5. Исходы: 1. Спонтанное прерывание беременности.

2. Мертворождение.

3. Гемолитическая болезнь новорожденных. Клиника: анемия, повышение уровня билирубина, что приводит к желтухе и поражению ЦНС различной степени выраженности вплоть до формирования умственной отсталости.

5. Болезни, связанные с мутациями в соматических клетках (онкологические, некоторые иммунодефицитные состояния и др.).

В последние годы выделяют и новую группу наследственных заболеваний – это заболевания с нетрадиционным типом наследования, то есть заболевание наследование которых противоречит законам Менделя. В эту группу относят митохондриальные болезни, в основе которых лежат цитоплазматические мутации, болезни геномного импритинга (памяти), связанные с отцовским или материнским происхождением гена, и болезни экспансии, в основе которых лежат динамические мутации. Примером болезней экспансии является синдром Мартина-Бэлла (с-м ломкой Х-хромосомы). Популяционная частота: 0,5-1 на 1000 новорождённых. Это наиболее распространённая форма наследственно обусловленной умственной отсталости.

В геноме человека существует большое количество участков, несущих т.н. микросателитные повторы (по 2-5 пар оснований). Эти повторы входят в состав генов и имеют ярко выраженную тенденцию к самопроизвольному увеличению своего числа - экспансии. Такой совершенно новый вариант нестабильности генома получил название - «динамической мутации». При динамической мутации происходит не привычное, качественное изменение - замещение одного нуклеотида на другой, а количественное - увеличивается число определенных нуклеотидных повторов (т.н. количественный полиморфизм генома). При превышении некоего нормального числа повторов в гене возникает мутация, приводящая к заболеванию.

Тринуклеотидные повторы действительно являются крайне нестабильными, и их число имеет тенденцию к нарастанию в последующих поколениях. Этот факт лежит в основе характерного для болезней экспансии феномена антиципации - более раннего проявления и нарастания тяжести симптомов заболевания в каждом последующем поколении родословной.

В результате многочисленных популяционных исследований было показано, что у нормальных индивидуумов число CGG-повторов в гене FMR1, расположенном в длинном плече Х-хромосомы, колеблется от 2 до 54. Увеличение длины повторов от 54 до 230 , не сопровождающееся клиническими проявлениями, получило название премутации. Дальнейшая экспансия повтора свыше 230 копий является полной мутацией и сопровождается клиническими проявлениями синдрома Мартина-Бэлла.

Вызывает интерес тот факт, что переход от состояния премутации к полной мутации возникает только при передаче гена от матери, причем экспансия существенно зависит от пола потомка, заметно увеличиваясь при передаче мутации от матери к сыну. Соответственно больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, и болеют они тяжелее.

Девочки с полной мутацией могут быть вполне нормально развитыми, но часто снижение умственных способностей проявляется трудностями при обучении. Для таких девочек характерна тенденция к нетипичной депрессии, в ряде случаев наблюдаются шизофреноподобные состояния. У отдельных девочек наблюдается такое же тяжёлое снижение функций как у мальчиков.

Фенотип: окружность головы увеличена. Большие оттопыренные ушные раковины, выступающий лоб, периорбитальная гиперпигментация. У детей более старшего возраста лицо имеют вытянутую прямоугольную форму (в сочетании с его отеком и утолщением тканей) с высоким выступающим лбом, тонким длинным носом. Нижняя челюсть гиперплазирована, небо высокое, часто с подслизистыми расщелинами, массивный подбородок. Характерным является макроорхизм (увеличенный объем яичек по сравнению с возрастной нормой), гиперпигментация мошонки, ожирение.

Часто регистрируется слабость связочного аппарата, выражающаяся в гиперподвижности суставов, плоскостопие, широкие кисти и стопы, сколиоз. Нередко отмечается отит.

