- •Закрытое акционерное общество «Исследовательский институт химического разнообразия» Конфиденциальность гарантируется
- •Опытно-промышленный регламент № 12
- •Летрозол Субстанция
- •Содержание
- •Раздел 1. Характеристика готовой продукции производства
- •1.6. Нормативные требования к упаковке, маркировке, транспортированию, условиям хранения и срокам годности препарата.
- •Раздел 2. Химическая схема производства
- •Раздел 3. Технологическая схема производства
- •Раздел 4. Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования.
- •Раздел 6. Изложение технологического процесса
- •6.2. Тп.1. Получение 4-фторбензоилхлорида
- •6.3. Тп.2. Получение амида 4-фторбензойной кислоты
- •6.4. Стадия тп.3. Получение 4-фторбензонитрила
- •6.5. Тп.4.Получение 4-(бромметил)бензонитрила
- •6.6. Тп.5.Получение 4-(1н-1,2,4-триазол-1-ил)метилбензонитрила.
- •6.7. Тп.6. Получение 4-[(4-цианофенил)(1н-1,2,4-триазол-1-ил)метил] бензо-нитрила
- •6.8. Вр. 7. Санитарная обработка производства
- •6.9. Тп.8. Очистка 4-[(4-цианофенил)(1н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]бензонит- рила. Получение Летрозола
- •Раздел 7. Материальный баланс.
- •Раздел 8. Переработка и обезвреживание отходов производства
- •Раздел 9. Контроль производства и управление технологическим процессом
- •Раздел 10. Безопасная эксплуатация производства
- •Раздел 11. Охрана окружающей среды
- •Раздел 12. Перечень производственных инструкций
- •Раздел 13. Технико-экономические нормативы
- •Раздел 14. Информационные материалы
- •Аммиака раствор
- •Перечень литературы
Раздел 6. Изложение технологического процесса
6.1.Введение.
Получение субстанции Летрозола осуществляется периодическим способом и состоит из 7 основных технологических стадий. В производстве используются реакторы из боросиликатного стекла или полированной нержавеющей стали. Реакторы снабжены рамными или пропеллерными мешалками с электрическим приводом во взрывозащищённом исполнении с блоком автоматики для регулировки частоты вращения. Обогрев стеклянных реакторов осуществляется при помощи термостата с блоком автоматики, позволяющим поддерживать заданную температуру теплоносителя, для стальных реакторов используется индукционный нагрев. Фильтрация проводится на нутч-фильтрах с приёмником для маточного раствора объёмом 50л. Сушка проводится в вакуумных сушильных шкафах, снабженных блоком автоматики, поддерживающим заданную температуру сушки.
На финальной стадии технологического процесса организация производства осуществляется в соответствии с требованиями ОСТ 42-510-98 – “Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)”, ГОСТ Р 52249-2004 “Правила производства и контроля качества лекарственных средств”, что позволяет обеспечить заданное качество выпускаемой продукции.
Руководители и специалисты подразделений, отвечающие за вопросы организации и безопасности производства, контроля качества продукции, реализации продукции, руководствуются в своей деятельности нормами и требованиями действующих межотраслевых документов, действие которых распространяется на производство лекарственных средств и стандартами предприятия ЗАО «ИИХР».
Весь персонал предприятия, связанный с основным производством, обеспечением и хранением на производстве сырья, материалов и готовой продукции, осуществляет постоянный контроль и несет ответственность за соблюдением требований регламента производства.
6.2. Тп.1. Получение 4-фторбензоилхлорида
После выполнения ТП.1 проводится ТП.2 в том же аппарате Р 01 после проведения аналитического контроля хлорангидрида 4-фторбензойной кислоты.
Подготовка сырья
На данной стадии используются следующие виды сырья:
Хлористый тионил. Поступает на участок в стеклянных бутылях объемом 1 л. Загружать в мерник М 01 наливом через загрузочную горловину в средствах индивидуальной защиты: резиновых перчатках, фартуке, противогазе. Контроль объема осуществлять по градуировке мерника.
