ревматизма, рассмотреть особенности клиники заболевания в детском возрасте, усвоить алгоритм лечения и профилактики ревматизма; обучить студентов основным принципам диагностики приобретенных пороков сердца у детей.

Вопросы для самоподготовки:

1.Современные представления об этиологии и патогенезе ревматизма.

2.Классификация ревматизма. Диагностические критерии Киселя-Джонса.

3.Особенности течения ревмокардита и внесердечных изменений при ревматизме в детском возрасте.

4.Современные подходы к лечению ревматизма. Первичная и вторичная профилактика.

5.Дифференциальный диагноз ревматизма с другими заболеваниями.

6.Клинико-инструментальная характеристика недостаточности и стеноза митрального клапана у детей.

7. Аортальные пороки сердца: особенности клинической картины и диагностики.

Ревматизм или острая ревматическая лихорадка - системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественной локализацией процесса в сердечно-сосудистой системе, развивающееся в связи с острой стрептококковой инфекцией у предрасположенных к нему лиц, главным образом в возрасте 7-15 лет. Ревматизм не является массовым заболеванием, но представляет серьезную проблему в связи с нередким формированием пороков сердца. В последние годы в силу ряда негативных социально-экономических процессов и снижения чувствительности стрептококков к пенициллинам, отмечена тенденция к нарастанию заболеваемости ревматизмом у детей.

Этиопатогенез. Развитие ревматизма тесно связано с предшествующей инфекцией β- гемолитическим стрептококком группы А. В патогенезе болезни имеет значение повреждающее действие компонентов стрептококка (особенно М-протеина, входящего в состав клеточной стенки вирулентных штаммов стрептококка) и его токсинов на организм, а также воздействие противострептококковых антител - антистрептолизина 0 (АСЛ-0), антистрептогиалуронидазы (АСГ), антидезоксирибонуклеазы, перекрестно реагирующих с тканями сердца с развитием иммунного воспаления. Роль генетических факторов в развитии болезни подтверждается ассоциацией ревматизма с определенными группами крови и некоторыми антигенами системы гистосовместимости HLA (Dr5-Dr7, Cw2-Cw3, D8/17), а также более частой заболеваемостью детей из семей, в которых кто-то из родителей или сибсов страдает ревматизмом. Морфологические изменения представлены специфическими некротическипролиферативными реакциями (гранулемы Ашоффа-Талалаева) и неспецифическими экссудативными проявлениями, которые более отчетливы в детском возрасте, что определяет большую остроту и активность процесса.

Клиника. В последние годы ревматизм у детей характеризуется преобладанием стертых и латентных форм. Как правило, он возникает в школьном возрасте и практически не встречается у детей младше 3 лет. В типичных случаях первые признаки болезни выявляются через 2-3 недели после перенесенной ангины или скарлатины в виде лихорадки, симптомов интоксикации, суставного синдрома, кардита и др. Возможно малосимптомное начало заболевания с появлением утомляемости и субфебрилитета. Одним из наиболее ранних признаков ревматизма является суставной синдром (артрит или артралгии), который имеет место у 80% детей, характеризуется острым началом, вовлечением крупных или средних суставов (коленных, голеностопных, локтевых) чаще в виде моноили олигоартрита, доброкачественностью поражения (не оставляет деформаций) и быстрым обратным развитием процесса (при адекватной терапии – в течение нескольких дней или часов). Суставной синдром обычно сочетается с поражением сердечно-сосудистой и нервной систем. Поражение сердца (кардит) определяется у большинства детей уже в дебюте заболевания, а при повторных атаках его частота увеличивается. При этом дети чаще предъявляют жалобы астенического характера (на недомогание, повышенную утомляемость, слабость, раздражительность) и лишь при выраженных сердечных нарушениях могут жаловаться на боли в области сердца, сердцебиение, одышку. Объективными признаками ревмокардита являются изменение частоты сердечных сокращений (тахиили брадикардия), увеличение размеров сердца, преимущественно влево, приглушение сердечных тонов (особенно I), появление систолического шума с максимумом на верхушке и в точке Боткина. Причем, при изолированном поражении миокарда шум, как правило, слабый или умеренный, редко проводится за пределы сердца, а при эндокардите, с характерным для ревматизма поражением митрального клапана, шум дующий, продолжительный, связанный с ослабленным I тоном, усиливается на левом боку и проводится в левую подмышечную область. Именно вальвулиту митрального клапана отводится основная роль в формировании пороков сердца, развитие которых может быть установлено не ранее, чем через 6 месяцев от начала болезни. Гораздо реже наблюдается развитие вальвулита аортального клапана, проявляющегося связанным со II тоном протодиастолическим шумом по левому краю грудины. Ревмокардит, особенно при вовлечении в процесс перикарда, может осложняться развитием застойной сердечной недостаточности. На ЭКГ при ревмокардите выявляются синусовая тахиили брадиаритмия, миграция водителя ритма, замедление атриовентрикулярной проводимости (до блокады I степени), нарушения реполяризации, удли-