Наблюдается отставание в речевом развитии, нарушение интеллектуального развития характеризуется прогредиентным снижением IQ и выраженными аутистическими расстройствами. Описаны судороги, мышечная гипотония, гиперактивность.

Комбинация всех перечисленных признаков характерна для 50% больных мужчин, 10% не имеют дисморфизма лица, ёщё 10% имеют только умственную отсталость, и оставшиеся 30% мужчин не имеют макроорхизма.

Психоневрологическая характеристика. В первые месяцы жизни дети развиваются нормально. К 1-1,5 годам становится заметным отставание в умственном развитии, замедляется формирование речи, длительно сохраняются 1-2 словные фразы. Дети на этом этапе очень привязаны к матери и не стремятся к другому общению. Позднее появляется отторжение тактильного контакта, даже с матерью, избегание взгляда, отрешенность, и формируется картина детского аутизма. Навыки самообслуживания отстают, моторика рук обеднена, появляются манерные движения в пальцах рук и возрастает количество моторных стереотипий - потирание ладоней рук, потряхивание кистями, стереотипные повторы слов и фраз.

С годами любая деятельность становится все более монотонной, все более упрощаются интересы, все более примитивны моторные стереотипии. При этом легко появляются реакции раздражительности, протеста, агрессивности. При этом продолжительность жизни не страдает.

Вопросы для самоконтроля:1. Приведите классификацию наследственных заболеваний с примерами.

2. Сформулируйте признаки аутосомно-доминантного типа наследования.

3. В семье здоровых родителей родился ребёнок с фенилкетонурией. Каково вероятность повторного рождения больного ребёнка?

4. В чем заключается терапия фенилкетонурии?

5. Назовите самый частый хромосомный синдром и его цитогенетическую основу.

6. Какой хромосомный синдром наблюдается только у мужчин?

7. Напишите кариотип синдрома Шерешевского-Тёрнера.

8. К какой группе наследственной патологии относится шизофрения?

9. В каком случае разовьётся резус-конфликт?

10. Охарактеризуйте синдром Мартина-Белла.

Тема № 13: Врождённые пороки развития (ВПР)

ВПР - это стойкое структурное, морфологическое изменение органа, системы органов или всего организма, выходящее за пределы вариаций их строения и сопровождающееся нарушением функции. По данным ВОЗ популяционная частота ВПР по разным странам колеблется от 2,7% до 16,3%, составляя в России около 3%. В нашей стране ежегодно появляются на свет около 45000 новорожденных с ВПР, а общее число больных с ВПР составляет 1,3- 1,5 млн. В последние 15 - 20 лет наблюдается некоторый рост частоты ВПР, что обусловлено:

1) ростом загрязненности окружающей среды мутагенными и тератогенными веществами, 2) увеличением частоты и длительности контактов населения с источниками ионизирующей радиации и химическими мутагенами, достаточно широко применяемыми в современной промышленности и сельском хозяйстве 3) отсутствием жесткого контроля на мутагенность и тератогенность новых химических соединений, включая и лекарственные препараты 4) сохранением в 1 триместре практически любой беременности, протекающей с угрозой прерывания.

ВПР можно классифицировать:

1. по частоте встречаемости: распространенные (частота превышает 1 на 1000 новорожденных), умеренно частые (частота 0,01- 0,99 на 1000 новорожденных), очень редкие (частота менее 0,01 на 1000 новорожденных). Наиболее часто ВПР наблюдаются в сердечно-сосудистой системе и ЦНС.

2. по проявлению: изолированные (в одном органе) и множественные (в 2 и более органах).

3. по тяжести проявления: летальные (смерть больного до репродуктивного возраста, обычно сразу после рождения), средней тяжести (не угрожающие жизни, но требующие оперативного вмешательства, по медицинским или косметическим показаниям) и малые аномалии развития (стигма дизэмбриогенеза). Малые аномалии развития - это стойкие морфологические изменения органа, выходящие за пределы вариаций строения, но не нарушающие функции данного органа и не обезображивающие индивида.