4-Фторбензойная кислота. Поступает на участок в полиэтиленовых мешках массой по 1,0 кг. Необходимое количество 4-фторбензойной кислоты аппаратчику отвесить на весах в полиэтиленовое ведро с помощью совка в средствах индивидуальной защиты: резиновых печатках, фартуке, респираторе.
На всех емкостях с сырьем должны быть идентификационные этикетки с указанием наименования сырья, массы, даты прохождения аналитического контроля, фамилии и подписи ответственного лица.
Подготовка оборудования к работе
Перед началом работы:
Проверяют визуально чистоту аппаратов Р 01, П 01, НФ 01, мерников М 01 – М 02.
Проверяют наличие и исправность КИП, сроки их поверки.
Проверяют работу мешалки в аппаратах Р 01 (при включении вхолостую мешалка должна работать плавно, без постороннего шума и вращаться по часовой стрелке).
Проверяют наличие и целостность заземления.
Проверяют исправность коммуникаций и запорной арматуры.
Проверяют работу приточно-вытяжной вентиляции.
Проверяют поступление теплоносителя в трубное пространство холодильников Х 01 – Х 03.
Проверяют герметичность аппарата Р 01. Аппарат считается герметичным, если набранное давление 0,7 кгс/см2 снижается в нем в течение 5 минут не более, чем на 0,1 кгс/см2. Давление стравливают через воздушку аппарата, проверив тем самым ее исправность.
Таблица 5-1
I – израсходовано на стадии (суммарно)
Наименование полупродуктов и сырья |
Содержание основного вещества, % |
Израсходовано |
|||
масса |
объем, л
|
||||
кг |
кг основного вещества |
кг/моль |
|||
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
А. Полупродукты |
|
|
|
|
|
Б. Сырье |
|
|
|
|
|
1.4-фторбензойная к-та |
|
3.630 |
|
0,1401 |
|
2.Хлористый тионил |
|
30.970 |
|
0,1189 |
19.000 |
|
|
|
|
|
|
|
- |
|
|
|
|
Итого: |
|
34.600 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
II – получено на стадии (суммарно) |
|||||
Наименование полупродуктов, отходов, потерь |
Содержание основного вещества, % |
Получено |
|||
масса |
объем, л
|
||||
кг |
кг основного вещества |
кг/моль |
|||
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
А. Продукты |
|
|
|
|
|
1.Хлорангидрид 4-фторуксусной кислоты |
|
3.900* |
|
0,1586 |
|
Б. Отходы |
|
|
|
|
|
Отгон хлористого тионила |
|
27.170 |
|
|
16.669 |
Хлористый водород |
|
0.945 |
|
|
|
Диоксид серы |
|
1.660 |
|
|
|
В. Потери |
|
|
|
|
|
1. Механические неучтенные потери |
|
0.916 |
|
|
|
Итого: |
|
34.600 |
|
|
|
* условно, не взвешивается
Примечание: В ходе производственного процесса отмеривание производят в соответствии с погрешностью весов и погрешностью градуировки мерников.
ТП.1.1. Приготовление смеси 4-фторбензойной кислоты и хлористого тионила
В мерник М 01 загружают из стеклянных бутылок через загрузочную горловину 19.000 л хлористого тионила, контроль объема осуществляют по градуировке мерника. Хлористый тионил сливают самотёком в аппарат Р 01.
Через загрузочный люк в аппарат Р 01 загружают 3.630 кг 4-фторбензойной кислоты порциями по 1 кг. Включают мешалку и перемешивают смесь в течение 15 минут. Перемешивают смесь в течение 10 минут при комнатной температуре.
ТП.1.2. Кипячение реакционной смеси.
