- Редкие. К редким дозозависимым побочным эффектам относятся гипокалиемия, недо -

ста точность надпочечников, импотенция, гинекомастия (при дозах >600 мг/сут), гипер -

тензия и отеки. Сообщалось о случаях фибрилляции желудочков из-за гипокалиемии (JID

1993; 26:348).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Нарушение всасывания итраконазола в капсулах наблюдается при одновременном применении с Н2-блокаторами, ингибиторами протонной помпы, антацидами и сукралфатом. Итраконазол является сильным ингибитором и одновременно субстратом изофермента 3A4 системы цитохрома P450; поэтому в результате лекарственных взаимодействий наблюдается угнетение метаболизма как итраконазола, так и лекарственного препарата, взаимодействующего с ним; в итоге происходит повышение концентраций обоих препаратов. Это относится к лекарственным взаимодействиям с кларитромицином, эритромицином, DLV и всеми ИП, особенно усиленными ритонавиром. При одновременном применении с IDV необходимо снизить дозу индинавира до 600 мг каждые 8 часов и назначать не более 400 мг итраконазола в сутки. NVP и ETR могут снижать концентрацию итраконазола; следить за уровнем препарата в крови (мониторинг терапевтических концентраций). При одновременном применении с DRV/r, TPV/r и LPV/r не следует назначать более 200 мг итраконазола в сутки. При одновременном применении с любым ИП необходимо отслеживать появление токсических побочных реакций. При одновременном применении с MVC назначать MVC в дохе 150 мг в сутки. Нельзя назначать одновременно с терфенадином (Селданом), цизапридом, пимозидом, хинидином, дофетилидом, астемизолом, производными алкалоидов спорыньи, алфузозином, триазоламом (Хальционом), ловастатином, симвастатином, рифампином, рифабутином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом. Итраконазол повышает уровни циклоспорина, сиролимуса, такролимуса, пероральных гипогликемических препаратов, блокаторов кальциевых каналов и дигоксина.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на крысах выявлены тератогенные свойства. Вообще говоря, не рекомендуется применять при беременности, но результаты некоторых исследований свидетельствуют о безопасности препарата (Am J Obstet Gynecol 2000; 183:617).

ЛАМИВУДИН (Lamivudine, 3ТС)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Эпивир (GlaxoSmithKline

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ (СОЦ)

- Формы выпуска и режимы дозирования

- Эпивир (3TC): таблетки по 150 мг и 300 мг; раствор 10 мг/мл (во флаконе 240 мл).

Режим дозирования: 150 мг х2 раза в сутки или 300 мг х1 раз в сутки. СОЦ: 403 долл. в

месяц

- Комбивир (AZT/3TC, 300/150 мг). Режим приема: 1 таблетка х2 раза в сутки. СОЦ:

874 долл. в месяц-

- Тризивир (AZT/3TC/ABC, 300/150/300 мг). Режим приема: 1 таблетка х2 раза в сутки.

СОЦ: 1416 долл. в месяц

- Эпзиком (3TC/ABC, 300/600 мг). Режим приема: 1 таблетка х1 раз в сутки. СОЦ:

944 долл. в месяц

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать независимо от приема пищи.

- Не назначать в комбинациях:

- 3TC/FTC

-TDF/3TC/ABC

-TDF/3TC/ddI

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Таблица режимы дозирования при почечной недостаточности.

Клиренс креатинина	Доза
>50 мл/мин	150 мг x 2 раза в сутки или 300 мг x 1 раз в сутки
30-49 мл/мин	150 мг x 1 раз в сутки
15-29мл/мин	150 мг, затем 100 мг x 1 раз в сутки
5-14 мл/мин	150 мг, затем 50 мг x 1 раз в сутки
<5 мл/мин или диализ	50 мг, затем 25 мг x 1 раз в сутки

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют; вероятно, назначать стандартные дозы

ГЕПАТИТ B: стандартная доза — 100 мг/сут; при сочетанной инфекции ВИЧ и вирусом гепатита. В при наличии показаний к лечению гепатита В назначают полноценную схему ВААРТ независимо от количества лимфоцитов CD4, в которую включают ламивудин в дозе 300 мг/сут и еще один препарат, обладающий активностью против вируса гепатита В (например, TDF).