По этиологии, то есть по причине возникновения, различают ВПР

1) моногенные, то есть порок развития обусловлен мутацией одного гена, – 6% всех ВПР. Примером пороков из этой группы является синдром Холта-Орама. Для этого синдрома характерно сочетание любого порока развития верхней конечности (чаще страдает левая рука) с любым ВПР сердца. Интеллект не нарушен. Тип наследования заболевания: аутосомно-доминантный.

2) хромосомные, то есть ВПР связаны с изменением количества или нарушением строения хромосом, - 5% всех ВПР. Примером пороков из этой группы являются пороки при синдроме Дауна и др.

3) мультифакториальные, то есть ВПР обусловленные взаимодействием определённых аллелей ряда генов (гены предрасположенности) с тератогенами, - 83% всех ВПР. Примером пороков из данной группы являются пороки, обусловленные курением матери во время беременности. При наличии в генотипе плода генов предрасположенности никотин приводит к формированию ВПР сердечно-сосудистой и мочеполовой систем, расщелины губы и твёрдого нёба, косолапости. Курение матери во время беременности повышает риск развития у ребёнка раковых заболеваний. Даже пассивное курение матери сдвигает спектр мутаций у новорождённых в сторону делеций, характерных для детских лейкемий и лимфом. Неблагоприятные эффекты курения матери сказываются на поведенческое и неврологическое развитие детей до 1-2 лет жизни.

4) экзогенные, то есть ВПР обусловленные исключительно тератогенным воздействием, - 6% всех ВПР. Примером пороков из этой группы являются ВПР при синдроме краснушного поражения плода.

Установлена связь между возрастом матери и определенными типами ВПР. Так у детей, родившихся от юных матерей (возраст менее 19 лет) чаще выявляются ВПР опорно - двигательного аппарата и органов дыхания, а также с-м Шерешевского-Тернера. У матерей же старше 35 лет увеличено число детей с с-м Дауна и пороками развития ЦНС.

Кроме того, ВПР с биологической точки зрения принято подразделять на: 1) гаметопатии, обусловленные генными и хромосомными мутациями в половых клетках, а в ряде случаев и “перезреванием” гамет. Под этим термином понимают изменения в гаметах, происшедшие от момента их полного созревания до момента образования зиготы. В основе “перезревания“ лежит десинхронизация процессов овуляции и оплодотворения. Выделяют “перезревание“ интрафолликулярное (связанное с гормональными расстройствами, н-р, в преклимактерическом периоде) и экстрафолликулярное (нарушение проходимости маточных труб, недостаточная подвижность сперматозоидов и др.). Предполагают, что основным результатом “перезревания” является нерасхождение хромосом, что ведет к различным анеуплоидиям.

2) бластопатии, обусловленные поражением бластоцисты. Следствием бластопатий являются двойниковые пороки (сиамские близнецы), циклопия, сирингомиелия, мозаичные формы хромосомных болезней.

3) эмбриопатии, т. е. нарушение развития эмбриона (с 15 дня после оплодотворения до конца 8-й недели внутриутробного развития). В этот период возникает 90% всех ВПР. В основе всех эмбриопатий лежат процессы нарушения размножения, миграции и дифференцировки клеток. Нарушение клеточного размножения (снижение митотической активности вплоть до полной остановки) приводит к гипоплазии, либо аплазии органа, в ряде случаев к дизрафии (незаращение эмбриональной щели), н-р расщелины верхней губы и твёрдого неба. Результат нарушенной миграции - агенезия (полное врождённое отсутствие органа) или гетеротопия (наличие клеток, тканей или участков органа в другом органе или в тех зонах органа, где в норме их не должно быть). Исходы нарушенной клеточной дифференцировки - спонтанные аборты, агенезия, персистенция эмбриональных структур (у человека существуют около 400 эмбриональных тканей и структур, которые затем в норме исчезают).