С пульта управления включают индукционный нагрев аппарата и нагревают смесь до кипения, устанавливают терморегулятор нагрева на температуру реакционной смеси в интервале 120-1250С. Смесь выдерживают при кипячении и перемешивании в течение 4 часов. После выдержки времени нагрев и перемешивание аппарата останавливают, дают смеси охладиться до 50-600С и производят отбор 2 мл раствора. Проба герметично закрывается, маркируется этикеткой, в которой указывается «хлорангидрид. Летрозол. ТП.1, дата» и отправляется в лабораторию хроматографии (Пробоподготовка заключается в упаривании растворителя, добавления к остатку раствора диэтиламина в ацетонитриле. Полученный раствор используют для хроматомасс анализа).
ТП.1.3. Отгонка хлористого тионила
При положительных результатах анализа (отсутствие исходной кислоты) включают перемешивание (100 об мин) и систему подключают к вакуумной линии. После того, как показания вакуумметра стабилизируются (25-30 мин), с пульта управления включают индукционный нагрев аппарата, устанавливая терморегулятор нагрева на температуру реакционной смеси в интервале 65-700С. Отгоняют хлористый тионил визуально контролируя скорость перегонки. После окончания отгонки (визуально, отсутствие поступления дистиллята из холодильника, уменьшение температуры паров) остаток выдерживают при перемешивании и температуре в аппарате 600С в течение часа.
После выдержки времени нагрев аппарата останавливают и дают аппарату охладиться. Отключают систему от вакуумной линии и снимают в аппарате вакуум. Из приёмника П 01 самотёком сливают дистиллят в пластиковую канистру объёмом 20 л, маркируют этикеткой, на которой указывают «отгон хлористого тионила, ТП.1., Летрозол» и отправляют на склад отходов для регенерации.
Параметры режима и безопасности технологического процесса Таблица 6-1
Наим-ние стадии, операции |
Наим-ние и позиция аппарата |
Наим-ние элемента операции (работы) |
Параметры технологического процесса |
|||||
Наим-ние |
Значение |
|||||||
Тех.норма |
Опас-ное |
Пре-дель-но доп. |
Кри-тиче-ское |
|||||
мин |
макс |
|||||||
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
ТП.1.2 |
|
Проведение реакции |
Время выдержки, ч |
4 |
- |
- |
- |
- |
ТП.1.3 |
Р 01 |
Отгон хлористого тионила |
остаточное давление, мм рт.ст. |
90 |
100 |
|
|
|
Сушка хлорангидрида 4-фторбен-зойной кислоты |
Время выдержки, ч |
1 |
- |
- |
- |
- |
||
температура, 0С |
55 |
65 |
- |
- |
- |
|||
остаточное давление, мм рт.ст. |
- |
25 |
- |
- |
- |
Неполадки в работе оборудования и приборов Таблица 7-1
Неполадки |
Возможные причины возникновения неполадок |
Действия персонала и способы устранения неполадок |
1 |
2 |
3 |
Внезапная остановка мешалки во время ведения процесса; Посторонний механический шум, бой в редукторе мешалки или сальниковом уплотнении аппарата. |
1. Отключение электроэнергии 2. Выход из строя редуктора мешалки, нарушение крепления вала мешалки |
Остановить процессы загрузки, нагрева, не оставлять аппараты без наблюдения Вызвать электрика для проверки электродвигателя, дежурного слесаря для проверки редуктора. |
Падение температуры в аппарате, связанное с внезапным отключением обогрева. |
1. Выход из строя электрооборудования или системы управления электрооборудованием |
Остановить процесс нагрева, отсоединить аппараты от вакуумной линии, не оставлять аппараты без наблюдения Вызвать электрика для про-верки электрооборудования |
Резкое ухудшение вакуума и прекращение конденсации дистиллята во время перегонки |
1. Неполадки в системе обеспечения вакуума. 2. Нарушение герметичности аппаратов. |
Остановить процесс нагрева, отсоединить аппараты от вакуумной линии, не оставлять аппараты без наблюдения Уточнить наличие неисправ-ности вакуумной линии. Охладить аппараты и проверить на герметичность. Вызвать слесаря для устранения возможным неисправностей оборудования. |