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-722-9294

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеозидный аналог, ингибитор обратной транскриптазы

Показания к применению и дозы

- ВИЧ-инфекция: в клинических стандартах DHHS 2008 года и практически во всех прочих клинических стандартах и руководствах по антиретровирусной терапии рекомендуется включать 3TC или FTC в состав любой начальной схемы терапии. Стандартная доза составляет 150 мг х2 раза в сутки или 300 мг х1 раз в сутки независимо от приема пищи. Ламиву дин входит в состав комбинированных препаратов Комбивир, Тризивир и Эпзиком, которые назначают из соображений удобства приема, а также снижения расходов на медицинские услуги для пациента.

- Гепатит В. Ламивудин является сильным ингибитором репликации вируса гепатита В

(N Eng J Med 2004; 350:1118). Активность препарата против ВГВ была доказана результа-

тами нескольких исследований с участием пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, в которых наблюдалось появление антител к HBeAg у 22–29% пациентов и снижение уровня ДНК ВГВ до неопределимого у 40–87% пациентов (JID 1999; 180:607; Hepatology 1999; 30:1302; CID 2001; 32:963; CID 2006; 43:904), а также улучшение состояния печени по результатам гистологического исследования (N Eng J Med 1998; 339:61). Мутации в локусе YMDD гена полимеразы ВГВ (YMDD-мутации) приводят к формированию резистентности к ламивудину у 15–20% пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ в первый год терапии и у 70–90% через 4 года от начала лечения (AIDS 2006; 20:863). Эти мутации приводятк вирусологической неудаче лечения гепатита В и, в некоторых случаях, к обострению гепатита (J Clin Virol 2002; 24:173; Lancet 1997; 349:20; CID 1999; 28:1032). Для предупреждения формирования резистентности необходимо включать в схему терапии второй препарат, обладающий активностью против вируса гепатита В. Причины развития обострения гепатита В у ВИЧ-инфицированных: 1) резистентность вируса гепатита В к 3TC; 2) прекращение приема 3TC (или FTC); 3) воспалительный синдром восстановления иммунной системы; 4) гепатотоксическое действие других антиретровирусных препаратов. Необходимо отметить, что, по мнению некоторых специалистов, для лечения пациентов с моноинфекцией вирусом гепатита В препаратами выбора являются тенофовир, энтекавир и интерферон (Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:1315). Рекомендации по лечению ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом .

-Лечение только ВИЧ-инфекции: не включать в схему антиретровирусной терапии

НИОТ, обладающие активностью в отношении ВГВ (TDF, FTC, 3TC).

- Лечение только вирусного гепатита В: рассмотреть возможность применения тел-

бивудина, адефовира или пегилированного интерферона, поскольку они не приводят

к появлению мутаций резистентности у ВИЧ.

- Лечение и ВИЧ-инфекции, и вирусного гепатита B: при наличии показаний к лече-

нию гепатита В у ВИЧ-инфицированного предпочтительно назначать полноценную

схему ВААРТ независимо от количества лимфоцитов CD4. Желательно включить в

схему ВААРТ комбинацию TDF/FTC (препарат Трувада) или TDF/3TC.

ПРЕИМУЩЕСТВА. сильное противовирусное действие против ВИЧ, хорошо переносится, прием препа рата не зависит от приема пищи, можно принимать 1 раз в сутки; есть комбинированные лекарственные формы с зидовудином (Комбивир), зидовудином/абакавиром (Тризивир) и абакавиром (Эпзиком), активен против вируса гепатита B. Мутация резистентности к ламивудину (M184V) повышает чувствительность к AZT, d4T и TDF, замедляет накопление МРАТ и может отчасти нивелировать вызываемую ими резистентность. Иногда только наличие мутации 184V позволяе снизить вирусную нагрузку у пациентов с полирезистентными штаммами ВИЧ. При продолжении приема 3TC (или FTC) после появления мутации резистентности 184V отмечается остаточная противовирусная активность, однако селекции других мутаций резистентности к НИОТ не происходит.