4. фетопатии, возникающие в период от 9-й недели внутриутробного развития до родов. В эту группу включают повреждения плода, обусловленные интоксикацией матери (инфекционная, диабетическая, алкогольная фетопатии).

Алкогольная фетопатия клинически проявляется алкогольным синдромом плода: микроцефалия (уменьшение размеров головы более чем на 10% от возрастной нормы), узкие глазные щели, уплощение лица, пренатальная гипотрофия (уменьшение массы тела), умственная отсталость.

Считается, что около 5% всех ВПР обусловлены пренатальным воздействием алкоголя. Патогенетические механизмы алкогольного тератогенеза не до конца выяснены, но установлены нарушения процессов миграции нейронов в коре головного мозга под влиянием алкоголя. Последствия даже умеренного пренатального воздействия алкоголя проявляются у ребёнка в психопатологических реакциях вплоть до 6-7 лет (нарушения сна, гиперактивность с нарушением поведения (агрессивность, невнимательность, непослушание и др)).

Вопросы для самоконтроля:1. Дайте определение ВПР.

2. Перечислите причины возникновения ВПР.

3. В какой период онтогенеза возникает большинство ВПР?

4. Дайте определение тератогена, приведите примеры тератогенов.

5. Охарактеризуйте отрицательное воздействие алкоголя и никотина на пренатальное развитие организма человека.

Тема № 14: Эволюция ЦНС и её филогенетически обусловленные пороки

Нервная система хордовых животных, как и у всех многоклеточных, развивается из эктодермы. В эмбриогенезе нервная система формируется вначале всегда в виде полосы утолщенной эктодермы на спинной стороне зародыша, которая впячивается под покровы и замыкается в трубку с полостью внутри – невроцелем.

У всех позвоночных ЦНС является производной нервной трубки, передний конец которой становится головным мозгом, а задний – спинным. Образование головного мозга называют кефализацией. Она связана с усилением двигательной активности позвоночных и необходимостью постоянного анализа раздражений, приходящих из внешней среды. Этот процесс сопровождается также дифференциацией органов чувств, особенно дистантных – обоняния, зрения и слуха.

Головной мозг всех современных позвоночных животных в эмбриогенезе закладывается вначале из трех мозговых пузырей – переднего, среднего и заднего – и только позже дифференцируется на пять отделов. Головной мозг современных взрослых позвоночных всегда состоит из пяти отделов: переднего, промежуточного, среднего, заднего и продолговатого. Внутри головного и спинного мозга расположена общая полость, соответствующая невроцелю. В спинном мозге это спинномозговой канал, а в головном – желудочки мозга. Ткань мозга состоит из серого вещества (скопления нервных клеток) и белого (отростков нервных клеток).

Во всех отделах головного мозга различают мантию, располагающуюся над желудочками, и основание, лежащее под ними. В прогрессивной эволюции головного мозга проявляется постепенное усиление роли его передних отделов и мантии по сравнению с задними и основанием.

У рыб головной мозг в целом невелик. Слабо развит его передний

отдел. Передний мозг не разделен на полушария. Крыша его тонкая, состоит только из эпителиальных клеток и не содержит нервной ткани.

В промежуточном мозге, с которым связаны эпифиз и гипофиз, расположен гипоталамус, являющийся центральным органом эндокринной системы. Средний мозг рыб наиболее развит. Он состоит из двух полушарий и служит высшим зрительным центром. Кроме того, он представляет собой высший интегрирующий отдел головного мозга. Задний мозг содержит мозжечок, осуществляющий регуляцию координации движений. Головной мозг такого типа, в котором высшим центром интеграции функций является средний мозг, называют ихтиопсидным.

У земноводных головной мозг также ихтиопсидный. Однако передний мозг их имеет большие размеры и разделен на полушария. Крыша его состоит из нервных клеток, отростки которых располагаются на поверхности.