нение электрической систолы, реже определяются гетеротопные аритмии (экстрасистолия). При вальвулите митрального клапана на ЭКГ могут определяться признаки острой перегрузки левого предсердия, а при вальвулите аортального клапана – диастолической перегрузки левого желудочка. Основным методом инструментальной диагностики ревмокардита является эхокардиография (ЭхоКГ), которая выявляет утолщение, «лохматость», «рыхлость» створок пораженных клапанов, ограничение их подвижности, нарушение сократительной функции миокарда, дилатацию полостей сердца (чаще левых). Возможно наличие перикардиального выпота. Рентгенологически также могут определяться признаки увеличения сердца, при вальвулите митрального клапана нередко определяется митральная, а при поражении аортального клапана - аортальная конфигурация сердца.

Прогноз. В настоящее время при своевременно начатом лечении первичный ревмокардит у большинства детей заканчивается выздоровлением. Формирование клапанных пороков сердца при первой атаке происходит в 15-20% случаев преимущественно при тяжелом и затяжном течении заболевания. При повторных атаках частота формирования пороков сердца достигает 80-100%.

Для детского ревматизма характерна малая хорея, встречающаяся преимущественно у девочек пубертатного возраста и проявляющаяся гиперкинезами, гиперили гипорефлексией, мышечная гипотонией, нарушением координации движений, изменением психики ребенка и разнообразными вегетативными расстройствами. Начинается хорея постепенно. Появляется эмоциональная лабильность, раздражительность, плаксивость, рассеянность, снижение памяти, ухудшение успеваемости. Объективно выявляются непроизвольные подергивания мышц лица и конечностей с гримасничаньем, порывистыми, неловкими движениями, невнятная, нечеткая речь, изменение почерка, походки. Гиперкинезы чаще носят двусторонний характер, усиливаются при волнении, ослабевают или исчезают во время сна. Хорея нередко предшествует развитию кардита или протекает без сердечных нарушений. К редким симптомам ревматизма, определяющимся при высокой активности процесса, относятся аннулярная сыпь (нестойкая бледно-розовая кольцевидная эритема, появляющаяся в дебюте болезни, не возвышающаяся над поверхностью кожи и исчезающая при надавливании) и ревматические узелки (округлые, плотные, малоподвижные, безболезненные образования, локализующиеся в области суставов, остистых отростков позвонков, сухожилий и возникающие, как правило, при затяжном течении ревматизма). Поражение легких, почек и других органов при современном течении ревматизма практически не встречается.Диагностика. В активную фазу определяются лейкоцитоз со сдвигом влево, ускорение СОЭ, нередко анемия, диспротеинемия с гипергаммаглобулинемией, повышение уровня серомукоида, ДФА, С-реактивный белок (СРБ), антистрептококковые антитела. Однако специфических тестов для диагностики ревматизма нет. По рекомендациям ВОЗ (1992) на практике до настоящего времени используют, критерии А.А. Киселя (1940) и Джонса (1944), пересмотренные Американской Кардиологической Ассоциацией в 1992 году.