НЕДОСТАТКИ. Резистентность высокого уровня обеспечивается точечной мутацией (184V); применение для лечения вирусного гепатита B в качестве монотерапии (без одновременного назначения других препаратов, обладающих активностью против вируса гепатита B) с высокой вероятностью приведет к возникновению резистентности ВГВ к 3TC. Отмена препарата у пациентов с хроническим гепатитом B может вызвать обострение гепатита B.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Монотерапия ламивудином или прием ламивудина в составе вирусологически неэффективной схемы терапии приводят к быстрой селекции штаммов с мутацией М184V, которая обеспечивает резистентность высокого уровня к 3TC и FTC. У штаммов с мутацией 184V повышена чувствительность к AZT, d4T и TDF и умеренно снижена чувствительность к ABC и ddI (это снижение клинически незначимо в отсутствие других мутаций резистентности к НИОТ). Мутация 184V, по-видимому, приводит к снижению способности вируса к репликации, поэтому применение ламивудина у пациентов с полирезистентными штаммами ВИЧ приводит к снижению вирусной нагрузки в среднем на 0,5 log10 копий/мл (JID 2005; 192:1537), предположительно, за счет снижения жизнеспособности вируса (New Microbiol 2004; 27 Suppl 2:31; Expert Rev Anti Infect Ther 2004; 2:147). K65R и множественные МРАТ снижают активность 3TC в 3–9 раз. Комплекс мутаций Q151M и инсерция (вставка) T69 обеспечивают множественную резистентность вируса к НИОТ, в том числе к 3TC. Все вышеперечисленное в равной мере справедливо для FTC (JAIDS 2006; 43:567).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Имеется обширный опыт применения 3TC в комбинации с AZT, TDF, d4T, ddI, который подтверждает наличие мощного противовирусного действия препарата, прекрасной краткосрочной и долгосрочной переносимости, но также раннее появление мутации резистентности М184V при недостаточном подавлении репликации вируса.

- В ходе клинического исследования ACTG 384 было обнаружено, что комбинация

AZT/3TC/EFV более эффективно снижает вирусную нагрузку и лучше переносится, чем

комбинация ddI/d4T/EFV (NEJM 2003; 349:2298).

- В исследовании Gilead 903 проводилось сравнение эффективности комбинаций

3TC/TDF/EFV и 3TC/d4T/EFV при применении в качестве схем начальной терапии. Результаты через 144 недели оказались похожими: в обеих группах вирусная нагрузка составила <50 копий/мл у 69–73% пациентов согласно ITT-анализу (М=Ж) (JAMA 2004; 292:194).

- В исследовании CNA 30024 проводилось сравнение эффективности схем ABC/3TC/EFV и AZT/3TC/EFV у 699 пациентов, ранее не получавших АРТ. Через 48 недель согласно ITT-анализу вирусная нагрузка была <50 копий/мл у 69% и 70% пациентов соответственно (CID 2004; 39:1038). Результаты этого исследования стали предпосылкой для создания комбинированного препарата Эпзиком.

- В ходе исследования ESS 30008 проводилось сравнение схем приема ABC/3TC два раза в сутки и один раз в сутки. В исследование были включены пациенты, получавшие ABC/3TC 2 раза в сутки в комбинации с ИП или ННИОТ, у которых на фоне терапии был достигнут достаточный уровень вирусологического ответа (NEJM 2004; 350:1850).

- Схемы, состоящие из трех НИОТ. В исследовании ACTG 5095 проводилось сравнение

схем AZT/3TC/ABC и EFV/3TC/AZT ± AB.