Условия наземного существования пресмыкающихся и птиц требуют более сложной морфофункциональной организации мозга. Передний мозг – наиболее крупный отдел по сравнению с остальными. В нем особенно развиты полосатые тела. К ним переходят функции высшего интегративного центра. На поверхности крыши впервые появляются островки коры очень примитивного строения. Головной мозг такого типа называется зауропсидным.

У млекопитающих и человека – маммалийный тип мозга. Для него характерно сильное развитие переднего мозга за счет коры. В ней располагаются высшие центры зрительного, слухового, осязательного, двигательного анализаторов, а также центры высшей нервной деятельности. Кора имеет очень сложное строение и называется новой корой – neocortex. В ней распологаются не только тела нейронов, но и ассоциативные волокна, соединяющие разные её участки. Характерным является также наличие комиссуры между обоими полушариями, в которой располагаются волокна, связывающие их воедино.

В филогенезе спинного мозга наблюдается его продольная дифференцировка с образованием утолщений в области отхождения крупных нервов к конечностям и редукция его заднего конца.

Основные этапы эволюции центральной нервной системы отражаются и в онтогенезе человека. На стадии нейруляции закладывается нервная пластинка, превращающаяся в желобок и затем в трубку. Передний конец трубки образует сначала три мозговых пузыря: передний, средний и задний. Вслед за этим передний пузырь подразделяется на два, дифференцирующихся на передний и промежуточный мозг – telencephalon и diencephalon. Средний мозговой пузырь развивается в средний мозг – mesencephalon, а задний – в задний мозг – metencephalon – и продолговатый мозг – medulla oblongata.

Задний конец спинного мозга редуцируется, превращаясь в терминальную нить.

ЦНС столь важна для интеграции индивидуального развития человека, что большинство ее врожденных пороков несовместимы с жизнью.

Филогенетически обусловленные пороки развития нервной системы.

1. Анэнцефалия – отсутствие переднего мозга, костей свода черепа и мягких тканей. На месте мозгового вещества обычно располагается соединительная ткань с кистозными полостями.

2. Микроцефалия – уменьшение размеров переднего мозга и мозгового черепа.

3. Прозэнцефалия – аномалия переднего мозга: полушария не разделяются, а кора – недоразвита.

4. Краниорахисхиз – аномалия, при которой передняя часть нервной трубки не закрывается с дорсальной (спинной) стороны. Головной мозг и череп остаются открытыми.

5. Рахисхиз – порок спинного мозга: отсутствие замыкания нервной трубки, при котором содержимое спинного мозга обнажено.

6. Агирия – нарушения дифференцировки коры полушарий (отсутствие извилин).

7. Олигогерия с пахигирией – малое количество извилин с гистологическим упрощением строения коры.

8. Агенезия мозжечка – недоразвитие одного или обоих полушарий мозжечка.

9. Гидроцефалия – увеличение объема цереброспинальной жидкости в полости черепа с последующей атрофией нервной ткани головного мозга.

Вопросы для самоконтроля:1. Укажите какой тип мозга характерен для рыб, земноводных, пресмыкающихся, птиц и млекопитающих.

2. Назовите количество отделов в головном мозге человека.

3. Охарактеризуйте маммалийный тип мозга.

4. Расшифруйте термин кефализация.

5. Перечислите филогенетически обусловленные пороки развития ЦНС.

Тема № 15: Профилактика наследственной патологии.

Профилактика наследственной патологии является важнейшей задачей современной медицины. По данным ВОЗ из всех новорожденных 3% имеют моногенную патологию, 1% - хромосомную, 2,5% - различные пороки развития, при этом 1,5% из ВПР обусловлены действием неблагоприятных экзогенных факторов (так называемыми тератогенами) во время беременности, остальные имеют генетическую природу.