Диагностические критерии острой ревматической лихорадки

БОЛЬШИЕ	МАЛЫЕ
ПОЛИАРТРИТ	КЛИНИЧЕСКИЕ
КАРДИТ	Артралгии, лихорадка
ХОРЕЯ	ЛАБОРАТОРНЫЕ
КОЛЬЦЕВИДНАЯ ЭРИТЕМА	Повышенные острофазовые реактанты: СОЭ, СРБ
РЕВМАТИЧЕСКИЕ УЗЕЛКИ	УДЛИНЕНИЕ ИНТЕРВАЛА PR на ЭКГ

Данные, подтверждающие предшествовавшую стрептококковую инфекцию:

Позитивная А-стрептококковая культура, выделенная из зева, или положительный тест быстрого определения стрептококкового антигена Повышенные (повышающиеся) титры противострептококковых антител

Обнаружение 2 больших или 1 большого и 2 малых критериев в сочетании с данными, подтверждающими предшествующую стрептококковую инфекцию, свидетельствует о высокой вероятности ревматизма. Однако окончательный диагноз часто устанавливают лишь в ходе динамического наблюдения за больным.

Классификация ревматизма, разработанная А.И. Нестеровым, по настоящее время используется для формулировки диагноза (таблица 6).

Таблица 6

Классификация и номенклатура ревматизма

Фаза	Клинико-анатомическая					Характер	Состояние
болезни	характеристика поражения					течения	кровообра-
	сердца	других органов и систем					щения
Актив-	Ревмокардит	Полиартрит, полиартралгии, серо-				Острое,	НК0
ная ак-	первичный	зиты (плеврит, перитонит, абдо-				подострое
тив-	без порока сердца	минальный синдром				затяжновя-	HК I
ность	Ревматизм возвратный с	Хорея,	энцефалит,		менинго-	лое
I, II, III	пороком сердца	энцефалит, церебральный васку-				непрерыв-	НК IIА
степени		лит				норециди-	НК IIБ
	Ревматизм без явных	Васкулиты,		нефрит,	гепатит,	вирующее
	сердечных изменений	пневмонии, поражение кожи (ану-				латентное	НК III
		лярная сыпь, ревматоидные узел-
		ки), иридоциклит, тиреоидит
Неак-	Миокардиосклероз рев-	Последствия и остаточные явления
тивная	матический	перенесенных внесердечных изме-
	Порок сердца (какой)	нений

Острое течение отражает быстрое развитие ревматизма, полисиндромность, яркие клинико-лабораторные проявления (продолжительность заболевания - 2-3 мес.). Подострое течение характеризуется более медленным развитием клинических симптомов, менее выраженными лабораторными проявлениями (длительность - 3-6 мес.). Затяжное течение отличается умеренными признаками активности, торпидностью к проводимой терапии (продолжительность - более 6 мес.). При рецидивирующем течении отмечаются полисиндромность, тяжесть клинических проявлений, рецидивы. Для латентного течения характерно обнаружение порока сердца при отсутствии признаков активности процесса и ревматического анамнеза.

За последние 20-30 лет клиническая картина острой ревматической лихорадки претерпела существенные изменения, что обусловило необходимость создания новой классификации, в основу которой положены синдромы, характеризующие диагностические критерии ревматизма (таблица 7).

						Таблица 7
		Классификация ревматической лихорадки (АРР, 2003)
Клинические		Клинические проявления		Исход	Стадия НК
варианты		Основные	Дополни-		по Стражеско-	По NYHA
			тельные		Василенко
Острая	ревма-	Кардит	Лихорадка	Выздоровление	0	0
тическая	лихо-	Артрит	Артралгии	Хроническая рев-	I	I
радка		Хорея	Абдоминаль-	матическая болезнь	IIА	II
Повторная рев-		Кольцевид-	ный синдром	сердца	IIБ	III
матическая		ная эритема	Серозиты	без порока сердца	III	IV
лихорадка		Ревматичес-		порок сердца
		кие узелки

Дифференциальный диагноз ревматизма проводится с большой группой состояний и болезней, протекающих с суставным синдромом (реактивные артриты, ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Лайма, лейкоз, неопластические процессы); с целым рядом воспалительных кардиологических заболеваний (неревматический кардит, инфекционный эндокардит); врожденных и приобретенных нарушений структуры сердца (пролапс митрального клапана, врожденная недостаточность митрального клапана или аномалия его развития); синдромом вегетативной дистонии. Диагноз малой хореи требует прежде всего исключения функциональных тиков и системной красной волчанки.