Ежегодно в РФ появляется примерно 60 тысяч детей с ВПР и наследственной патологией. Около 50% перинатальной (ранней младенческой) смертности и инвалидности с детства обусловлены наследственными факторами, и примерно 30% коек в детских стационарах заняты детьми с наследственно обусловленной патологией. И хотя часть таких больных умирает, число инвалидов с детства ежегодно увеличивается на 15-20 тысяч, при средней продолжительности жизни таких больных 20-40 лет. Профилактика рождения больного ребёнка значительно дешевле его лечения и пожизненного содержания. Так по данным ВОЗ затраты на лечение и содержание больного гемофилией, муковисцидозом, синдромом Дауна в 16-25 раз превосходят затраты на профилактику рождения таких детей. В США расходы на пожизненное содержание больного с с-м Дауна составляют 250 тысяч $, в нашей стране примерно 2000 $ ежегодно.

Профилактика наследственной патологии делится на первичную, вторичную и третичную. Первичная профилактика – это мероприятия, направленные на предупреждения зачатия больного ребёнка. К мерам первичной профилактики относят улучшение среды обитания человека за счёт контроля за содержанием мутагенов и тератогенов в окружающей среде и планирование деторождения. Планируемое деторождение включает оптимальный репродуктивный возраст (для женщин: 21 – 35 лет, для мужчин до 45 лет включительно), проведение периконцепционной профилактики и сознательный отказ от деторождения в случае высокого риска рождения ребёнка с наследственной патологией. Периконцепционная профилактика – это создание оптимальных условий для созревания гамет, оплодотворения, имплантации зиготы в стенку матки и ранних фаз развития эмбриона. Цель – снизить риск рождения детей с ВПР.

Обязательные показания к проведению:

1. Сахарный диабет и другие эндокринологические заболевания.

2. Повторные спонтанные аборты, мертворождения, рождения детей с хромосомными с-ми или ВПР.

3. Любые хронические заболевания, в том числе и ожирение.

4. Длительное употребление (свыше 6 месяцев) любых лекарственных препаратов, в том числе и гормональных противозачаточных средств.

Сущность: приём за 3 мес. до предполагаемого зачатия и мужчиной и женщиной поливитаминов и фолиевой кислоты. Женщина принимает данные препараты и первые 3 месяца беременности. Основное значение в этой терапии придаётся фолиевой кислоте (ФК).

В начале 90-х годов 20 века выборочные клинические исследования показали, что употребление в пищу витаминных препаратов с высоким содержанием фолиевой кислоты до беременности и в ранние сроки беременности значительно снижает частоту ВПР: головного и спинного мозга на 60-100 %, ВПР сердца – на 30-40%, пороков развития конечностей – на 35-80%. Оптимальная доза фолиевой кислоты в период зачатия и раннего эбриогенеза – 0,8 мг, при этом суточное потребление её с обычной пищей составляет всего лишь 0,2 мг. С учётом этого в США добавки этой кислоты в пищу являются обязательными с 1998 г., в Великобритании с 2000г. В этих странах ФК обогащают хлебные изделия и каши для завтрака.

Продукты, богатые ФК: брокколи, шпинат, помидоры, апельсины, печень, почки, гречневая крупа и ряд других.

Препараты: Матерна, элевит-пронаталь, отечественный комплекс для беременных гендевит в сочетании с таблеткой ФК (1 мг) и др.

Данная профилактика очень актуальна для Архангельской области, где большинство ВПР (80%) представлено дефектами нервной трубки: анэнцефалией и спинномозговой грыжей. При этом частота данных ВПР значительно превосходит частоту этих ВПР в развитых западных странах и других регионах РФ.

Вторичная профилактика – это предотвращения рождения детей (путём прерывания беременности) с тяжелыми, плохо или совсем некоррегируемыми наследственными заболеваниями или ВПР, и тем самым уменьшение генетического груза популяций человека (снижение концентрации патологических аллелей). Выявление наследственной патологии или ВПР у плода достигается с использованием методов пренатальной диагностики (ПД). ПД - это комплекс методов, направленных на дородовую диагностику врождённой или наследственной патологии у плода, приводящей к тяжелым заболеваниям в постнатальном периоде.

Методы пренатальной диагностики делятся на непрямые (объектом исследования является беременная женщина) и прямые (исследуется сам плод).

К непрямым методам относят биохимический скрининг беременных. В сыворотке крови всех беременных женщин определяется концентрация эмбрионспецифичных белков, т.е. белков, продуцируемых клетками самого плода или плаценты и поступающих в кровоток матери (три основных белка - АФП, ХГ и НЭ). Их концентрация меняется в зависимости от срока беременности и от состояния плода. Биохимический скрининг рекомендуется проводить дважды всем беременным в сроке 15-20 неделя беременности.

1. альфа-фетопротеин (АФП) - вырабатывается желточным мешком и печенью плода, экскретируется в амниотическую жидкость с мочой плода и через плаценту проникает в кровь матери, определяясь там, начиная с 5-6 недели. Концентрация АФП постоянно нарастает с увеличением срока беременности. При ряде пороков (открытые дефекты заращения невральной трубки, незаращение передней брюшной стенки, пороки ЖКТ, поликистоз почек и ряде других аномалий мочевыделительной системы, отсутствие свода черепа) концентрация АФП в крови матери резко возрастает неадекватно сроку беременности. Снижение концентрации АФП наблюдается примерно у 20% женщин, вынашивающих плод с синдромом Дауна, а повышение при наличии у плода с-ма Шерешевского - Тернера.

2. хорионический гонадотропин (ХГ) - секретируется клетками трофобласта и выявляется в сыворотке крови женщины, начиная с 10-12 дня после оплодотворения. Его концентрация быстро нарастает и достигает максимума к 8-10 неделе, а затем падает почти до нуля к 30-й неделе. Уровень ХГ при наличии у плода с-ма Дауна обычно повышается, а при ряде других хромосомных синдромов - снижается.

3. неконьюгированный эстриол (НЭ) - продуцируется фето-плацентарным комплексом, нарастая в крови матери на всём протяжении беременности. Снижение уровня НЭ указывает на наличие у плода с-ма Дауна.

Оптимальным является «тройной тест». Проведённое в оптимальные сроки с использованием трёх тест-систем исследование позволяет выявить до 80% плодов с ВПР и до 65% - с хромосомной патологией.

В РФ в большинстве регионов биохимический скрининг ограничен только однократным определением концентрации АФП, что резко снижает его диагностические возможности по сравнению со стандартными программами, основанными на тестирование сразу нескольких маркерных белков.

Итогом биохимического скрининга является отбор беременных высокого риска рождения детей с ВПР или с хромосомными болезнями. Положительный результат скрининга - только сигнал к более глубокому обследованию данной пациентки с применением прямых инвазивных методов исследования. При этом хромосомная патология будет обнаружена примерно у одной из пятидесяти беременных этой группы.

Прямые методы ПД делятся на неинвазивные и инвазивные (оперативные). К прямым неинвазивным методам относятся УЗИ плода и электрокардиография плода (применяют крайне редко для диагностики ВПР сердца в 3 триместре беременности). УЗИ позволяет выявить примерно 80 ВПР с эффективностью 80%. Наиболее хорошо диагносцируются пороки невральной трубки, хуже всего (средняя эффективность только 10%) пороки опорно-двигательного аппарата. Обычно назначают УЗИ дважды - на 10-14 и на 20-24 неделях всем беременным. Назначение УЗИ, так же, как и непрямых методов, - отбор беременных высокого риска для дальнейшего обследования. В ряде случаев по данным УЗИ (множественные ВПР и др.) может быть выдана рекомендация о необходимости прерывания беременности.

Инвазивные методы ПД – это внутриматочные вмешательства при ультразвуковом мониторинге в операционных условиях с целью получения плодного материала для последующего гистологического, биохимического, цитогенетического или молекулярного-генетического анализов. Цитогенетический метод применяют для диагностики хромосомных с-в, молекулярно-генетические – для д-ки моногенных заболеваний. В мире число моногенных болезней доступных молекулярной д-ке чуть больше 1000, в РФ – около 40 (ФКУ, муковисцидоз, гемофилия А и В и ряд др.). В РФ ДНК–диагностика проводится только в 6 федеральных медико-генетических центрах Москвы, Санкт-Петербурга, Томска, Новосибирска и Уфы.

Абсолютные показания к инвазивной ПД, одобренные ВОЗ:

1. возраст женщины более 35 лет (в России – старше 39 лет); отца – 45 лет (в Росси возраст отца не учитывается)

2. наличие не менее 2-х самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности;

3. наличие в семье ребенка или плода от предыдущей беременности с болезнью Дауна или другой хромосомной патологией;

4. наличие в семье ребенка или плода от предыдущей беременности с множественными врожденными пороками развития;

5. семейное носительство хромосомных перестроек;

6. моногенные заболевания, ранее диагностированные в семье или у ближайших родственников;

7. факторы риска, выявленные при биохимическом скрининге, а также наличие УЗИ-маркёров хромосомных болезней (брахицефалия, увеличение толщины воротникового пространства, т.е. шейный отёк, задержка формирования носовой кости и др.).

Наиболее распространённым инвазивным методам пренатальной диагностики является амниоцентез (применяют с 1956 г.). Амниоцентез – это получение 20-40 мл амниотической жидкости с содержащимися в ней клетками плода для последующих исследований. Техника амниоцентеза – пунктирование брюшной стенки иглой с мандреном, аспирация 40 и более мл амниотической жидкости. Процедуру осуществляют на 15-20 нед. беременности. Эффективность взятия материала – 100%. Абсолютных противопоказаний к проведению нет. Возможность осложнений (инфекции, гибель плода) – 1%.

6. Перспективы. В настоящее время реально доступны исследованию зародыши человека доимплантационных стадий развития, то есть в течение первых 7 дней после оплодотворения. Анализируя молекулярными или цитогенетическими методами полярные тельца или изолированные клетки (бластомеры) дробящихся зародышей, полученных в результате экстракорпорального оплодотворения можно снять или подтвердить диагноз наследственной патологии. В ряде западных центров такая доимплантационная диагностика уже проводится и зарегистрированы случаи рождения здоровых детей после такой процедуры.

Очень перспективно и получение клеток плода, флотирующих (находящихся) в крови матери. Выделение в достаточном количестве таких клеток из периферической крови матери (1клетка плода – до 1 млн. клеток матери) открывает возможность кариотипирования плода и ДНК –диагностики без инвазивных вмешательств. В настоящее время этот метод находится в стадии научных разработок.

Третичная профилактика направлена на коррекцию проявлений патологического генотипа с целью приведения фенотипа к норме (нормокопирование). Для этого необходимо осуществлять донозологическую диагностику (до появления первых клинических симптомов) наследственной патологии и проводить терапию, препятствующую развитию заболевания. Так при фенилкетонурии ранняя диагностика и своевременная диетотерапия приводят фенотип к норме, несмотря на патологический генотип. Донозологическая диагностика наследственной патологии возможна при осуществлении в стране неонатального скрининга (массового обследования новорождённых). С 2007 г. в РФ осуществляется неонатальный скриниг на 5 наследственных заболеваний: муковисцидоз, фенилкетонурия, наследственный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, галактоземия.

Вопросы для самоконтроля:1. Сформулируйте задачи каждого уровня профилактики наследственной патологии.

2. Укажите границы оптимального репродуктивного уровня для мужчин и женщин.

3. Охарактеризуйте периконцепционную профилактику.

4. Вспомните классификацию методов пренатальной диагностики.

5. Укажите метод, позволяющий со 100% вероятностью диагностировать наличие у плода синдрома Дауна до рождения.